一种含有伊拉地平的缓释片剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含有伊拉地平的缓释片剂。所述伊拉地平缓释片主要由伊拉地平、骨架材料、填充剂、粘合剂和润滑剂组成；其中，按照质量百分比计，伊拉地平1%?10%，骨架材料20%~60%，填充剂30%~70%，粘合剂2%~5%，润滑剂0.5%~3%。本发明制成的伊拉地平缓释片剂可以用于治疗高血压。本发明产品药物释放延缓，药效持久，血药浓度平稳，具有减少给药次数，提高患者服药顺应性，降低不良反应，提高用药安全性等优点，更适宜于患者使用。同时，本发明的缓释片工艺简单，有利于工业化大生产。
【专利说明】一种含有伊拉地平的缓释片剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种含有伊拉地平的缓释片及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 高血压病是指以静息、非药物状态下2次或2次以上非同日多次重复血压测定所 得平均值作为依据，收缩压>140mmHg和（或）舒张压>90 mm Hg，并排除继发因素的临床 综合征。高血压病是常见的心血管疾病之一，控制高血压是降低心脑血管事件的关键。我 国高血压的发病率逐年增高，严重威胁我国人民的健康。
[0003] 伊拉地平是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞药，由瑞士山道士公司开发，1989 年2月由英国汽巴一嘉基公司首次推上市场。伊拉地平对钙通道的亲和性非常高，具有较 强的血管扩张作用，对心脏的抑制作用很小，具有明显的降压作用和抗动脉粥样硬化作用。 另外伊拉地平还能增加钠离子和水的排泄，有利尿作用，能扩张肾输出动脉，减少肾毛细血 管压，对肾有保护作用。
[0004] 伊拉地平口服吸收迅速，90%?95%经胃肠道吸收。普通制剂在2?4小时达到峰 值浓度，半衰期为8?9小时，作用时间为12小时，每日2次给药，又由于高血压患者需要 长期用药，给患者及家属带来极大的不便及痛苦。另外普通制剂具有由于血管舒张所致的 头痛、眩晕、心悸、面部潮红等不良反应。
[0005] 缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物。缓释制剂具有 如下优点：①药物释放缓慢，血药浓度"峰谷"波动小，使药物血药浓度波动所产生的毒副反 应降低到最小；②对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，从而提高病人 的顺应性；③可减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效。
[0006] 目前，国外上市的伊拉地平缓释制剂为缓释胶囊（2. 5mg、5mg)，国内暂无相关原料 和制剂上市。与胶囊剂比较，片剂具有稳定性好、工艺简单、成本低等优点。
[0007] 为了满足国内患者的需求，因此需要研发一种伊拉地平缓释片剂，延长药物的释 放时间，同时还需要能够控制药物的释放，使血药浓度稳定持久，降低峰谷现象，降低不良 反应，减少服药次数，方便使用。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种伊拉地平缓释片，延缓药物伊拉地平的释放速度，降 低患者用药频率为一日一次，使血药浓度稳定持久，降低峰谷现象，降低不良反应；本发明 的另一目的在于提供所述伊拉地平缓释片的制备方法。
[0009] 为达到上述发明目的，本发明的技术方案是：一种伊拉地平缓释片，主要由伊拉地 平、骨架材料、填充剂、粘合剂和润滑剂组成；其中，按照质量百分比计，伊拉地平1%?10%， 骨架材料20%?60%，填充剂30%?70%，粘合剂2%?5%，润滑剂0. 5%?3% ;所述骨架材 料为羟丙甲基纤维素 K100、羟丙甲基纤维素 K4M、羟丙甲基纤维素 K15M、羟丙甲基纤维素 K100M中的两种或两种以上混合物。
[0010] 优选的技术方案中，所述骨架材料为羟丙甲基纤维素 K100和羟丙甲基纤维素 K4M 的混合物；按质量比，羟丙甲基纤维素 K100 :羟丙甲基纤维素 K4M为1 : 1?6;优选为 1 : 5。从而更好地控制药物的释放。
[0011] 上述技术方案中，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉中的一种或一种 以上混合物；优选为微晶纤维素和乳糖的混合物。
[0012] 上述技术方案中，所述粘合剂为溶液；其中溶质为聚乙烯吡咯烷酮K-30、乙基纤 维素、羟丙基纤维素或羟丙甲基纤维素，溶剂为水、醇或水与醇的混合物；优选为羟丙甲纤 维素的水溶液。
[0013] 上述技术方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、硬脂富马酸钠中的 一种或一种以上混合物；优选为硬脂酸镁和二氧化硅的混合物。
[0014] 上述伊拉地平缓释片的制备方法，包括以下步骤： (1) 将伊拉地平、骨架材料、填充剂混匀，加入粘合剂，搅拌制成软材； (2) 将上述软材过筛制粒，再经干燥、整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，最后压片，得到 所述伊拉地平缓释片。
[0015] 上述技术方案中，步骤（2)中，软材过24目筛制粒，50°C干燥2h，经24目筛整粒。
[0016] 和现有技术相比，本发明的技术具有以下优点： (1)本发明应用亲水性聚合物纤维素衍生物羟丙甲纤维素为骨架材料制备伊拉地平缓 释片，该材料的特点是遇水以后经水合作用而膨胀，形成凝胶，药物可以通过扩散作用通过 凝胶屏障或随骨架材料的溶蚀而释放。
[0017] (2)本发明将不同粘度羟丙甲基纤维素混合使用，克服了一种羟丙甲纤维素所形 成的凝胶屏障粘度单一的缺点；将不同粘度的羟丙甲纤维素合理混合，能够更好的控制缓 释片药物的释放，在缓慢释放药物的同时可以维持有效血药浓度，并保证药效持久。
[0018] (3)本发明公开的伊拉地平缓释片药物释放延缓，作用时间为24小时，每日1次 给药，药效持久，血药浓度平稳，产品质量稳定；亲水凝胶骨架缓控释系统成本较低，工艺简 单，因此可适用于常规的生产设备和工艺条件，有利于工业化生产，具有机械化程度高，生 产质控可以定量化，重现性好等优点。
【专利附图】
【附图说明】
[0019] 图1为不同种类羟丙甲基纤维素作为骨架材料制备的伊拉地平缓释片体外释放 曲线比较图； 图2为不同比例羟丙甲基纤维素 K4M和K100作为骨架材料制备的伊拉地平缓释片与 现有伊拉地平缓释胶囊体外释放曲线比较图； 图3为含有不同比例填充剂以及不同比例粘合剂的伊拉地平缓释片体外释放曲线比 较图。
【具体实施方式】
[0020] 下面将通过实施例以及附图对本发明作进一步的描述。
[0021] 本实施例中伊拉地平缓释片释放度测定方法： 取制备的伊拉地平缓释片，参照中国药典2010年版二部附录XD释放度测定第一法，采 用2010年版二部附录XC溶出度测定第二法的装置，500mL 0. 1%十二烷基二甲基氧化胺水 溶液为释放介质，转速为50r ?mirT1，温度为37°C，依法操作。于1，2,4,8,12, 24h分别取样 2 mL，同时补加等量释放液，并立即离心，取上清液，进行HPLC分析，计算药物的累计释放 量。
[0022] 实施例一：伊拉地平缓释片的制备 称取0. 25g伊拉地平，1. 6g羟丙甲基纤维素 K15M，0. 8g羟丙甲基纤维素 K100, 2. lg乳 糖，2. 85g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀，以0. 25g 7%羟丙甲基纤维素 E6为粘合剂 制软材，24目筛制粒，50°C干燥2h，24目筛整粒后，加入0. lg硬脂酸镁，0.05g二氧化硅，混 勻，压片。
[0023] 实施例二：伊拉地平缓释片的制备 称取0. 25g伊拉地平，1. 2g羟丙甲基纤维素 K15M，1. 2g羟丙甲基纤维素 K100, 2. lg乳 糖，2. 85g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀，以0. 25g 7%羟丙甲基纤维素 E6为粘合剂 制软材，24目筛制粒，50°C干燥2h，24目筛整粒后，加入0. lg硬脂酸镁，0.05g二氧化硅，混 勻，压片。
[0024] 实施例三：伊拉地平缓释片的制备 称取0. 25g伊拉地平，2. 0g羟丙甲基纤维素 K15M，0. 4g羟丙甲基纤维素 K4M，2. lg乳 糖，2. 85g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀，以0. 25g 7%羟丙甲基纤维素 E6为粘合剂 制软材，24目筛制粒，50°C干燥2h，24目筛整粒后，加入0. lg硬脂酸镁，0.05g二氧化硅，混 勻，压片。
[0025] 实施例四：伊拉地平缓释片的制备 称取0. 25g伊拉地平，1. 6g羟丙甲基纤维素 K15M，0. 8g羟丙甲基纤维素 K4M，2. lg乳 糖，2. 85g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀，以0. 25g 7%羟丙甲基纤维素 E6为粘合剂 制软材，24目筛制粒，50°C干燥2h，24目筛整粒后，加入0. lg硬脂酸镁，0.05g二氧化硅，混 勻，压片。
[0026] 实施例五：伊拉地平缓释片的制备 称取0. 25g伊拉地平，2. 0g羟丙甲基纤维素 K4M，0. 4g羟丙甲基纤维素 K100, 2. lg乳 糖，2. 85g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀，以0. 25g 7%羟丙甲基纤维素 E6为粘合剂 制软材，24目筛制粒，50°C干燥2h，24目筛整粒后，加入0. lg硬脂酸镁，0.05g二氧化硅，混 勻，压片。
[0027] 实施例六：伊拉地平缓释片的制备 称取0. 25g伊拉地平，1. 6g羟丙甲基纤维素 K4M，0. 8g羟丙甲基纤维素 K100, 2. lg乳 糖，2. 85g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀，以0. 25g 7%羟丙甲基纤维素 E6为粘合剂 制软材，24目筛制粒，50°C干燥2h，24目筛整粒后，加入0. lg硬脂酸镁，0.05g二氧化硅，混 勻，压片。
[0028] 实施例七：伊拉地平缓释片的制备 称取0. 25g伊拉地平，1. 2g羟丙甲基纤维素 K4M，1. 2g羟丙甲基纤维素 K100, 2. lg乳 糖，2. 85g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀，以0. 25g 7%羟丙甲基纤维素 E6为粘合剂 制软材，24目筛制粒，50°C干燥2h，24目筛整粒后，加入0. lg硬脂酸镁，0.05g二氧化硅，混 勻，压片。
[0029] 对比例一：伊拉地平缓释片的制备 称取0. 25g伊拉地平，2. 5g羟丙甲基纤维素 K100, 2. 65g乳糖，2. 5g微晶纤维素，按照 等量递加法混合均匀，以〇. 15g 5%羟丙甲基纤维素 E6为粘合剂制软材，24目筛制粒，50°C 干燥2h，24目筛整粒后，加入0. lg硬脂酸镁，0. lg二氧化硅，混匀，压片。
[0030] 对比例二： 以诺华上市的伊拉地平胶囊DYNACIRC SR0?为对比例二，分析本发明伊拉地平缓释片 的释放。
[0031] 附图1为不同种类羟丙甲基纤维素（HPMC)作为骨架材料制备的伊拉地平缓释片 体外释放曲线比较图。从图中可见，由不同粘度HPMC混合物制备的缓释片比单一低粘度 HPMC K100制备的缓释片具有更好的缓释效果；并且在混合HPMC化合物作为骨架材料的伊 拉地平缓释片中，HPMC K4M和HPMC K100作为骨架材料制备的伊拉地平缓释片的药物释放 行为最为理想，由HPMC K4M和HPMC K100混合物制备的缓释片同时具有一定的初期释放 (1?12小时）和较好的缓释效果，有利于缓释片的快速起效，并保证长时间维持有效血药 浓度。
[0032] 附图2为不同比例羟丙甲基纤维素（HPMC) K4M和K100作为骨架材料制备的伊拉 地平缓释片与现有伊拉地平缓释胶囊体外释放曲线比较图。从图中可以看出，增加 HPMC K4M与HPMC K100的比例，药物前期释放无明显变化，后期释放减慢；当HPMC K4M:HPMC K100=5:l (实施例五）时，伊拉地平缓释片与现有伊拉地平缓释胶囊药物释放行为最为接 近，特别是8小时后的释放行为几乎一致，说明本发明的伊拉地平缓释片可以控制药物的 释放，达到现有伊拉地平缓释胶囊的效果，同时伊拉地平缓释片制备方便，有利于伊拉地平 缓释片的应用。
[0033] 实施例八：伊拉地平缓释片的制备 称取0. 25g伊拉地平，1. 2g羟丙甲基纤维素 K15M，1. 2g羟丙甲基纤维素 K100,1. 6g乳 糖，3. 35g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀，以0. 25g 7%羟丙甲基纤维素 E6为粘合剂 制软材，24目筛制粒，50°C干燥2h，24目筛整粒后，加入0. lg硬脂酸镁，0.05g二氧化硅，混 勻，压片。
[0034] 实施例九：伊拉地平缓释片的制备 称取0. 25g伊拉地平，1. 2g羟丙甲基纤维素 K15M，1. 2g羟丙甲基纤维素 K100,1. lg乳 糖，3. 85g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀，以0. 25g 7%羟丙甲基纤维素 E6为粘合剂 制软材，24目筛制粒，50°C干燥2h，24目筛整粒后，加入0. lg硬脂酸镁，0.05g二氧化硅，混 勻，压片。
[0035] 实施例十：伊拉地平缓释片的制备 称取0. 25g伊拉地平，1. 2g羟丙甲基纤维素 K15M，1. 2g羟丙甲基纤维素 K4M，1. 6g乳 糖，3. 35g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀，以0. 25g 7%羟丙甲基纤维素 E6为粘合剂 制软材，24目筛制粒，50°C干燥2h，24目筛整粒后，加入0. lg硬脂酸镁，0.05g二氧化硅，混 勻，压片。
[0036] 实施例i^一 ：伊拉地平缓释片的制备 称取0. 25g伊拉地平，1. 2g羟丙甲基纤维素 K15M，1. 2g羟丙甲基纤维素 K4M，1. lg乳 糖，3. 85g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀，以0. 25g 7%羟丙甲基纤维素 E6为粘合剂 制软材，24目筛制粒，50°C干燥2h，24目筛整粒后，加入0. lg硬脂酸镁，0.05g二氧化硅，混 勻，压片。
[0037] 附图3为不同比例填充剂以及不同比例粘结剂制备的伊拉地平缓释片体外释 放曲线比较图（骨架材料分别为HPMC K15M : HPMC K100=l : 1、HPMC K15M : HPMC K4M=1 : 1);从图中可以看出，HPMC K15M/HPMC Κ100 以及 HPMC K15M/HPMC Κ4Μ 体系前期 (1?12小时)药物释放缓慢；并且填充剂乳糖与微晶纤维素的比例对8小时内的药物释放 无明显影响，对8小时后的药物释放有不同程度的影响。
【权利要求】
1. 一种伊拉地平缓释片，其特征在于：所述伊拉地平缓释片由伊拉地平、骨架材料、填 充剂、粘合剂和润滑剂组成；其中，按照质量百分比计，伊拉地平1%?10%，骨架材料20%? 60%，填充剂30%?70%，粘合剂2%?5%，润滑剂0. 5%?3% ;所述骨架材料为羟丙甲基纤维 素 K100、羟丙甲基纤维素 K4M、羟丙甲基纤维素 K15M、羟丙甲基纤维素 K100M中的两种或 两种以上混合物。
2. 根据权利要求1所述伊拉地平缓释片，其特征在于：所述骨架材料为羟丙甲基纤维 素 K100和羟丙甲基纤维素 K4M的混合物；按质量比，羟丙甲基纤维素 K100 :羟丙甲基纤维 素 K4M为1 : 1?6。
3. 根据权利要求2所述伊拉地平缓释片，其特征在于：按质量比，羟丙甲基纤维素 K100 :羟丙甲基纤维素 K4M为1 : 5。
4. 根据权利要求1所述伊拉地平缓释片，其特征在于：所述填充剂为微晶纤维素、乳 糖、甘露醇、淀粉中的一种或一种以上混合物。
5. 根据权利要求4所述伊拉地平缓释片，其特征在于：所述填充剂为微晶纤维素和乳 糖的混合物。
6. 根据权利要求1所述伊拉地平缓释片，其特征在于：所述粘合剂为溶液；其中溶质为 聚乙烯吡咯烷酮K-30、乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙甲基纤维素，溶剂为水、醇或水与 醇的混合物。
7. 根据权利要求6所述伊拉地平缓释片，其特征在于：所述粘合剂为羟丙甲纤维素的 水溶液。
8. 根据权利要求1所述伊拉地平缓释片，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁、二氧化 硅、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或一种以上混合物。
9. 根据权利要求8所述伊拉地平缓释片，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁和二氧 化硅的混合物。
10. -种权利要求1所述伊拉地平缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将伊拉地平、骨架材料、填充剂混匀，加入粘合剂，搅拌制成软材； (2) 将上述软材过筛制粒，再经干燥、整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，最后压片，得到 所述伊拉地平缓释片。
【文档编号】A61K47/38GK104208035SQ201410416985
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年8月22日 优先权日:2014年8月22日
【发明者】曹青日, 朱晓音, 崔京浩 申请人:苏州大学