一种用于治疗痛风的药物组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于治疗痛风的药物组合物及其应用。所述药物组合物包含治疗有效量的非布司他和列洛西普，以及药学上可接受的药用载体，其中所述非布司他和列洛西普的重量份数比是1:0.25～1:4，优选为1:0.8～1:2。本发明的药物组合物中非布司他和列洛西普具有良好的协同作用，这样使其组合物制成的制剂给药后生物利用度高，使两者能有效地发挥治疗作用。
【专利说明】一种用于治疗痛风的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药【技术领域】，尤其涉及一种治疗痛风的药物组合物及其应用，所述 组合物药物包含一种黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他和一种骨关节炎IL-1抑制剂列洛西 普。
【背景技术】
[0002] 痛风是由嘌呤代谢障碍，使尿酸累积而引起的疾病，属于关节炎的一种，又称代谢 性关节炎。由于尿酸在人体血液中浓度过高，在软组织如关节膜或肌腱里形成针状结晶，导 致身体免疫系统过度反应（敏感）而造成痛苦的炎症。
[0003] 据统计，目前我国痛风患者超过7500万人，而且正以每年9. 7 %的年增长率迅速 增加。痛风已经成为我国次于糖尿病的第二大代谢类疾病，肆意吞噬着人们的健康。
[0004] 在痛风的控制过程中，需要多类药物的配合使用，鉴于痛风的发病机制，目前对痛 风的主流药物以抑制尿酸合成和抗炎为主。
[0005] 目前抑制尿酸合成药，主流药物有非布司他、别嘌呤醇、别嘌呤二醇醇等，作用机 理是抑制黄嘌呤氧化酶的活性，使次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸受阻。非布司他目前在国内为 3. 1类新药，国内企业的研究阶段多为临床前后。
[0006] 而目前主要的抗炎药物中，从源头抑制炎症的发生从而改善病情药物的主要是 IL-1抑制剂，其主流药物有：双醋瑞因和列洛西普等，作用机理是从软骨降解反应的源头 来抑制IL-1诱导的炎症级联反应，从而阻止软骨被破坏，同时具有促进软骨合成及修复作 用，其中列洛西普是一种新近研发的用于治疗痛风的药物。
[0007] 基于上述两种药物的作用机制，在大量临床调研及动物模型试验的基础上，为方 便病人服用，发挥药物协同作用，本发明中将非布司他和列洛西普联合使用，制备成组合 物，既能从源头上减少尿酸的形成，又能防止前期尿酸沉积导致痛风发作给患者带来的痛 苦。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种含有非布司他和列洛西普以协同比率存在的药物组 合物，用于治疗痛风，本发明中非布司他和列洛西普具有良好的协同作用，二者联合使用治 疗痛风的效果明显优于单独任何一种药物施用。
[0009] 本发明的发明人以动物模型为对象通过深入研究发现：非布司他与列洛西普以 1:0. 25?1:4的比例、尤其是1:0. 8?1:2的比例组成药物组合物具有意想不到的协同作 用，这样使其组合物制成的制剂给药后生物利用度高，使两者能有效地发挥治疗作用。本发 明的药理实验研究表明：非布司他和列洛西普的组合物在降低血清中尿酸浓度及治疗痛风 性关节炎方面具有协同作用。
[0010] 因此，本发明提供一种用于治疗痛风的药物组合物，包含治疗有效量的非布司他 和列洛西普，以及药学上可接受的药用载体。
[0011] 优选地，所述非布司他和列洛西普的重量份数比是1:0. 25?1:4,优选为1:0. 8? 1:2。
[0012] 优选地，所述药物组合物为固体制剂。
[0013] 优选地，所述固体制剂为药学上常见的片剂、颗粒剂或胶囊剂。
[0014] 优选地，所述药物组合物为液体制剂。
[0015] 优选地，所述液体制剂为药学上常见的糖浆剂、乳剂或混悬剂。
[0016] 优选地，所述药物组合物还包含其他药学上可接受的载体添加剂；
[0017] 优选地，所述载体添加剂选自药学上可接受的溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化 齐U、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味 齐?、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲 齐?、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂 与反絮凝剂、助滤剂和释放阻滞剂。
[0018] 本发明还提供一种如上所述的药物组合物在制备治疗高尿酸血症和其相关的各 种病症的药物中的应用。
[0019] 优选地，所述的应用，其中所述高尿酸血症包括原发性和继发性高尿酸血症。
[0020] 优选地，所述的应用，其中所述各种病症包括急性和慢性痛风、痛风性关节炎、痛 风性肾病和肾结石。
[0021] 本发明的有益效果为：本发明的药物组合物中，非布司他与列洛西普以1:0. 25? 1:4的比例、尤其是1:0. 8?1:2的比例组成药物组合物具有意想不到的协同作用，这样使 其组合物制成的制剂给药后生物利用度高，使两者能有效地发挥治疗作用。
【具体实施方式】
[0022] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理 解，以下实施例仅为本发明的优选实施例，以便于更好地理解本发明，因而不应视为限定本 发明的范围。
[0023] 对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化，凡在本发明的精神 和原则之内，所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
[0024] 非布司他，白色粉末，湖北华世通生物医药科技有限公司提供。临用前以0. 5%羧 甲基纤维素钠（CMC-Na)配置成所需浓度的混悬药液，供动物灌胃给药用。
[0025] 列洛西普，Regeneron公司开发，临用前以0. 5%羧甲基纤维素钠配置成所需浓度 的混悬药液，供动物灌胃给药用。
[0026] 昆明种小鼠，军事医学科学院实验动物中心提供。
[0027] LD-6M立式低速大容量冷冻离心机，四川蜀科仪器有限公司生产；722光栅分光光 度计，上海天翔光学仪器有限公司生产；K608-100尿酸检测分析试剂盒，艾美捷科技有限 公司生产。
[0028] 取昆明种小鼠100只，体重为160?180g，随机分成5组，每组20只。分别为空白 对照组、模型对照组、非布司他低剂量组、列洛西普低剂量组、非布司他与列洛西普组合物 低剂量组。
[0029] 分别给各组小鼠灌胃给药，非布司他低剂量组的小鼠分别灌胃给药相应剂量的非 布司他，列洛西普低剂量组的小鼠分别灌胃给药相应剂量的列洛西普，非布司他与列洛西 普组合物低剂量组的小鼠分别同时给药相应剂量的非布司他和列洛西普制成的组合物。空 白对照组和模型对照组小鼠分别给予等容积的生理盐水。每日1次，连续7天。
[0030] 第7天，在末次给药前1小时，取各组小鼠左后足踝关节处用记号笔作一清晰横 线，用足趾容积测量仪测量大鼠足趾容积。除空白对照组外，其余各组给予氧嗪酸钾盐 250mg/kg鼠腹腔注射。
[0031] 1小时后各组灌胃给药，并进行无菌操作，除对照组外，给各组小鼠左后足趾分别 注射1〇%微晶型尿酸钠混悬液〇.111^(磷酸盐缓冲液配制），在注射后第111、第211、第31 1、第 4h、第5h测定大鼠足趾容积，并计算足肿胀度。同时在末次给药后lh时，将各组小鼠，在鼠 尾取血测定血尿酸。
[0032] 足肿胀度及尿酸水平测定：足肿胀度=肿胀后各时间点足容积-肿胀前足容积。
[0033] 将取得的小鼠血液，离心，制备血清，取血清用试剂盒测定尿酸水平。
[0034] 表1实验结果
[0035]
【权利要求】
1. 一种用于治疗痛风的药物组合物，包含治疗有效量的非布司他和列洛西普，以及药 学上可接受的药用载体。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述非布司他和列洛西普的重量 份数比是1:0. 25?1:4,优选为1:0. 8?1:2。
3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体制剂。
4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述固体制剂为药学上常见的片 齐U、颗粒剂或胶囊剂。
5. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为液体制剂。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述液体制剂为药学上常见的糖 浆剂、乳剂或混悬剂。
7. 根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含 其他药学上可接受的载体添加剂； 优选地，所述载体添加剂选自药学上可接受的溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、 着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、 防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增 塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮 凝剂、助滤剂和释放阻滞剂。
8. -种如权利要求1-7任一项所述的药物组合物在制备治疗高尿酸血症和其相关的 各种病症的药物中的应用。
9. 根据权利要求8所述的应用，其中所述高尿酸血症包括原发性和继发性高尿酸血 症。
10. 根据权利要求8所述的应用，其中所述各种病症包括急性和慢性痛风、痛风性关节 炎、痛风性肾病和肾结石。
【文档编号】A61P13/12GK104189890SQ201410476860
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年9月17日 优先权日:2014年9月17日
【发明者】朱忠良 申请人:朱忠良