1,2-二酮萘类化合物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种1,2-二酮萘类化合物，该化合物结构如通式(I)所示：式中，Ar表示苯环、萘环、喹啉环或异喹啉环、萘二酰亚胺环或香豆素环；氨基直接与Ar相连；当Ar上有取代基时，R为吸电子、供电子或中性基团。还公开了该化合物的制备方法及其在制备抗炎、抗免疫活性药物中的应用。本发明的化合物具有较强的抗炎、抗免疫活性，是结构新颖的CRAC钙离子通道阻滞剂，可作为抗炎、抗免疫药物的先导化合物加以利用；制备方法反应条件温和，原料便宜易得，操作及后处理简单。
【专利说明】1,2-二酮萘类化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种1，2-二酮萘类化合物及其制备方法与应用，属于药物合成技术 领域。
【背景技术】
[0002] 钙离子（Ca2+)是人体内的最多的阳离子，一个成年人的体内约含有1 kg的钙，人 体内大部分的钙主要以磷酸盐的形式存在骨骼、牙齿中，小部分存在于体液和软骨组织中。 而在细胞中，钙主要贮存在细胞内的钙库（线粒体、内质网或肌浆网）中。胞外Ca 2+的浓度 大约为1(Γ3Μ，胞内钙离子的浓度大约为1(Γ7-1(Γ 8 M。两者相差10000多倍。虽然在细胞水 平上钙元素的含量很小，但是它对维系细胞内很多代谢活动极为关键。钙离子通道对维持 细胞内外Ca 2+平衡具有重要作用。Ca2+作为第二信使，关乎许多基础的生理过程的正常进 行，可参与调控大量的生理活动，如血管舒缩、基因转录、递质释放、糖元代谢、蛋白质的合 成与分解、细胞的生长、增殖、分化和凋亡、细胞识别和内吞作用等等。位于神经系统、内分 泌系统、心血管系统细胞膜上的钙离子通道是受电压控制的，称为电压门控型的的钙离子 通道（voltage-operated Ca2+channel，V0C channel)。与此相对，位于淋巴细胞、T 细胞、 肥大细胞和中性粒细胞等炎症细胞上还存在一类不受电压控制的钙离子通道。其中研究的 最清楚的是I丐激活释放的I丐离子通道（Ca 2+release Activated Ca2+，CRAC)。CRAC通道由 0RAI及STIM(stromal interaction molecule)组成。STIM蛋白位于内质网上，是I丐离子 的感受器，0RAI蛋白位于细胞膜上，受到刺激后聚合成四聚物，形成CRAC通道部分。当受 到外界刺激时，配体与G蛋白偶联受体或免疫受体等细胞膜表面的受体结合，从而活化磷 脂酶 C(PLC)，水解磷酯酰肌醇二磷酸（phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate，PIP2)， 导致胞质中1，4,5-磷酸肌醇（;[1108；[1:011，4,51：1^8口1108口1^七6，1? 3)浓度升高，使得内质 网膜上的IP3受体（IP3R)通道开放，引起内质网内Ca 2+浓度外流，内质网中Ca2+浓度的耗 竭，使得STM1二聚体上的钙结合区域失去Ca 2+，结构随之改变，从而被激活。而此时，质膜 上的Orail单体也自发的组装成为四聚体CRAC通道，被激活的STM1二聚体迁移并聚集 到质膜附近的节点处，触发CRAC通道开启。CRAC通道开放后，大量Ca 2+从胞外进入细胞， Ca2+的大量内流进而激活T细胞内重要的|丐敏感信使-nuclear factor of activated T cells(NFAT)，NFAT被激活后就会进入细胞核内启动下游基因的表达，诱导核内细胞免疫 因子基因增殖、表达，合成大量免疫细胞因子包括白细胞介素（IL-2)等，并且诱导T细胞的 增殖分化，从而产生免疫反应。因此，CRAC通道对于T细胞的活化、增殖和凋亡都有重要作 用。除此之外，一些人类免疫性疾病如免疫缺陷、过敏、血栓和乳腺癌等的产生，也被发现 与CRAC通道的活性异常有关。因此选择性阻滞Orail通道或者阻断Orail与SHMI的偶 联过程，就能有选择地抑制异常免疫反应，而不影响机体正常的免疫功能，这将成为一种理 想的治疗措施。因此，靶向作用于CRAC通道的药物就有望用于治疗炎症反应和过度免疫反 应等疾病。尽管已经发现CRAC通道可以作为治疗炎症反应和自身免疫性疾病的靶点，但是 现在还未能获得选择性阻滞CRAC通道的临床药物，甚至对CRAC通道阻滞剂的研究也比较 少。目前已发现有几类化合物对CRAC通道有良好的阻滞活性，如SKF 96365，Econazole， 和L-651582等，但是这些化合物的活性和选择性还相对较低，都不足以用来作为药物候选 分子。
【发明内容】
[0003] 本发明对前期发现的活性较好的结构新颖的先导化合物进行结构改造，发现了 活性更好的药物候选分子。首先利用前期构建好的CRAC通道同源模型对Specs数据库 中300,000多个化合物进行了对接、筛选，从中选出一个活性较好的化合物YZ-01，通过 活性测试得到其IC 5Q值为（61. 5±8 μ M)与阳性对照SKF 96365的活性相当，其IC5Q值为 (25. 7± 1 μ M)。然后以化合物YZ-01作为先导化合物进行合理优化，通过观察其活性得知 其有3种互变结构，结构式如下：
[0004]
【权利要求】
1. 一种1，2-二酮萘类化合物，其特征在于，该化合物结构如通式（I)所示：
式中，Ar代表苯环、萘环、喹啉环或异喹啉环、萘二酰亚胺环或香豆素环；氨基直接与 Ar相连；当Ar上有取代基时，R为吸电子、供电子或中性基团。
2. 如权利要求1所述的一种1，2-二酮萘类化合物，其特征在于，所述R为氢、卤素、甲 基、甲氧基或横酸基。
3. 如权利要求1所述的一种1，2-二酮萘类化合物，其特征在于，其为结构式如下的化 合物，
式中，札、R2、R3、R4分别均选自氢、卤素、甲基、甲氧基或磺酸基。
4. 如权利要求1所述的一种1，2-二酮萘类化合物，其特征在于，该化合物选自： 4-苯氨基-1，2-二酮萘； 4-((4-氟-苯基）氨基）-1，2-二酮萘； 4-((4-氯-苯基）氨基）-1，2-二酮萘； 4-((4-溴-苯基）氨基）-1，2-二酮萘； 4-((4-甲基-苯基）氨基）-1，2-二酮萘； 4_ ((4-甲氧基-苯基）氨基）-1，2-二酮萘； 4_ ((4-磺酸基-苯基）氨基）-1，2-二酮萘； 4_((萘-2-氨基）-1，2_二酮萘； 4_ ((6-氟-萘基-2-氨基）-1，2-二酮萘； 4_ ((6-氯-萘基-2-氨基）-1，2-二酮萘； 4_ ((6-溴-萘基-2-氨基）-1，2-二酮萘； 4_ ((6-甲基-萘基-2-氨基）-1，2-二酮萘； 4_ ((6-甲氧基-萘基-2-氨基）-1，2-二酮萘； 4- ((6-磺酸基-萘基-2-氨基）-1，2-二酮萘； 4_((萘-1-氨基）-1,2-二酮萘； 4_ (4-氟-萘-1-氨基）-1，2-二酮萘； 4_ (4-氯-萘-1-氨基）-1，2-二酮萘； 4_ (4-溴-萘-1-氨基）-1，2-二酮萘； 4-(4-甲基-萘-1-氨基）-1，2-二酮萘； 4_ (4-甲氧基-萘-1-氨基）-1，2-二酮萘； 4_ (4-磺酸基-萘-1-氨基）-1，2-二酮萘； 4_ (6-氟-萘-1-氨基）-1，2-二酮萘； 4_ (6-氯-萘-1-氨基）-1，2-二酮萘； 4_ (6-溴-萘-1-氨基）-1，2-二酮萘； 4-(6-甲基-萘-1-氨基）-1，2-二酮萘； 4-(6-甲氧基-萘-1-氨基）-1,2-二酮萘； 4_ (6-磺酸基-萘-1-氨基）-1，2-二酮萘； 4_ (异喹啉-6-氨基）-1，2-二酮萘； 4_ (1，8-萘二甲酰亚胺基-4-氨基）-1，2-二酮萘；或 4_ (2-酮基-2H-苯并吡喃-6-氨基）-1，2-二酮萘。
5. 权利要求1至4任一项所述的1，2-二酮萘类化合物的制备方法，其特征在于，将 1，2-萘醌-4-磺酸钠与K2CO 3混合，加水溶解，向水溶液中加入取代芳胺的乙醇溶液，反应 0. 5-1. 5h，过滤，清洗滤渣，干燥，重结晶，即得； 所述取代芳胺的芳香基团为为苯环、萘环、喹啉环、异喹啉环、香豆素环或萘二酰亚胺 环。
6. 如权利要求5所述的1，2-二酮萘类化合物的制备方法，其特征在于，所述取代芳 胺为对氯苯胺、对氨基苯磺酸、2_萘胺、6-溴-2-氨基萘、1-萘胺、1，6-克列夫酸、6-氨 基-1-萘磺酸、6-氨基异喹啉或N-乙基-4-氨基-1，8-萘酰亚胺。
7. 权利要求1至4任一项所述的1，2-二酮萘类化合物在制备抗炎、抗免疫药物中的应 用。
8. -种抗炎、抗免疫药物组合物，其特征在于，其中含有权利要求1至4的任一化合物 或其药用盐或酯作为有效成分。
9. 一种抗炎、抗免疫药物制剂，其特征在于，包括权利要求1至4的任一化合物和一种 或多种药学上可接受载体或赋形剂。
10. 如权利要求9所述的抗炎、抗免疫药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为口服制 剂或注射制剂。
【文档编号】A61K31/473GK104230728SQ201410491667
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年9月23日 优先权日:2014年9月23日
【发明者】李敏勇, 周育斌, 杜吕佩 申请人:山东大学