一种盐酸依匹斯汀细粒剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及依匹斯汀，具体涉及一种盐酸依匹斯汀细粒的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸依匹斯汀，对组织胺、白三烯C4、PAF、5_羟色胺有抑制作用，并能抑制组胺、 慢反应物质A (SRS-A)化学介质的释放，其片剂自1994年投放日本市场以来，由于其效果良 好、安全性高、适应症范围广、药物相互作用少以及心脏毒性低等特点，一直是日本口服抗 变态反应药物中的主导产品，胶囊剂、滴眼剂等各种剂型相继开发上市。
[0003] 盐酸依匹斯汀味极苦，故临床上多为包衣片或胶囊剂，由于本品副作用少，毒性 低，病人耐受性好，在日本针对儿科或特定患者用药，开发了 1 %盐酸依匹斯汀干糖浆，于 2005年1月在日本获准生产，是专为儿科或特定患者使用而开发的新剂型，是日本第一个 一日一次用药，适合儿科或特定患者使用的抗组胺类药物，本品获准用于支气管哮喘、变态 性鼻炎、风疹、皮肤瘙痒（包括湿疹）等变态反应性疾病的治疗，口服方便，市场潜力大。
[0004] 盐酸依匹斯汀溶于水后味极苦，单一矫味剂很难掩盖其苦味，且矫味剂用量较大 后，加大了制粒的困难，难以得到混合均匀且粒径分布较窄的颗粒。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种盐酸依匹斯汀细粒剂 的制备方法。
[0006] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0007] -种盐酸依匹斯汀细粒剂的制备方法，采用以下步骤制得：
[0008] 先将处方量的盐酸依匹斯汀、填充剂、复合矫味剂混合均匀，然后加入粘合剂的水 溶液进行湿法制粒，干燥，后整粒，再喷入适量粘合剂溶液进行流化床制粒，干燥，最后与香 精混合均匀，颗粒分装后得到成品；
[0009] 所述配方为（以重量份计）：
[0010] :盐酸依匹斯汀 5~40重量份； 填充剂 870~940重量份；
[0011] 复合矫味剂 30~50重量份； 粘合剂 2~4重量份； 香精 1~3重量份：
[0012] 上述各组成的重量份之和为1000重量份。
[0013] 上述复合矫味剂为阿司帕坦、三氯蔗糖及甘草酸单胺S的混合物，其质量比为 8:1:1。
[0014] 上述的填充剂选择水溶解性较好的辅料，优选为赤藓糖醇、蔗糖中的一种或其组 合物。
[0015] 上述的粘合剂优选为羟丙基纤维素、聚维酮及淀粉中的任意一种。
[0016] 上述的香精优选为草莓香精、菠萝香精、香橙香精及牛奶香精中的任意一种。
[0017] 作为一种优选方案，所述的盐酸依匹斯汀细粒剂的组成配比如下：
[0018] 作为优选方案，所述的盐酸依匹斯汀和填充剂、矫味剂的粉体粒径均小于等于120 目。
[0019] 作为优选方案，用于湿法制粒的粘合剂水溶液的质量百分比浓度为5~20%。
[0020] 作为优选方案，干燥选用流化床干燥，干燥温度为50~80°C，干燥时间为15~40 分钟。
[0021] 作为优选方案，整粒选用的筛网孔径为0. 5-1. 0mm。
[0022] 作为优选方案，用于流化床制粒的粘合剂水溶液的质量百分比浓度为1~3%。
[0023] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0024] 本发明通过采用以阿司帕坦、三氯蔗糖及甘草酸单胺S按照质量比为8 : I : 1形 成的复合矫味剂，辅以具有甜味的填充剂，并在制剂中添加适量的香精产生协同作用，有效 掩盖了依匹斯汀的苦味，提高患者用药的顺应性。本发明处方中，矫味剂用量较大，填充剂 成结晶状，载水量较低，直接湿法制粒难以得到粒径均一的颗粒，颗粒不均一，对成品中的 主药含量影响较大。本发明通过粘合剂水溶液浓度、流化床温度与干燥时间等参数的控制， 有效解决了盐酸依匹斯汀细粒剂粒径分布较大，颗粒细粉较多的问题，得到稳定、均一的颗 粒。本发明辅料价廉易得，制备容易，无需特殊设备，生产周期短，成本低，也非常适合工业 化生产；总之，本发明相对于现有技术具有显著性进步。
【具体实施方式】
[0025] 以下实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发 明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和 调整均属于本发明的保护范围。本发明所用物料均为市售产品。
[0026] 实施例1
[0027] 本实施例所述细粒剂的组成处方如下：
[0028] 盐酸依匹斯汀 5%
[0029] 薦糖 9488g 阿司帕坦 320g 三氯蔗糖 40g 甘草酸单胺S 40g 羟丙基纤维素 42g 草莓香精 20g。
[0030] 首先对所述的盐酸依匹斯汀、蔗糖、阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸单胺S分别过120 目筛，备用；然后将处方量的盐酸依匹斯汀与蔗糖阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸单胺S投入 湿法制粒机中，开启搅拌5min至各物料充分混合均勾。然后加5% (w/w)轻丙基纤维素水 溶液600g作粘合剂制粒。流化床干燥至含水量低于3%时用筛网孔径为0. 5_的筛网整 粒。再在流化床中喷入2% (w/w)羟丙基纤维素水溶液600g作粘合剂制粒，干燥后整粒，加 入草莓香精，混合均匀，分装成相应规格，即得。
[0031] 实施例2
[0032] 本实施例所述细粒剂的组成处方如下：
[0033] 盐酸依匹斯汀 IUUg 赤藓糖醇 _943_§g 何司帕坦 320g 三氯蔗糖 40g 甘草酸单胺S 4Qg 羟丙基纤维素 42g 牛奶香精 20g;
[0034] 首先对所述的盐酸依匹斯汀、赤藓糖醇、阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸单胺S分别 过120目筛，备用；然后将处方量的盐酸依匹斯汀与蔗糖阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸单胺S 投入湿法制粒机中，开启搅拌5min至各物料充分混合均勾。然后加5% (w/w)轻丙基纤维 素水溶液600g作粘合剂制粒。流化床干燥至含水量低于3%时用筛网孔径为0. 5mm的筛 网整粒。再在流化床中喷入2% (w/w)羟丙基纤维素水溶液600g作粘合剂制粒，干燥后整 粒，加入牛奶香精，混合均匀，分装成相应规格，即得。
[0035] 实施例3
[0036] 本实施例所述细粒剂的组成处方如下：
[0037] 盐酸依匹斯汀 40Ug
[0038] 赤藓糖醇 4238g 蔗糖 4900g 阿司帕坦 320g 三氯蔗糖 40g 甘草酸单胺S 40g 羟丙基纤维素 42g 萝香精 20g；：
[0039] 首先对所述的盐酸依匹斯汀、赤藓糖醇、蔗糖、阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸单胺S 分别过120目筛，备用；然后将处方量的盐酸依匹斯汀与蔗糖阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸 单胺S投入湿法制粒机中，开启搅拌5min至各物料充分混合均勾。然后加5% (w/w)轻丙 基纤维素水溶液600g作粘合剂制粒。流化床干燥至含水量低于3%时用筛网孔径为0. 5_ 的筛网整粒。再在流化床中喷入2% (w/w)羟丙基纤维素水溶液600g作粘合剂制粒，干燥 后整粒，加入菠萝香精，混合均匀，分装成相应规格，即得小于30目的细粒剂。
[0040] 实施例4
[0041] 选取30目、65目、120目、250目，取实施例1-3所得细粒剂100g，分别放入筛套 中，两手均匀用力，振荡5分钟，打开顶盖，分别称取各级筛上的颗粒重，计算各部分颗粒占 总料量的比例。测得各部分粒径占比如表1所示。
[0042] 表1上述实施例和工艺所制得成品颗粒粒径分布
[0044] 表1数据表明，实施例1~3所述的处方工艺制备的细粒剂，粒度分布基本在30 目至200目之间，且大部分颗粒在65目至120目之间，小于200目细粉占比在4%以内，颗 粒粒度分布范围较窄，制粒效果较好，能够满足后续工艺的要求。
[0045] 实施实例5
[0046] 按中国药典2010版二部附录I制剂通则IN对上述实施例和对比例所得细粒剂进 行质量检验，其中口感评价参加人群包括成人男、女各10名，儿童（12周岁以下）男、女各 10名；详细检验结果见表2所示。
[0047] 表2上述实施例和对比例所得细粒剂的质量检验结果
[0048]
[0049] 表2数据显示，实施例1~3所述的处方工艺制备的细粒剂，干燥失重、含量、有关 物质三项关键指标均符合中国药典2010版制剂通则规定；制得的细粒剂口感评价较好；制 得的细粒剂流动性好。质量检验结果总体符合规定。
[0050] 取实施例1~3所得细粒剂分别在温度25°C ±2°C、相对湿度60% ± 10%条件下 长期留样，考察其存放稳定性。表3为实施例2-5所得细粒剂在留样一定期间后的质量检 测结果。
[0051] 表3细粒剂稳定性检测结果
[0054] 表3数据显示，实施例1~3所述的处方工艺制备的细粒剂，在温度25°C ±2°C、 相对湿度60% ± 10%条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、24 月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定；稳定性研究样品口感较好， 表明样品在24个月效期内稳定性良好。
[0055] 实施例6-9
[0056] 按照以下表格中参数运行，以重量份计，其余参照实施例1。
[0058] 本发明实施例6-9制得的细粒剂选用的配方合理，填充剂、矫味剂和香精产生协 同作用，有效解决了盐酸依匹斯汀味极苦的缺点，提高了临床用药的依从性。通过工艺步 骤的有效控制，使得制备的依匹斯汀细粒剂粒径分布均匀，稳定性好，制备的细粒剂质量合 格。
【主权项】
1. 一种盐酸依匹斯汀细粒剂的制备方法，采用以下步骤制得： 先将盐酸依匹斯汀、填充剂、复合矫味剂混合均匀，然后加入粘合剂的水溶液进行湿法 制粒，干燥，后整粒，再喷入适量粘合剂溶液进行流化床制粒，流化床干燥，最后与香精混合 均匀，颗粒分装后得到成品； 所述物料的配方为： 盐酸依匹斯汀 5~40重量份； 填充剂 870~940重量份； 复合矫味剂 30~50重量份； 粘合剂 2~4重量份； 香精 1~3重量份； 所述各组成的重量份之和为1000重量份，以重量份计；所述复合矫味剂为阿司帕坦、 三氯蔗糖及甘草酸单胺S的混合物。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：用于湿法制粒的粘合剂水溶液的质量百分 比浓度为5~20%。3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述流化床干燥的温度为50~80°C。4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述干燥时间为15~40分钟。5. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述整粒选用的筛网孔径为 0. 5-1. 0mm〇6. 如权利要求1或2或4所述的方法，其特征在于：用于流化床制粒的粘合剂水溶液 的质量百分比浓度为1~3%。7. 如权利要求1或4所述的方法，其特征在于：所述复合矫味剂为阿司帕坦、三氯蔗糖 及甘草酸单胺S的混合物，其质量比为8:1:1。8. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的填充剂为赤藓糖醇、鹿糖中的一 种或其组合物。9. 如权利要求1或4所述的方法，其特征在于：所述的粘合剂为羟丙基纤维素、聚维酮 及淀粉浆中的任意一种。10. 如权利要求1或2或4所述的方法，其特征在于：所述的香精为草莓香精、菠萝香 精、香橙香精及牛奶香精中的任意一种。
【专利摘要】本发明一种盐酸依匹斯汀细粒剂的制备方法，通过采用以阿司帕坦、三氯蔗糖及甘草酸单胺S按照质量比为8:1:1形成的复合矫味剂，辅以具有甜味的填充剂，并在制剂中添加适量的香精产生协同作用，有效掩盖了依匹斯汀的苦味，提高患者用药的顺应性。本发明通过粘合剂水溶液浓度、流化床温度与干燥时间等参数的控制，有效解决了盐酸依匹斯汀细粒剂粒径分布较大，颗粒细粉较多的问题，得到稳定、均一的颗粒。本发明辅料价廉易得，制备容易，无需特殊设备，生产周期短，成本低，也非常适合工业化生产。
【IPC分类】A61P17/00, A61P11/06, A61K47/12, A61K9/16, A61K47/18, A61K47/26, A61P37/08, A61P17/04, A61P11/02, A61K31/55
【公开号】CN105708807
【申请号】CN201410717709
【发明人】陈向, 李锋, 鲁定国, 梁玉勤
【申请人】重庆安格龙翔医药科技有限公司