治疗癌症的方法与流程

文档序号:14685997发布日期:2018-06-14 22:34

本发明总体上涉及治疗学和药物化学领域,且更具体地涉及具体脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂在治疗癌症包括(例如,白血病和淋巴瘤)中的用途。



背景技术:

当下正在研究许多咪唑并吡嗪化合物抑制脾酪氨酸激酶(Syk)的活性。Syk是非受体酪氨酸激酶,其在多种细胞中的免疫受体-和整合素-介导的信号传导中起着关键作用,所述细胞类型包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、树突细胞、T细胞、天然杀伤细胞、血小板和破骨细胞。

据报道,Syk在经B细胞受体的信号传导中起着重要作用,其已知为B细胞中的重要的生存信号。因此,抑制Syk活性可用于治疗一些类型的血液恶性肿瘤。这种血液恶性肿瘤的实例包括癌症,例如B细胞淋巴瘤和白血病。此外,抑制Syk活性被认为可用于治疗其他疾病和病症,包括炎性疾病(例如,类风湿性关节炎)、过敏性疾病和自身免疫性疾病。

已经发现抑制Syk活性的一个这样的化合物,其用式I表示:

或其药学上可接受的盐。这个化合物也称为entospletinib,其合成已被描述于美国专利号8,450,321和8,455,493中,将其全部引入本文作为参考并特别在于制备这个化合物的方法。参见例如,美国专利号8,450,321的实施例1和2。

已知的是,在罹患慢性淋巴细胞白血病(CLL)的患者中,一些基因组变异与B细胞淋巴瘤和白血病的治疗的耐受相关,例如以下情况:17p缺失、TP53突变、NOTCH1突变、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合。探讨该问题的文章包括17pDeletionisassociatedwithresistanceofB-cellchroniclymphocyticleukemiacellstoinvitrofludarabine-inducedapoptosis,Turgut等人,Leukemia&Lymphoma,2007,第48卷,第2期:第311-320页;MutationsofNOTCH1areanindependentpredictorofsurvivalinchroniclymphocyticleukemia,Rossi等人,Blood,2012,119,第521-529页;TP53MutationandSurvivalinChronicLymphocyticLeukemia,Zenz等人,J.ofClin.Oncol.,第28卷,第29期,2010年10月10日,第4473-4479页;SF3B1andOtherNovelCancerGenesinChronicLymphocyticLeukemia,Wang等人,NEnglJMed2011,365,第2497-2506页;和MutationStatusoftheResidualATMAlleleIsanImportantDeterminantoftheCellularResponsetoChemotherapyandSurvivalinPatientsWithChronicLymphocyticLeukemiaContainingan11qDeletion,Austen等人,J.ofClin.Oncol.,第25卷,第34期,2007年12月1日,第5448-5457页。

已提出将Syk抑制剂福他替尼(fostamatinib)用作基于靶向Syk激酶的B细胞恶性肿瘤的疗法(Sharman等人,JClinOncol.2007;25(增刊18S))。对福他替尼的应答率被报道为54.5%,这是基于6名受试者出现局部淋巴结减少至少50%。不幸的是,福他替尼治疗与在该研究的2期部分所治疗的参与者中所见的相对短暂的18周总体无进展生存期(PFS)有关,且PFS对于患有CLL/SLL的11名受试者是6.4个月(Friedberg等人,Blood.2010;115(13):2578-2585)。福他替尼进一步的临床研究尚未报道,且可能由于药物的脱靶(off-target)活性所导致的剂量限制性不良事件(AE)突出了对于更多Syk-选择性药物的需求。

所需要的是在有此治疗需要的受试者中治疗对抑制Syk有响应的疾病的方法,包括在可被认为有患该疾病风险、标准治疗难以治愈和/或标准治疗后复发的受试者中,包括具有可能与治疗耐受相关的基因组变异的那些受试者。



技术实现要素:

本发明提供了在有此需要的受试者中治疗癌症的方法,其包括向所述受试者给药治疗有效量的式I化合物:

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中,所述受试者是具有17p缺失、TP53突变、NOTCH1突变、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合的人。在一个实施方案中,所述受试者是具有17p缺失、TP53突变,或其组合的人。在另一实施方案中,所述受试者是具有NOTCH1突变、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合的人。

本发明还提供了在有此需要的受试者中治疗癌症的方法,其包括向所述受试者给药治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:所述化合物或其药学上可接受的盐是给药至所述受试者的唯一抗癌疗法;且所述受试者是人,其为(i)至少一种抗癌治疗难以治愈的,或(ii)在用至少一种抗癌疗法治疗后复发的,或其组合。

本发明还提供了在有此需要的受试者中治疗癌症的方法,其包括向所述受试者给药治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:所述受试者是不接受任何其他抗癌治疗的人;且所述受试者是(i)至少一种抗癌治疗难以治愈的,或(ii)在用至少一种抗癌疗法治疗后复发的,或其组合。

在一些实施方案中,所述受试者不接受任何使用一种或多种PI3K抑制剂的其他抗癌治疗。在一些实施方案中,这种PI3K抑制剂可包括,化合物A(idelalisib)、B(acalisib)、和C,它们的结构如下所提供。

在一些实施方案中,所述受试者是至少一种抗癌治疗难以治愈的。在其他实施方案中,所述受试者在用至少一种抗癌治疗治疗后复发。

在一些实施方案中,将约500mg至1000mg的式I化合物或其药学上可接受的盐给药至受试者,每日两次。在一个实施方案中,将约600mg至1,000mg的所述式I化合物或其药学上可接受的盐给药至受试者,每日两次。在另一实施方案中,将约700mg至900mg的所述式I化合物或其药学上可接受的盐给药至受试者,每日两次。还在另一实施方案中,将约800mg的所述式I化合物或其药学上可接受的盐给药至受试者,每日两次。

在一个变型中,所述受试者是有17p缺失、TP53突变,或其组合的人;和将约800mg的所述式I化合物或其药学上可接受的盐给药至所述受试者,每日两次。

在一些实施方案中,所述癌症是血液恶性肿瘤。在一些实施方案中,所述癌症是白血病。在一个实施方案中,所述白血病是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一些实施方案中,所述癌症是淋巴瘤。在一个实施方案中,所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在一个变型中,所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)、和/或边缘区淋巴瘤(MZL)。因此,可以理解,在一个方面,所述受试者是患有血液恶性肿瘤(例如白血病或淋巴瘤)的人。

在一些实施方案中,所述癌症选自:急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治性低侵袭性非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。

附图说明

图1是描绘了在健康人受试者中稳态下式I化合物或其药学上可接受的盐的最大血浆水平的图。

图2是描绘了在患有一些血液恶性肿瘤的人受试者中式I化合物或其药学上可接受的盐的试验过程流程图。

图3是描绘了研究进行时间的图。

图4是描绘了研究者评估的在患有CLL的人受试者中式I化合物或其药学上可接受的盐的淋巴结应答的图(有效性数据集,n=29)。

图5是描绘了研究者评估的在患有NHL的人受试者中式I化合物或其药学上可接受的盐的淋巴结应答的图(有效性数据集,n=24)。

图6是描绘了在患有CLL的人受试者中,绝对淋巴细胞计数(ALC)和肿瘤负荷随时间的关系的图。

图7是描绘了78名人受试者中的9名(12%)发生的3级和4级可逆的ALT升高的图。

图8提供了描绘在患有CLL的人受试者中(n=35),在给药式I化合物或其药学上可接受的盐之后的轨迹调整(pathwaymodulation)的一组图。

图9提供了描绘在患有CLL的人受试者中(n=20),在给药式I化合物或其药学上可接受的盐之后,BCR-介导的趋化因子/细胞因子的抑制的一组图。

发明详述

以下说明阐述了示例性的组合物和方法。但是,应认识到,这种描述不旨在限制本发明的范围,而是作为示例性实施方案的说明。

本发明提供了在有此需要的具体受试者(例如,人)群体中治疗癌症的方法,其包括向这种受试者给药治疗有效量的式I化合物:

或其药学上可接受的盐。

所述式I化合物也可用其化合物名称表示:6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺。所提供的化合物名称是使用ChemBioDrawUltra12.0命名的,且本领域技术人员理解,所述化合物结构可使用其他公认的命名系统和符号(包括CAS和IUPAC)进行命名或鉴定。用于合成所述式I化合物的一种方法在之前已描述于,例如,美国专利号8,450,321中。

本发明给出的任意化学式或结构,包括所述式I化合物及其药学上可接受的盐,也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式或其盐。同位素标记的化合物或其盐具有本发明给出的化学式所描绘的结构,除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子所替代。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,例如,但不限于2H(氘,D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明的各种同位素标记的化合物或其盐,例如引入放射性同位素例如3H、13C和14C的那些包括在内。这种同位素标记的化合物或其盐可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术,例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT),包括药物或底物组织分布测定或用于受试者(例如人)的放射性治疗。

本发明还包括所述式I化合物及其药学上可接受的盐,其中碳原子所连接的1至n个氢被氘代替,其中n为该分子中的氢数。这种化合物可表现出增加的代谢抗性,并因此当给药至哺乳动物时,用于提高所述式I化合物或其药学上可接受的盐的半衰期。参见,例如,Foster,“DeuteriumIsotopeEffectsinStudiesofDrugMetabolism”,TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这种化合物通过本领域熟知的方式合成,例如通过采用其中一或多个氢已被氘代替的起始原料。

氘标记的或取代的本发明治疗性化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质,涉及分布、代谢和排泄(ADME)。被较重的同位素(例如氘)取代可能由于更高的代谢稳定性而提供一定的治疗优势,例如增加的体内半衰期、减少的剂量需求和/或治疗指数的改善。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可通过实施下述反应式或实施例及制备中公开的操作制备,其用易得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂。应理解,在上下文中,氘被认为是所述式I化合物及其药学上可接受的盐的取代基。

这种较重的同位素(尤其是氘)的浓度可用同位素富集因子来定义。在本发明化合物中,未用特定同位素具体指定的任意原子意指该原子的任何稳定的同位素。除非另外提及,当一个位置被具体指定为“H”或“氢”时,则该位置应理解为具有天然丰度同位素组成的氢。因此,在本发明的化合物或其盐中,被具体指定为氘(D)的任意原子意指氘。

药学上可接受的盐

在本文所述方法的一些实施方案中,将所述式I化合物的药学上可接受的盐给药至所述受试者(例如,人)。

如本文所用“药学上可接受的”是指不是生物学或其他方面不希望的物质,例如,可将该物质掺入给药至患者的药物组合物中而不会产生任何显著不希望的生物学效应也不会与该组合物中所含的任何其他成分以有害方式相互作用。药学上可接受的载剂(例如,载体、佐剂和/或其他赋形剂)已优选地符合毒理学和成品试验的所需标准和/或包括在美国食品和药品管理局制定的非活性成分指南中。

“药学上可接受的盐”包括,例如,无机酸的盐和有机酸的盐。盐的实例可包括盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和烷酸盐(例如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH,其中n为0-4)。此外,如果本文所述化合物以酸加成盐获得,则该游离碱可通过将所述酸盐的溶液碱化获得。相反地,如果所述产物是游离碱,则加成盐(特别是药学上可接受的加成盐)可通过将所述游离碱溶于合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液进行制备,其根据由碱化合物制备酸加成盐的常规操作。本领域技术人员将理解可用于制备无毒药学上可接受的加成盐的各种合成方法。

药物组合物

在本文所述方法的一些实施方案中,所述式I化合物或其药学上可接受的盐,存在于药物组合物中,所述药物组合物包含所述式I化合物或其药学上可接受的盐,和至少一种药学上可接受的载剂。药学上可接受的载剂可包括药学上可接受的载体、佐剂和/或其他赋形剂和可被视为药学上可接受的其他成分,只要它们与该制剂的其他成分相容且对其接受者无害。

本文所述的药物组合物可使用任意常规方法制备,例如,混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包封、包埋、熔纺、喷雾干燥或冻干工艺。最佳药物制剂可由本领域技术人员根据给药途径和所需剂量进行确定。这种制剂可影响所施用的药物的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除率。根据所治疗的病症,可配制这些药物组合物并全身或局部给药。

术语“载体”是指稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂以及与所述化合物一起施用的其他赋形剂和载剂。载体通常在本文以及在E.W.Martin的“Remington'sPharmaceuticalSciences”中进行描述。载体的实例包括,但不限于,单硬脂酸铝、硬脂酸铝、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、异硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟基二十八烷醇羟基硬脂酸酯、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、乳糖一水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚维酮、二氧化硅、胶体二氧化硅、硅酮、硅酮粘合剂4102和硅酮乳液。但是,应理解,该药物组合物中所选定的载体以及这种载体在所述组合物中的量可根据制剂的方法而变化(例如,干法制粒制剂、固体分散制剂)。

术语“稀释剂”通常是指在递送前用于稀释感兴趣的化合物的物质。稀释剂也可用于稳定化合物。稀释剂的实例可包括淀粉、糖、二糖、蔗糖、乳糖、多糖、纤维素、纤维素醚、羟丙基纤维素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、磷酸氢钙脱水物、甘露醇、微晶纤维素和磷酸钙。

术语“崩解剂”通常是指一种物质,其一旦加至固体制剂,则在给药后促进该固体制剂的分裂或崩解并使得活性成分尽可能有效地释放以允许其快速溶出。崩解剂的实例可包括玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性的玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、预胶化淀粉和海藻酸。

术语“沉淀抑制剂”通常是指防止或抑制所述活性剂从过饱和溶液中沉淀的物质。沉淀抑制剂的一个实例包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

术语“表面活性剂”通常是指降低液体和固体之间的表面张力的物质,其可提高所述活性剂的湿度或提高所述活性剂的溶解度。表面活性剂的实例包括泊洛沙姆和月桂基硫酸钠。

术语“助流剂”通常是指用于片剂和胶囊制剂以提高压片过程中的流动性并产生抗结块作用的物质。助流剂的实例可包括胶体二氧化硅、滑石、烟雾硅胶、淀粉、淀粉衍生物和膨润土。

术语“粘合剂”通常是指任意药学上可接受的膜(film),其可用于将所述活性成分和载体的惰性成分粘合在一起以维持粘合和分散部分。粘合剂的实例可包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮和乙基纤维素。

术语“润滑剂”通常是指加至粉末共混物中以防止在压片或包封过程中所述压实的粉块粘到设备上的物质。润滑剂可帮助所述片剂从模具中取出并可提高粉末流动。润滑剂的实例可包括硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、脂肪、硬脂酸钙、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠或滑石;和增溶剂,例如脂肪酸,包括月桂酸、油酸和C8/C10脂肪酸。

治疗方法

本发明提供了使用式I化合物或其药学上可接受的盐,在治疗或预防上选择性或特异性地抑制Syk活性的方法。该方法包括向有此需要的受试者(例如,人)给药足以抑制Syk活性的量的式I化合物或其药学上可接受的盐,或其药物组合物。所述方法可用于治疗患有或易患一定病症的受试者(例如,人),所述病症的症状或病状是由Syk的表达或活性所介导的。

“治疗”是为了获得有益或所需结果(包括临床结果)的方法。有益或所需的临床结果可包括以下中的一种或多种:

(i)减少由该疾病产生的一种多种症状;

(ii)降低该疾病的严重程度和/或稳定该疾病(例如,延迟该疾病的恶化);

(iii)延迟该疾病的扩散(例如,转移);

(iv)延迟或减缓该疾病的复发和/或该疾病的进展;

(v)改善该疾病状态和/或提供该疾病的缓解(无论是部分缓解或整体缓解)和/或减少治疗该疾病所需的一种或多种其他药物的量;

(vi)提高生存质量,和/或

(vii)延长生存期。

“延迟”疾病或病症的发展是指推迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或延期所述疾病或病症的发展。该延迟可为不同的时间长度,其取决于所述疾病或病症的病史,和/或所治疗的受试者。“延迟”疾病或病症的发展的方法是指,相比于未使用该方法,降低在给定时限疾病或病症发展的概率和/或降低在给定时限疾病或病症的严重程度的方法。这种比较通常是基于临床研究,其利用统计学显著量的受试者。疾病或病症的发展可使用标准方法进行检测,例如常规身体检查、乳房X射线摄影术、成像或活组织检查。发展也可指可能最初检测不到的疾病或病症的进展并包括发生、复发和发作。

在一些实施方案中,可将所述式I化合物或其药学上可接受的盐给药至有患所述疾病或病症的风险或有所述疾病或病症家族史的受试者(例如,人)。

术语“抑制”表示生物活性或过程的基线活性的降低。“抑制Syk活性”是指相对于不存在所述式I化合物或其药学上可接受的盐的Syk活性,作为直接或间接响应于存在这种化合物或其药学上可接受的盐的Syk的活性降低。在一些实施方案中,所述Syk活性的抑制可与同一受试者治疗前相比较,或与未接受治疗的其他受试者相比较。

疾病

在一些实施方案中,所述式I化合物或其药学上可接受的盐,或其药物组合物,用于治疗癌症。在一些实施方案中,所述式I化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗血液恶性肿瘤。在一些实施方案中,所述式I化合物或其药学上可接受的盐,抑制造血来源的癌细胞的生长或增殖。在一些实施方案中,所述癌细胞是淋巴来源的,且在一些实施方案中,所述癌细胞与B淋巴细胞或B淋巴细胞祖细胞有关或衍生自B淋巴细胞或B淋巴细胞祖细胞。

适于使用本发明公开的方法进行治疗的血液恶性肿瘤包括,但不限于,淋巴瘤(例如,淋巴和网状内皮组织的恶性肿瘤,例如伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞淋巴瘤);多发性骨髓瘤;白血病(例如,淋巴细胞性白血病、慢性髓性(髓细胞性)白血病)。造血来源或其他来源的表达Syk的其他癌细胞也可通过给药本文所述的多晶型物及其组合物进行制备。

在具体实施方案中,所述血液恶性肿瘤是白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中,所述血液恶性肿瘤是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治性低侵袭性非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。

在一个实施方案中,所述癌症是T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)或B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)。在另一实施方案中,所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。还在另一实施方案中,所述癌症是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在一个实施方案中,所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。在一个实施方案中,所述癌症是低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。

还在另一方面,本发明提供了治疗患有Syk-介导的障碍的受试者(例如,人)的方法,其通过向所述受试者给药式I化合物或其药学上可接受的盐,或其药物组合物。本发明还提供了调节受试者(例如,人)的Syk的方法,其通过向所述受试者给药式I化合物或其药学上可接受的盐,或其药物组合物。

在本文所述的任意方法中,所述式I化合物或其药学上可接受的盐,可作为单位剂量(例如以片剂的形式)给药至所述个体。

本文所提供的任意治疗方法可用于治疗晚期癌症。本文所提供的任意治疗方法可用于治疗局部晚期的癌症。本文所提供的任意治疗方法可用于治疗早期癌症。本文所提供的任意治疗方法可用于治疗缓解期癌症。在本文提供的任意治疗方法的一些实施方案中,所述癌症已在缓解后复发。在本文提供的任意治疗方法的一些实施方案中,所述癌症是进行性癌症。

受试者

所提供的任意治疗方法可用于治疗已诊断为或疑似患有癌症的受试者。“受试者”是指动物,例如哺乳动物(包括人),其已为或将为治疗、观察或实验的对象。本文所述的方法可用于人的疗法和/或兽医应用。在一些实施方案中,所述受试者是哺乳动物。在一个实施方案中,所述受试者是人。

在本文提供的任意方法的一些实施方案中,所述受试者是有发展癌症风险的人(例如,遗传上或在其他方面倾向于发展癌症的人)和已诊断或未诊断患有所述癌症的人。如本文所用,“有风险的”受试者是指有发展癌症(例如,血液恶性肿瘤)风险的受试者。所述受试者可能已患有可检测疾病或者可能未患有可检测疾病,以及在本文所述治疗方法之前可能已表现出或可能未表现出可检测疾病。有风险的受试者可能具有一种或多种所谓的危险因素,其为与如本文所述的癌症的发展相关的可测参数。具有一种或多种这些危险因素的受试者比没有这些危险因素的个体具有更高发展癌症的概率。

这些危险因素可包括,例如,年龄、性别、种族、饮食、先前病史、先兆疾病(precursordisease)的存在、基因(例如,遗传)原因和环境暴露。在一些实施方案中,有患癌症风险的受试者包括,例如,其亲戚已经历这一疾病的受试者,和通过基因或生化标记物分析确定风险的那些。之前患癌症的历史也可以是例如癌症复发的危险因素。

本发明提供了治疗受试者(例如,人)的方法,所述受试者有“极高风险”或“高风险”患癌症(例如,血液恶性肿瘤)。这种受试者可通过一些基因缺失和/或突变的存在来鉴定。在一个方面,极高风险的受试者是具有17p缺失、TP53突变,或其组合的人。在一个方面,高风险的受试者是具有NOTCH1突变、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合的人。因此,应理解,本文详述的治疗方法可能,在一些情况下,通过检测一种或多种17p缺失、TP53突变、NOTCH1突变、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合的存在与否来选择具有极高患癌症风险或高患癌症风险的受试者。

本发明还提供了治疗受试者(例如,人)的方法,所述受试者表现出一种或多种与癌症(例如,血液恶性肿瘤)相关的症状。在一些实施方案中,所述受试者是早期癌症。在其他实施方案中,所述受试者是晚期癌症。

本发明还提供了治疗受试者(例如,人)的方法,所述受试者正进行一种或多种治疗癌症(例如,血液恶性肿瘤)的标准疗法,例如化疗、放疗、免疫疗法和/或手术。因此,在一些上述实施方案中,将所述式I化合物或其药学上可接受的盐,在施用化疗、放疗、免疫疗法和/或手术之前、之中或之后进行给药。

在一些实施方案中,所述受试者可为人,其为(i)至少一种抗癌疗法难以治愈的,或(ii)在用至少一种抗癌疗法治疗后复发的,或(i)和(ii)两者。在一些实施方案中,所述受试者是至少两种、至少三种或至少四种抗癌疗法(包括,例如,标准或实验性的化疗)难以治愈的。

在一些实施方案中,所述受试者是至少一种、至少两种、至少三种或至少四种抗癌疗法(包括,例如,标准或实验性化疗)难以治愈的,所述抗癌疗法选自氟达拉滨、利妥昔单抗、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、烷化剂、阿仑珠单抗和其他化疗治疗,例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松);R-CHOP(利妥昔单抗-CHOP);hyperCVAD(超分割的环磷酰胺(hyperfractionatedcyclophosphamide)、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷);R-hyperCVAD(利妥昔单抗-hyperCVAD);FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌);R-FCM(利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌);硼替佐米和利妥昔单抗;坦西莫司和利妥昔单抗;坦西莫司和碘-131托西莫单抗和CHOP;CVP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松);R-CVP(利妥昔单抗-CVP);ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷);R-ICE(利妥昔单抗-ICE);FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗);FR(氟达拉滨、利妥昔单抗);和D.T.PACE(地塞米松、沙立度胺、顺铂、环磷酰胺、依托泊苷)。

其他化疗治疗(包括标准或实验性的化疗)的实例如下所述。此外,一些淋巴瘤的治疗在Cheson,B.D.,Leonard,J.P.,“MonoclonalAntibodyTherapyforB-CellNon-Hodgkin’sLymphoma”TheNewEnglandJournalofMedicine2008,359(6),第613-626页;和Wierda,W.G.,“CurrentandInvestigationalTherapiesforPatientswithCLL”Hematology2006,第285-294页中讨论。在美国,淋巴瘤的发病模式在Morton,L.M.,etal.“LymphomaIncidencePatternsbyWHOSubtypeintheUnitedStates,1992-2001”Blood2006,107(1),第265-276页中进行概述。

例如,非霍奇金淋巴瘤(NHL)(尤其是B细胞来源)的治疗包括使用单克隆抗体、标准化疗方法(例如,CHOP、CVP、FCM、MCP等)、放射性免疫疗法及其组合,特别是抗体疗法与化疗的整合。用于非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的非缀合单克隆抗体的实例包括利妥昔单抗、阿仑珠单抗、人或人源化抗-CD20抗体、鲁昔单抗、抗-TRAIL、贝伐单抗、加利昔单抗(galiximab)、依帕珠单抗、SGN-40和抗-CD74。用于治疗非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的实验性抗体药物的实例包括奥法木单抗(ofatumumab)、ha20、PRO131921、阿仑珠单抗、加利昔单抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠单抗、鲁昔单抗、阿泊珠单抗、米拉珠单抗(milatuzumab)和贝伐单抗。用于非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的化疗的标准方案的实例包括CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)、R-CHOP(利妥昔单抗加CHOP)、R-FCM(利妥昔单抗加FCM)、R-CVP(利妥昔单抗加CVP)和R-MCP(R-MCP)。用于非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的放射性免疫疗法的实例包括钇-90-标记的替伊莫单抗和碘-131-标记的托西莫单抗。

在另一实例中,套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗性治疗包括组合化学疗法,例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)、hyperCVAD(超分割的环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)和FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)。此外,这些方案可辅以单克隆抗体利妥昔单抗(Rituxan)以形成组合疗法R-CHOP、hyperCVAD-R和R-FCM。其他方法包括将任意上述疗法与干细胞移植或用ICE(异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)的治疗相结合。治疗套细胞淋巴瘤的其他方法包括免疫疗法,例如使用单克隆抗体,如利妥昔单抗(Rituxan)。利妥昔单抗可用于治疗低侵袭性B细胞癌症,包括边缘区淋巴瘤、WM、CLL和小淋巴细胞淋巴瘤。利妥昔单抗和化疗剂的组合是特别有效的。改进的方法是放射性免疫疗法,其中将单克隆抗体与放射性同位素颗粒(例如碘-131托西莫单抗和钇-90替伊莫单抗)组合。在另一实例中,用于用CHOP的连续治疗。另一免疫疗法实例包括使用癌症疫苗,其是基于个体患者肿瘤的基因构成。淋巴瘤疫苗的实例是GTOP-99治疗套细胞淋巴瘤的其他方法包括自体干细胞移植加上高剂量化疗,或者治疗套细胞淋巴瘤的其他方法包括给药蛋白酶体抑制剂,例如(硼替佐米或PS-341),或血管生成抑制剂,例如沙立度胺,尤其是与Rituxan组合。另一治疗方法是与其他化疗剂组合,施用引起Bcl-2蛋白降解并提高癌细胞对化疗的敏感性的药物,例如奥利默森(Genasense)。另一治疗方法包括施用mTOR抑制剂,其可导致细胞生长的抑制和甚至细胞死亡;非限制性实例是坦西莫司(CCI-779),和坦西莫司与或其他化疗剂组合。

治疗MCL的其他新近的疗法已被公开(NatureReviews;Jares,P.2007)。这种实例包括夫拉平度(Flavopiridol)、PD0332991、R-roscovitine(Selicilib,CYC202)、苯乙烯基砜、Obatoclax(GX15-070)、TRAIL、抗-TRAILDR4和DR5抗体、坦西莫司(CCl-779)、依维莫司(RAD001)、BMS-345541、姜黄素、伏立诺他(SAHA)、沙立度胺、来那度胺(lenalidomide,CC-5013)和格尔德霉素(17-AAG)。

用于治疗沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)的其他治疗剂的实例包括哌立福辛、硼替佐米利妥昔单抗、枸橼酸西地那非CC-5103、沙立度胺、依帕珠单抗(hLL2-抗-CD22人源化抗体)、辛伐他汀、enzastaurin、阿仑单抗-1H、地塞米松、DTPACE、奥利默森、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、阿仑珠单抗、贝塔-阿理新(betaalethine)、环磷酰胺、盐酸多柔比星、泼尼松、硫酸长春新碱、氟达拉滨、非格司亭、美法仑、重组干扰素-α、卡莫司汀、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷、美法仑、多拉司他汀10、铟In111单克隆抗体MN-14、钇Y90人源化依帕珠单抗、抗-胸腺细胞球蛋白、白消安、环孢菌素、甲氨蝶呤、麦考酚酸吗乙酯、治疗性的同种异体淋巴细胞(therapeuticallogeneiclymphocytes)、钇Y90替伊莫单抗、西罗莫司、他克莫司、卡铂、噻替派、紫杉醇、阿地白介素、重组干扰素-α、多西紫杉醇、异环磷酰胺、美司钠、重组白介素-12、重组白介素-11、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、地尼白介素2(denileukindiftitox)、坦螺旋霉素(Tanespimycin)、依维莫司、非格司亭、伏立诺他、alvocidib、重组的flt3配体、重组的人血小板生成素、淋巴因子激活的杀伤细胞、氨磷汀三水合物、氨基喜树碱、盐酸依立替康、乙酸卡泊芬净、氯法拉滨、阿法依伯汀、奈拉滨、喷司他丁、沙格司亭、酒石酸长春瑞滨、WT-1类似物肽疫苗、WT1126-134肽疫苗、芬维A胺、伊沙匹隆(Ixabepilone)、奥沙利铂、单克隆抗体CD19、单克隆抗体CD20、ω-3脂肪酸、盐酸米托蒽醌、醋酸奥曲肽、托西莫单抗和碘I-131托西莫单抗、莫特沙芬钆(motexafingadolinium)、三氧化二砷、替吡法尼(tipifarnib)、自体人肿瘤衍生的HSPPC-96、维妥珠单抗(veltuzumab)、苔藓抑素1和聚乙二醇化的脂质体盐酸多柔比星,及其任意组合。

用于治疗WM的治疗过程的实例包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身辐射、干细胞的输入、干细胞支持的骨髓去除(bonemarrowablationwithstemcellsupport)、体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、药理学研究、低-LET钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规手术、放疗和非骨髓根除的同种异体造血干细胞移植。

用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)药物疗法(Blood2005Abramson,J.)的其他治疗剂的实例包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松、抗-CD20单克隆抗体、依托泊苷、博来霉素、针对沃尔登斯特伦巨球蛋白血症列出的许多药剂及其任意组合,例如ICE和R-ICE。

用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)(Spectrum,2006,Fernandes,D.)的其他治疗剂的实例包括苯丁酸氮芥(Leukeran)、环磷酰胺(Cyloxan、Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、氟达拉滨(Fludara)、喷司他丁(Nipent)、克拉屈滨(Leustarin)、多柔比星(Adriblastine)、长春新碱(Oncovin)、泼尼松、泼尼松龙、阿仑珠单抗(阿仑单抗,MabCampath)、针对沃尔登斯特伦巨球蛋白血症列出的许多药剂以及化疗和化学免疫疗法的组合,包括常规组合方案:CVP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松);R-CVP(利妥昔单抗-CVP);ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷);R-ICE(利妥昔单抗-ICE);FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗);和FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)。

还在另一方面,本发明提供了致敏受试者(例如,人)的方法,所述受试者为(i)至少一种化疗治疗难以治愈的,或(ii)在用化疗治疗后复发的,或(i)和(ii)二者,其中所述方法包括向所述受试者给药式I化合物或其药学上可接受的盐,或其药物组合物。致敏的受试者是对涉及给药所述式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗响应的受试者,或尚未发展对这种治疗抵抗的受试者。

单一疗法和组合疗法

单一疗法

在一个方面,将所述式I化合物或其药学上可接受的盐,以单一疗法给药至所述受试者(例如,人)。本发明提供了治疗方法,其中给药至受试者(例如,人)的所述式I化合物或其药学上可接受的盐是给药至所述受试者的唯一的抗癌疗法。本发明提供了治疗方法,其中将所述式I化合物或其药学上可接受的盐给药至受试者(例如,人),其中所述受试者不接受任何其他抗癌治疗。在一个变型中,所述受试者不接受任何使用一种或多种PI3K抑制剂的其他抗癌治疗。在一些实施方案中,这种PI3K抑制剂可包括化合物A、B和C,其结构如下所提供。

在一个变型中,所述受试者不接受任何使用化合物A或其药学上可接受的盐的其他抗癌治疗。在另一变型中,所述受试者不接受任何使用化合物B或其药学上可接受的盐的其他抗癌治疗。还在另一变型中,所述受试者不接受任何使用化合物C或其药学上可接受的盐的其他抗癌治疗。

在一些实施方案中,其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐作为单一疗法给药至所述受试者,所述受试者可为人,其为(i)至少一种化疗治疗难以治愈的,或(ii)在用至少一种抗癌疗法治疗后复发的,或(i)和(ii)二者。在一些实施方案中,所述受试者是在至少两种、至少三种或至少四种抗癌疗法(包括,例如,标准或实验性的化疗)后难以治愈的或复发的。例如,在一些实施方案中,所述受试者可为人,其为(i)使用抗-CD20抗体、烷化剂(例如,苯达莫司汀)、嘌呤类似物(例如,氟达拉滨)、蒽环类抗生素或其任意组合的疗法难以治愈的;(ii)在用抗-CD20抗体、烷化剂(例如,苯达莫司汀)、嘌呤类似物(例如,氟达拉滨)、蒽环类抗生素或其任意组合治疗后复发的,或(i)和(ii)二者。

如上所述,至少一种抗癌疗法难以治愈的和/或在用至少一种抗癌疗法治疗后复发的人受试者可能已经接受了一种或多种先前疗法。在一些实施方案中,这种受试者在使用本文所述的方法之前(例如,在给药作为单一疗法的所述式I化合物或其药学上可接受的盐之前)已经接受了一种、两种、三种或四种,或至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种,或一至十种、一至九种、一至八种、一至七种、一至六种、一至五种、一至四种或一至三种抗癌疗法。

应理解,当受试者(例如人)用所述式I化合物或其药学上可接受的盐作为单一疗法进行治疗时,所述受试者也可进行一种或多种非抗癌疗法的其他疗法。

还在其他实施方案中,当所述式I化合物或其药学上可接受的盐作为单一疗法给药至所述受试者时,所述受试者可具有17p缺失、TP53突变、NOTCH1突变、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合。在一个实施方案中,当所述式I化合物或其药学上可接受的盐作为单一疗法给药至所述受试者时,所述受试者具有17p缺失、TP53突变,或其组合。在另一实施方案中,当所述式I化合物或其药学上可接受的盐作为单一疗法给药至所述受试者时,所述受试者具有NOTCH1突变、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合。

组合疗法

本发明还提供了治疗方法,其中将给药至受试者(例如,人)的所述式I化合物或其药学上可接受的盐,与一种或多种额外的疗法(包括一种或多种上述抗癌疗法)组合给予受试者(例如,人)。因此,在一些实施方案中,用于治疗有此需要的受试者(例如,人)的癌症的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐,或其药物组合物,以及可用于治疗所述癌症的一种或多种额外的疗法。所述一种或多种额外的疗法可包括给药一种或多种治疗剂。

在一些实施方案中,所述一种或多种额外的疗法涉及使用磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂,包括例如,化合物A、B和C,或这种化合物的药学上可接受的盐。

在涉及使用所述式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种额外的疗法组合的上述方法的其他实施方案中,所述一种或多种额外的疗法是使用化合物A、B和C或这种化合物的药学上可接受的盐的疗法之外的疗法。在涉及使用所述式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种额外的疗法组合的上述方法的一个实施方案中,所述一种或多种额外的疗法是使用化合物A或其药学上可接受的盐的疗法之外的疗法。在涉及使用所述式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种额外的疗法组合的上述方法的另一实施方案中,所述一种或多种额外的疗法是使用化合物B或其药学上可接受的盐的疗法之外的疗法。还在涉及使用所述式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种额外的疗法组合的上述方法的另一实施方案中,所述一种或多种额外的疗法是使用化合物C或其药学上可接受的盐的疗法之外的疗法。

在其他实施方案中,所述一种或多种额外的治疗剂可为赖氨酰氧化酶样2(LOXL2)抑制剂和结合LOXL2的物质,包括例如,具有定向人LOXL2的免疫球蛋白IgG4同种型的人源化单克隆抗体(mAb)。可用于本文所述组合疗法的抗体的实例包括simtuzumab。

在其他实施方案中,所述一种或多种额外的治疗剂可为抗炎剂。用所述一种或多种额外的治疗剂的治疗可在用本文所述药物组合物的治疗之前、同时或之后进行。在一些实施方案中,将本文所述药物组合物与另一治疗剂在单一剂型中组合。可用于与至少一种本文所述的化学实体的组合中的合适的抗肿瘤治疗剂包括,但不限于,化疗剂,例如丝裂霉素C、卡铂、紫杉醇、顺铂、紫杉醇、依托泊苷、多柔比星或包含至少一种上述化疗剂的组合。放射治疗的抗癌剂也可单独或与化疗剂组合使用。

所述式I化合物或其药学上可接受的盐,可用作化学致敏剂,并因此,可用于与其他化学治疗药物(尤其是,诱导细胞凋亡的药物)组合。

本发明还提供了用于提高癌细胞对化疗的敏感性的方法,其包括向进行化疗的受试者(例如,人)给药化疗剂以及式I化合物或其药学上可接受的盐,或其药物组合物,其量足以提高癌细胞对所述化疗剂的敏感性。可与本文所述化学实体组合使用的其他化学治疗药物的实例包括拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱或托泊替康)、拓扑异构酶II抑制剂(例如道诺霉素和依托泊苷)、烷化剂(例如环磷酰胺、美法仑和BCNU)、微管蛋白定向剂(tubulindirectedagent)(例如紫杉醇和长春碱)和生物制剂(例如抗体,例如抗CD20抗体、IDEC8、免疫毒素和细胞因子)。在用于提高癌细胞对化疗敏感性的方法的一个实施方案中,所述化疗剂是化合物A或其药学上可接受的盐之外的化疗剂。在用于提高癌细胞对化疗敏感性的方法的另一实施方案中,所述化疗剂是化合物B或其药学上可接受的盐之外的化疗剂。还在用于提高癌细胞对化疗敏感性的方法的另一实施方案中,所述化疗剂是化合物C或其药学上可接受的盐之外的化疗剂。

在一些实施方案中,将所述式I化合物或其药学上可接受的盐,或其药物组合物,与(利妥昔单抗)或通过选择性耗竭CD20+B细胞起作用的其他药剂组合使用。

本发明包括的是治疗方法,其中将所述式I化合物或其药学上可接受的盐,或其药物组合物,与抗炎剂组合给药。抗炎剂包括但不限于NSAID、非特异性和COX-2特异性环氧合酶酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。NSAID的实例包括,但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂(即,抑制COX-2的IC50最高是抑制COX-1的IC50的1/50的化合物),例如塞来考昔、伐地考昔、芦米考昔、艾托考昔和/或罗非考昔。

在其他实施方案中,所述抗炎剂是水杨酸盐。水杨酸盐包括但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠和水杨酸胆碱和水杨酸镁。所述抗炎剂还可为皮质类固醇。例如,所述皮质类固醇可选自可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠和泼尼松。在一些实施方案中,所述抗炎剂是金化合物,例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。在一些实施方案中,所述抗炎剂是代谢抑制剂,例如二氢叶酸还原酶抑制剂,例如甲氨蝶呤,或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂,例如来氟米特。

在一些实施方案中,使用组合,其中至少一种抗炎化合物是抗-C5单克隆抗体(例如艾库组单抗(eculizumab)或培克珠单抗(pexelizumab))、TNF拮抗剂,例如依那西普,或英利昔单抗,其为抗-TNFα单克隆抗体。

在一些实施方案中,使用组合,其中至少一种治疗剂是免疫抑制剂化合物,例如甲氨蝶呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤或麦考酚酸吗乙酯。

应理解,可使用上述额外治疗剂的任意组合,如同各种组合和所有组合单独列出。例如,在一些实施方案中,所述额外的治疗剂包括PI3K抑制剂和LOXL2抑制剂。

给药方案和给药方式

在本文提供的方法中,将所述式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物以治疗有效量给药以实现其预期目的。如本文所用,“治疗有效量”是足以调节Syk表达或活性的量,并从而治疗患有适应症的受试者(例如,人),或改善或减轻该适应症的已有症状。例如,治疗有效量可为足以降低响应于抑制Syk活性的疾病或病症的症状的量。

治疗有效量的确定是在本领域技术人员能力范围内的,尤其是根据本文提供的详细公开内容。在一些实施方案中,治疗有效量的所述式I化合物或其药学上可接受的盐,可(i)减少癌细胞数目;(ii)减小肿瘤尺寸;(iii)在一定程度上抑制、延缓、减缓,并优选停止癌细胞浸润周围器官;(iv)抑制(例如,在一定程度上减缓并优先停止)肿瘤转移;(v)抑制肿瘤生长;(vi)延迟肿瘤的发生和/或复发;和/或(vii)在一定程度上减轻一种或多种与所述癌症有关的症状。在各种实施方案中,所述量足以改善、缓和、减轻和/或延迟一种或多种癌症症状。

所述治疗有效量可根据所述受试者、所治疗的疾病或病症、所述受试者的体重和年龄、所述疾病或病症的严重性和给药方式而变化,其可由本领域技术人员容易地确定。

所述式I化合物或其药学上可接受的盐,在本文提供的方法中的给药方案可根据例如适应症、给药途径和该病症的严重性而变化。根据所述给药途径,合适的剂量可根据体重、体表面积或器官大小计算。所述最终给药方案是由主治医师根据良好的医疗实践,考虑改变药物作用的各种因素,例如,所述化合物的特定活性、所述疾病状态的特性和严重性、所述患者的响应、所述患者的年龄、病症、体重、性别和饮食,以及任何感染的严重性,进行确定。可以被考虑的其他因素包括给药时间和频率、药物组合、反应敏感度和对疗法的耐受性/响应。进一步细化适于涉及本文所述任意制剂的治疗的剂量可由本领域技术人员常规完成而无需过度实验,尤其是根据所公开的剂量信息和测定法,以及在人临床试验中所观察到的药代动力学数据。适当的剂量可通过使用已经建立的用于确定体液或其他样品中该药物的浓度以及剂量响应数据的测试法来确定。

所选定的制剂和给药途径可根据个体受试者、在所述受试者中待治疗的病症的性质,和通常所述主治医师的判断进行制定。例如,所述式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗指数,可通过以下增强:修改或衍生所述化合物以靶向地递送至表达一种标记物的癌细胞,所述标记物鉴别该细胞。例如,所述化合物可连接至抗体,所述抗体识别针对癌细胞的选择性或特异性标记物,以使所述化合物到达所述细胞的附近以在局部发挥其作用,如前文所述。参见例如,Pietersz等人,Immunol.Rev.,129:57(1992);Trail等人,Science,261:212(1993);和Rowlinson-Busza等人,Curr.Opin.Oncol.,4:1142(1992)。

给药方案

治疗有效量的所述式I化合物或其药学上可接受的盐,可以以单一剂量或多剂量提供以实现所需的治疗终点。如本文所用,“剂量”是指受试者(例如,人)每次服用的活性成分(例如,所述式I化合物或其药学上可接受的盐)的总量。

用于人受试者的所述式I化合物或其药学上可接受的盐的示例性剂量可为约0.01mg至约1800mg、或约0.01mg至约1500mg、或约10mg至约1500mg、或约10mg至约1300mg、或约10mg至约1000mg、或约10mg至约800mg、或约10mg至约600mg、或约10mg至约300mg、或约10mg至约200mg、或约10mg至约100mg、或约75mg和125mg、或约50mg至约150mg、或约100mg至约800mg、或约100mg至约600mg、或约100mg至约300mg、或约100mg至约200mg、或约150mg至约250mg、或约175mg至约225mg、或约200mg至约350mg、或约250mg至约300mg、或约250mg至约350mg、或约275mg至约325mg、或约200mg至约400mg、或约350mg至约450mg、或约375mg至约425mg、或约400mg至约600mg、或约450mg至约550mg、或约400mg至约800mg、或约600mg或约800mg、或约550mg至约650mg、或约650mg至约750mg、或约750mg至约850mg、或约850mg至约950mg、或约950mg至约1050mg、或约800mg至约1200mg、或约1200mg至约1600、或约50mg至约200mg、或约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、或约150mg、或约175mg、约200mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、或约750mg、约775mg、或约800mg、约825mg、或约850mg、约875mg、或约900mg、约925mg、或约950mg、约975mg、或约1000mg、或约1100mg、或约1200mg、或约1300mg、或约1400mg、或约1500mg、或约1600mg、或约1800mg。在一个实施方案中,所述式I化合物或其药学上可接受的盐的剂量为约600mg至约1,000mg。在另一实施方案中,在本文提供的方法中给药至所述受试者的所述式I化合物或其药学上可接受的盐的剂量为约800mg。

在其他实施方案中,所提供的方法包括通过给药一定剂量的所述式I化合物或其药学上可接受的盐来连续治疗所述受试者(例如,人),其中在该剂量实现临床疗效,或通过递增至疗效可维持的水平来降低剂量。在具体实施方案中,所提供的方法包括向所述受试者给药(例如,人)100mg至1000mg的所述式I化合物或其药学上可接受的盐的初始每日剂量,并给药随后日剂量的所述式I化合物或其药学上可接受的盐,持续至少6天,其中各随后日剂量以50mg增加至400mg。因此,还应理解,所述式I化合物或其药学上可接受的盐的剂量可通过递增来增加直至达到临床疗效。可使用约25mg、约50mg、约100mg、或约125mg、或约150mg、或约200mg、或约250mg、或约300mg的递增量来增加该剂量。该剂量可每日、每隔一日、每周两次、三次、四次、五次或六次,或每周一次增加。

给药频率将取决于所施用化合物的药代动力学参数、给药途径和所治疗的具体疾病。所述剂量和给药频率也可取决于药代动力学和药效学,以及毒性和治疗有效性数据。例如,关于所述式I化合物或其药学上可接受的盐的药代动力学和药效学信息,可通过临床前的体外和体内研究收集,之后在人的临床试验过程中证实。因此,对于用于本文提供的方法中的所述式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量最初可由生物化学和/或基于细胞的测试进行评估。并且,剂量可在动物模型中配制以实现所需的调节Syk表达或活性的循环浓度范围。由于进行了人研究,将获得关于各疾病和病症合适的剂量水平和治疗持续时间的进一步信息。

所述式I化合物或其药学上可接受的盐的毒性和疗效可在细胞培养物或实验动物中通过标准药学操作(例如,测定LD50(50%群体的致死剂量)和ED50(50%群体的治疗有效剂量))确定。毒性和疗效之间的剂量比率是“治疗指数”,其通常表示为比率LD50/ED50。呈现大的治疗指数的化合物(即,所述毒性剂量基本上高于有效剂量)是优选的。获自这种细胞培养测试和额外的动物研究的数据可用于配制人用剂量范围。这种化合物的剂量优选处于包括ED50的循环浓度范围内,且具有很小毒性或没有毒性。

所述式I化合物或其药学上可接受的盐可在进食条件下给药。术语进食条件或其类似用语是指,在给药所述化合物或其药物组合物之前或之时,摄入或摄取了固体或液体形式的食物,或任意合适形式的卡路里。例如,所述式I化合物或其药学上可接受的盐,可在摄入卡路里(例如,一餐)的数分钟或数小时内给药至所述受试者(例如,人)。在一些实施方案中,所述式I化合物或其药学上可接受的盐,可在摄入卡路里的5-10分钟、约30分钟、或约60分钟内给药至所述受试者(例如,人)。

给药方式

所述药物组合物可以单剂量或多剂量,通过具有相似用途的药剂的任意可接受的给药方式进行给药,例如在被引入作为参考的那些专利和专利申请中所描述的,包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径,通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部、作为吸入剂、或经由浸渍或涂覆装置例如支架,例如,或插入动脉的圆柱形聚合物。

给药的一种模式是胃肠外,特别是通过注射。其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐可通过注射给药引入的形式包括水性或油性混悬液,或乳液,其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油,以及酏剂、甘露醇、右旋糖,或无菌水溶液和类似的药物载剂。在盐水中的水溶液也可常规地用于注射。也可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。所述合适的流动性可例如,通过使用包衣(例如卵磷脂)、通过维持在分散情况下所需的颗粒尺寸和通过使用表面活性剂来维持。预防微生物的活动可通过各种抗菌剂和抗真菌剂实现,例如,对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。

无菌可注射溶液通过以下制备:将所需量的本发明化合物掺入含有上文所列举的各种其他成分(根据需要)的合适的溶剂中,然后过滤灭菌。通常,分散液通过以下制备:将各种灭菌的活性成分掺入无菌载剂中,其含有基本分散介质和如上文所列举的那些所需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下,所述优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术,其从之前无菌过滤的溶液中得到所述活性成分加任意额外所需成分的粉末。在一些实施方案中,对于胃肠外给药,制备无菌可注射溶液,其含有治疗有效量,例如,0.1至1000mg的所述式I化合物或其药学上可接受的盐。但是,将理解,所述化合物实际给药的量通常将由医生根据有关情况来确定,包括所治疗的病症、所选定的给药途径、所给药的实际化合物及其相关活性、个体患者的年龄、体重和响应、所述患者症状的严重性等。

口服给药是给药所述式I化合物或其药学上可接受的盐的另一途径。给药可经由胶囊或片剂,包括肠溶包衣片剂等。在制备所述含有所述式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中,通常将所述活性成分用赋形剂稀释和/或包封在载体中,所述载体可为胶囊、囊剂、纸或其他容器的形式。当所述赋形剂用作稀释剂时,其可为固体、半固体或液体材料(如上述)的形式,其充当所述活性成分的载剂、载体或介质。因此,所述组合物可为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬液、乳液、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量%所述活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉剂的形式。

在口服制剂中合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂还可包含:润滑剂,例如滑石、硬脂酸镁和矿物油;湿润剂;乳化剂和助悬剂;防腐剂,例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯;甜味剂;和调味剂。

本文所述药物组合物可采用本领域已知的步骤进行配制以在给药至所述患者后提供所述活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服给药的控释药物递送系统包括渗透泵系统和溶解系统,其含有聚合物涂布的容器或药物-聚合物基质制剂。控释系统的实例提供在美国专利号3,845,770;4,326,525;4,902,514;和5,616,345中。另一用于本发明方法的制剂采用了透皮递送装置(贴剂)。这种透皮贴剂可用于提供连续或不连续的控制量的本发明化合物输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的。参见,例如,美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。这种贴剂可被构造用于连续、脉冲或按需要递送药剂。

在一些实施方案中,将本文所述组合物以单位剂型配制。术语“单位剂型”是指适合作为用于人受试者的单元剂量的物理分散单元,各单元含有计算得到所需疗效的预定量的活性物质,以及合适的药物赋形剂(例如,片剂、胶囊、安瓿)。

在其他实施方案中,将所述式I化合物或其药学上可接受的盐,或其药物组合物,以约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、或约1600mg、约1700mg、或约1800mg的单位剂量口服给药。在其他实施方案中,将所述式I化合物或其药学上可接受的盐,以约200mg、约600mg、或约800mg、或约900mg、或约1200mg的单位剂量口服给药。在一些实施方案中,将所述式I化合物或其药学上可接受的盐,或其药物组合物,以约200mg、或约800mg的单位剂量口服给药。

上述用于口服给药的剂量可每日一次或每日两次(BID)进行给药。例如,在一些实施方案中,将所述式I化合物或其药学上可接受的盐,或其药物组合物,以约50mgBID、约100mgBID、约150mgBID、约200mgBID、约250mgBID、约300mgBID、约350mgBID、约400mgBID、约450mgBID、约500mgBID、约550mgBID、约600mgBID、约650mgBID、约700mgBID、约800mgBID、约900mgBID、约1100mgBID、约1200mgBID、约1300mgBID、约1400mgBID、约1500mgBID、或约1600mgBID、约1700mgBID、或约1800mgBID的单位剂量口服给药。在其他实施方案中,将所述式I化合物或其药学上可接受的盐,或其药物组合物,以约200mgBID、约600mgBID、或约800mgBID、或约900mgBID、或约1200mgBID的单位剂量口服给药。在一些实施方案中,将所述式I化合物或其药学上可接受的盐,或其药物组合物,以约200mgBID、或约800mgBID的单位剂量口服给药。在一个实施方案中,将所述式I化合物或其药学上可接受的盐,或其药物组合物,以约800mgBID的单位剂量口服给药。

制品和试剂盒

包含所述式I化合物或其药学上可接受的盐的组合物(包括,例如,制剂和单位剂量)可被制备并置于适当的容器中,并标记用于治疗指定病症。因此,还提供了制品,例如包含单位剂型的所述式I化合物或其药学上可接受的盐的容器和含该化合物使用说明的标签。在一些实施方案中,所述制品是包含单位剂型的所述式I化合物或其药学上可接受的盐,和至少一种药学上可接受的载剂的容器。

也考虑了试剂盒。例如,试剂盒可包含单位剂型的所述式I化合物或其药学上可接受的盐,和含有所述组合物在治疗医学病症中的使用说明的药品说明书。在一些实施方案中,所述试剂盒包含单位剂型的所述式I化合物或其药学上可接受的盐,和至少一种药学上可接受的载剂。

在该试剂盒中的所述使用说明可用于治疗癌症,包括,例如,血液恶性肿瘤。在一些实施方案中,在该试剂盒中的所述使用说明可用于治疗癌症,例如白血病或淋巴瘤,包括复发和难治的白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中,在该试剂盒中的所述使用说明可用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治性低侵袭性非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)或边缘区淋巴瘤(MZL)。在一个实施方案中,在该试剂盒中的所述使用说明可用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)或非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在一个实施方案中,所述非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。在一个实施方案中,所述血液恶性肿瘤是低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。在一些实施方案中,在该标签中指明的疾病或病症可包括,例如,癌症的治疗。

在所述制品或所述试剂盒的一些实施方案中,所述单位剂量有约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、或约1600mg、约1700mg、或约1800mg的所述式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中,所述单位剂量有约800mg的所述式I化合物或其药学上可接受的盐。在所述制品或所述试剂盒的一个实施方案中,所述单位剂量的所述式I化合物或其药学上可接受的盐,是片剂。

还提供了式I化合物:

或其药学上可接受的盐,在制备用于治疗人的癌症的药物中的用途,其中所述人具有17p缺失、TP53突变、NOTCH1突变、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合。一个实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐,在制备用治疗人的慢性淋巴细胞白血病的药物中的用途,其中所述人具有17p缺失、TP53突变、NOTCH1突变、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合。另一实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐,在制备用治疗人非霍奇金淋巴瘤的药物中的用途,其中所述人具有17p缺失、TP53突变、NOTCH1突变、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合。还在另一实施方案中提供了式I化合物或其药学上可接受的盐,在制备用于治疗人的癌症的药物中的用途,其中所述人具有17p缺失、TP53突变、NOTCH1突变、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合,且其中所述癌症选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和骨髓增生异常综合征(MDS)。

还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐,在治疗人的癌症中的用途,其中所述人具有17p缺失、TP53突变、NOTCH1突变、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合。一个实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐,在治疗人的慢性淋巴细胞白血病中的用途,其中所述人具有17p缺失、TP53突变、NOTCH1突变、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合。另一实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐,在治疗人的非霍奇金淋巴瘤中的用途,其中所述人具有17p缺失、TP53突变、NOTCH1突变、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合。还在另一实施方案中提供了式I化合物或其药学上可接受的盐,在治疗人的癌症中的用途,其中所述人具有17p缺失、TP53突变、NOTCH1突变、SF3B1突变、11q缺失或其任意组合,且其中所述癌症选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治性低侵袭性非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。

实施例

包括以下实施例用以阐明本发明的实施方案,且所述实施例不旨在限定本发明的范围。本领域技术人员应理解,本文公开的技术表示的是用于实施本发明的技术。本领域技术人员将理解,根据本发明,在不脱离本发明的精神和范围内可对本发明的实施例进行修改。

实施例1

式I化合物在慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)受试者中的作用

这个实施例评估了在患有血液恶性肿瘤(例如CLL或NHL)和至少一种化疗治疗难以治愈的或在用对于这种血液恶性肿瘤的化疗治疗后复发的人受试者中式I化合物或其药学上可接受的盐的有效性。这个实施例还评估了在这种受试者中式I化合物或其药学上可接受的盐的安全性和耐受性,以及式I化合物或其药学上可接受的盐的药物水平和药效学测量。

这个实施例是根据图2中所描述的方法进行的。将式I化合物或其药学上可接受的盐以800mg每日两次的剂量空腹给药至人受试者。评估了患有各种血液恶性肿瘤的受试者,包括患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和边缘区淋巴瘤(MZL)的受试者。样本量为10-40/组。

研究进行时间

收集第一组数据以确定在数据截止日期之前接受了至少28天第一剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐的受试者的安全性(n=78)。收集第二组数据以确定在数据截止日期之前接受至少56天第一剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐的受试者的有效性(CLLn=29;NHLn=28)。

所述受试者特征(对于所述安全性数据集)总结于下表1。

表1.

所述安全性数据集的处置和暴露总结于下表2。

表2.

研究者评估淋巴结应答

还基于淋巴结应答率检查了在CLL受试者(n=29)和NHL受试者(n=24)中式I化合物或其药学上可接受的盐的有效性。图4总结了对(i)极高风险,(ii)高风险,和(iii)低风险的CLL受试者的有效性。在这个实施例中的‘极高风险’的CLL受试者具有17p缺失和/或TP53突变。‘高风险’的CLL受试者具有NOTCH1突变和/或SF3B1突变和/或11q缺失。‘低风险’的CLL受试者没有上述缺失或突变。观察到,在CLL受试者中整体淋巴结应答率为69%。

图5总结了对患有(i)DLBCL,(ii)MCL,或(iii)FL、SLL、LPL和MZL的受试者的疗效。

在CLL受试者中,绝对淋巴细胞计数(ALC)和肿瘤负荷随时间的关系

检测了在CLL受试者中,从第一次给药开始经17周,式I化合物或其药学上可接受的盐的疗效,比较了绝对淋巴细胞计数(ALC)和淋巴结侧的变化。图6总结了这个研究的结果。

安全性

也监控了给药至所述人受试者的式I化合物或其药学上可接受的盐的安全性。下表3总结了治疗中出现的非血液不良事件。这种不良事件在≥10%的受试者中观察到(安全性数据集,N=78)。

表3.

也在受试者中测量了丙氨酸氨基转移酶(ALT)。图7显示了这个研究的结果;在78名受试者中观察到了有9名受试者(12%)发生3级和4级可逆的ALT升高。

对BCR-介导的信号传导通路的作用

式I化合物或其药学上可接受的盐对外周血单核细胞(PBMC)中的B细胞受体(BCR)-介导的信号传导的作用在治疗前(第1天)和治疗后(第8天和第29天)的人受试者中收集的血样中进行了测量。如图8所见,在CD19+CD5+循环肿瘤细胞中磷酸化的Syk、Blnk和Btk的下调使用细胞内磷蛋白流式细胞术检测。使用用于重复测量的混合模型进行的从第1天到第8天和第29天的平均变化测试的名义p值(Nominalp-value)<0.0005。

在用所述式I化合物或其药学上可接受的盐治疗前的第1天以及在第8天和第29天,用Luminex免疫测定测量了CCL3/MIP1α、CCL4/MIP1β、CCL22/MDC和TNFα的血浆水平。图9总结了在治疗后的CLL受试者中BCR-介导的趋化因子/细胞因子的抑制。使用用于重复测量的混合模型进行的从第1天到第8天和第29天的平均变化测试的名义p值<0.0001。

实施例2

在2期试验中,在患有CLL、低侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的单独受试者组中,测试了entospletinib的安全性和有效性。这个实验在www.clinicaltrials.gov中登记为#NCT01799889。

方法

研究设计和实施

2期、开放标签、单一药物研究已经完成,评估了在复发或难治性血液恶性肿瘤的受试者中entospletinib的有效性、安全性、耐受性和药效学。招募了由患有CLL、滤泡性淋巴瘤(FL)、其他iNHL(包括淋巴浆细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤[SLL]和边缘区淋巴瘤)、MCL或DLBCL的受试者组成的5个单独组。贝叶斯连续数据检验方法(Bayesian,continuousdatareviewapproach)用于更新在第16周(MCL和DLBCL)或24周(CLL和FL)无进展生存(PFS)率的估算值,并评估了每组最多40名受试者的无效性(futility)。

入选资格

年满18周岁,具有CLL国际研讨会确立的CLL诊断证明,患有进行性疾病(PD)的受试者符合本研究。CLL的先前治疗必须已经包括(1)含有治疗性抗体的方案,其给药用于两或多剂量抗体治疗,或(2)含有至少一种细胞毒性剂的方案,其给药用于两或多周期细胞毒性治疗。招募需要存在计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)所评估的X射线摄影可测量的淋巴结病或结节外淋巴恶性肿瘤。抗肿瘤疗法之前的所有急性毒性作用必须在所研究药物开始使用前降低至1级或更低,脱发(允许1或2级)、神经毒性(允许1或2级)或骨髓参数(允许1、2或3级)例外。要求卡诺夫斯基能力状态(Karnofskyperformancestatus)至少60%且预期寿命至少3个月。在给药所研究药物前5周内收集了所需的筛选实验数据。治疗医师判断的由于恶性肿瘤导致患有任何程度的中性粒细胞减少、血小板减少或贫血的受试者具有入选资格。

如果受试者满足以下判断标准中的任一个,则该受试者没有入选资格:已知的活性中枢神经系统淋巴瘤;中-或高-级骨髓增生异常综合征、具有非淋巴恶性肿瘤史(少数例外)、进行性的全身性感染的征兆、怀孕或哺乳、同种异体骨髓祖细胞或实体器官移植史或先前的同种异体骨髓祖细胞或实体器官移植、或在研究开始21天内接受在研药物。正在使用降低胃液酸度的药物的疗法是不被允许的。

治疗

用entospletinib的治疗是在空腹条件下,以800mg的剂量,每日两次,持续28天的周期进行的。空腹被定义为在给药前2小时至给药后1小时不摄入食物或液体(除了水)。

评估

临床随访,包括实验室试验和药效学测量,被安排在各28天周期的第1天。在各28天周期的第1天、第1周期的第8天、第15天和第22天以及第2周期的第15天收集用于分析entospletinib的药代动力学的血样。额外的安全性监测访问在第1周期的第8天、第15天和第22天以及第2周期的第15天进行。

在该研究的第一个24周的每8周进行了评估肿瘤应答的步骤,然后每12周进行所述评估肿瘤应答的步骤直至疾病进展或其他抗肿瘤疗法开始,而不管周期数或剂量中断。CT或MRI扫描用于记录疾病位点、确定靶病变并评估应答和疾病进展。应答和进展的确定基于Cheson等人修改的CLL标准化国际研讨会的标准(standardizedInternationalWorkshoponCLLcriteria)(JClinOncol.2012;30(23):2820-2822)。独立审查委员会的调查结果用于PFS的分析和其他肿瘤控制终点。

收集了骨髓活组织检查和抽出物用于证实所有实现完全应答(CR)的受试者或用于仅基于血小板计数和/或血红蛋白的降低来证实疑似PD。药效学评估,包括在循环CLL细胞中的血清细胞因子和蛋白磷酸化,在治疗起始前以及此后的指定时间点进行。

终点

第一终点是CLL受试者在24周的PFS率。第二终点包括耐受性、客观应答率(ORR)、应答持续时间(DOR)、应答时间和淋巴结应答率。安全性评估,包括所有异常实验数据和AE,通过将所述实验数据和AE根据CommonTerminologyCriteriaforAEs,版本4.03(http://www.hrc.govt.nz/sites/default/files/CTCAE%20manual%20-%20DMCC.pdf)分级而完成。探索性终点包括血浆药物浓度和药效学生物标记物。

统计分析

贝叶斯连续数据检验方法用于更新在第16周(MCL和DLBCL)或24周(CLL和FL)无进展生存(PFS)率的估算值,并评估每组最多40名受试者的无效性(futility)。基于在第16或24周给定的可用有效性结果,如果PFS率小于0.2是非常有可能的(>90%)时,则该组被认为已经超过无效性边界。

PFS被定义为从治疗开始到由于任意原因导致疾病进展或死亡的时间间隔,并使用Kaplan-Meier方法分析。独立评审委员会(IRC)的调查结果被认是分析PFS和其他肿瘤控制应答的首要结果。ORR被定义为有CR或部分应答(PR)的受试者的比例。DOR被定义为从实现第一次应答(CR或PR)到首次记录由任何原因导致确定的疾病进展或死亡的时间。所述淋巴结应答率被定义为淋巴结肿大已降低50%或更多的受试者的比例,而不考虑淋巴细胞计数。

结果

受试者

有41名患CLL的受试者入选并被纳入有效性分析。有145名患有CLL或NHL的受试者被纳入安全性分析。对于所述41名CLL受试者,年龄中位数是73岁(范围是51-89岁),68%是男性,且先前治疗方案次数的中位数是2(范围是1-8)。先前治疗包括抗-CD20抗体(97.6%)、烷化剂(85.4%;苯达莫司汀[63.4%]);和氟达拉滨(68.3%)。10名受试者(24.4%)具有极高风险特征(17p缺失/TP53突变),和额外的17名受试者(41.5%)具有高风险特征(NOTCH1或SF3B1突变,或11q缺失)。停止研究药物的最常见原因是进行性疾病和AE(表4)。

表4.在基线和研究情况下CLL受试者的特性(N=41)

IGHV表示免疫球蛋白重链可变区。

研究药物的接受

在这个分析中,已接受entospletinib的CLL受试者的中位数时间是32周(四分位差范围[IQ],15-42;单一范围,1-53),且22名受试者(53.7%)接受entospletinib持续6个月或更久。8名受试者(19.5%)需要至少一次从起始剂量降低剂量,6名受试者(14.6%)已将剂量降低至600mg,且2名受试者(4.9%)已将剂量降低至400mg。

有效性

PFS

CLL组招募了41名受试者,其没有越过无效性边界(futilityboundary),且随访中位数为5.5个月。24周PFS的第一终点为69.8%(95%CI:50.9%,82.6%)。PFS中位数尚未达到(95%CI:7.7个月,未达到)。75%的受试者具有超过5.4个月的PFS(95%CI:3.5,8.3)。有13名受试者(31.7%)出现不良事件、12名(29.3%)有疾病进展,且一名死亡(2.4%)。

CLL受试者中的ORR

ORR为56.1%(95%CI:39.7%,71.5%),23名受试者实现了PR但没有受试者实现CR。18名受试者(44%)具有稳定的疾病。在具有稳定疾病的受试者中,2名(4.9%)达到淋巴结应答(直径乘积之和[SPD]降低50%),伴有持久性淋巴细胞增多症。1名(2.4%)患有进行性疾病,且2名受试者(5%)没有进行基线后评估(一名死亡,而另一名在评估前主动退出)。在亚类(包括性别、年龄和先前疗法次数、IGHV突变状态或17p缺失/TP53突变状态)中不存在ORR显著差异,但是在17P缺失/TP53突变中可见统计学上不显著的低应答率的趋势。23名应答受试者中的15名(65.2%)在第一次基线后评估时(安排在第8周)具有PR。

CLL受试者的DOR

在23名应答受试者中,DOR中位数尚未达到(95%CI:5.8个月,未达到)。75%的受试者具有超过6.5个月的DOR(95%CI:3.4个月,未达到)。

在CLL受试者中的淋巴结应答

在具有至少一次基线后评估的39名可评估的受试者中,94.5%实现了淋巴结肿大的降低:61.5%(95%CI:44.6%,76.6%)的受试者实现了SPD由基线下降至少50%,和33%实现了SPD由基线下降小于50%。

在受试者中,平均绝对淋巴细胞计数在第8天从每微升50,090上升至72,980,然后下降,大约3个月恢复到基线,然后进一步下降。

安全性

安全性分析包括在各研究组中的全部治疗的受试者(N=145),包括患有CLL、FL、淋巴浆细胞淋巴瘤/SLL/边缘区淋巴瘤、MCL或DLBCL的那些受试者。在所有治疗的受试者中,94.5%有至少一种AE。在表5中报道了在任意级别的全部受试者中,15%或更高出现的治疗导致的非血液AE、至少2%出现的严重的AE、和常见的实验室异常。最常见的AE是疲劳和胃肠道紊乱。大多数AE是2级或更低级的。

在10名受试者中(6.9%)报道了3级疲劳,在5名受试者中(3.4%)报道了3级恶心,和在9名受试者中(6.2%)报道了3级呼吸困难。1名受试者(0.7%)经历了4级皮疹,2名受试者(1.4%)具有3级皮疹,和2名受试者(1.4%)具有2级皮疹。

45名受试者(31.0%)出现治疗导致的严重AE,其中最常见的包括呼吸困难(n=5)、肺炎(n=5)、发热性中性粒细胞减少(n=4)和发热(n=4)。22名受试者(15.2%)经历了治疗导致的AE,其导致停止研究药物,所述AE包括丙氨酸氨基转移酶升高(ALT;n=3)、疲劳(n=3)和头疼(n=3)。

在入选该试验的任意受试者中报道的常见的实验室异常列于表5。如果受试者有CLL造成的血细胞减少,则允许其加入该研究。治疗导致的血细胞减少被定义为从第一次给药所研究的治疗到最后一次给药所研究的治疗后30天的期间出现的恶化的细胞减少症。在21名受试者中(14.5%)报道了3级或更高级中性粒细胞减少,并在11名受试者中(7.6%)报道了3级或更高级贫血。在145名受试者中有21名(14.5%)出现可逆的3级或4级ALT/AST升高,其中10名发生6周(第一个四分位差和第三个四分位差分别是4.1和6.1周;除了一个事件之外所有事件发生10周);21名受试者中的12名(57.1%)在中断后恢复研究且没有进一步的不良事件;1名仍然中断;7名由于其他原因中断而将entospletinib停止;和1名由于ALT/AST升高而停止。

表5.治疗导致的AE和实验室异常(N=145)

AST表示天冬氨酸氨基转移酶。

药代动力学和药效学

平均(变异系数百分数)entospletinib血浆药代动力学暴露参数如下:Cmax:1490(38%)ng/mL,AUCtau:15,500(40%)ng/h/mL,和C波谷:1100(44%)ng/mL。总而言之,所述entospletinibC波谷远高于用于Syk抑制的体外(全血)半数最大应答浓度(EC50)(314ng/mL)。

在治疗的第8天和第29天,在第一次评估时观察到受试者中BCR诱导的CCL3和CCL4趋化因子的血清水平显著降低(名义P<0.0001)。CCL22和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的血清水平在治疗的第8天和第29天也被抑制(名义P<0.0001)。

讨论

显示了在复发和难治性CLL受试者中口服可用的entospletinib的初步有效性以及在更大组具有CLL和NHL的各种组织学的患者中的安全性。这个多中心、单组、2期研究显示了entospletinib耐受性良好并证明了entospletinib在复发CLL受试者中的临床活性。

在5.5个月的随访中位数期间,尚未达到PFS中位数;69.8%的患者存活且在24周(这一研究的第一终点)无疾病进展。Entospletinib活性有利于CLL患者,相比于具有类似的年龄中位数并用利妥昔单抗单一疗法进行先前疗法治疗的CLL受试者群体(其具有46%的24周PFS)(Furman等人,NewEnglJMed.2014;370(11):997-1007)。此外,这个研究显示了56.1%的ORR,其中2名额外的受试者(4.9%)具有对持久性淋巴细胞增多症的淋巴结应答,其为扰乱BCR信号传导的其他药物所观察到的临床行为。Entospletinib耐受性良好,最常见发生轻度胃肠道AE(恶心、腹泻、便秘、消化不良)并在7.6%和14.5%的全部治疗的受试者(N=145)中分别导致剂量减少或停药。14.5%发生3/4级可逆的转氨酶升高且14.5%发生3/4级中性粒细胞减少。18名(12.4%)受试者在研究中死亡,13名是由于疾病进展而5名是由于AE,没有一例死亡被研究者归结为entosplentinib。在CLL组,3名受试者在研究中死亡(其中2名受试者是在停药研究药物后死亡);一名是由于败血症和两名是由于进行性疾病。

Entospletinib血浆药代动力学参数与之前的数据一致(RamanathanS,DiPaoloJA,DoanT,BurgeD.Singleandmultipledose-rangingevaluationofsafety,pharmacokinetics,andpharmacodynamicsofGS-9973,anovelpSYKinhibitor.Posterpresentedat:AmericanAssociationforCancerResearch;April2013;Washington,DC.),且所达到的血浆暴露符合稳健的药效学和有效性。CCL3和CCL4循环水平的降低证明了体内药物抑制在CLL中的BCR信号传导。这与所提出的模型一致,其中Syk信号传导有助于在保护性二级淋巴组织中保留恶性淋巴细胞。

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