一种胸腺法新吸入粉雾剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物化学【技术领域】，特别涉及一种胸腺法新吸入粉雾剂及其制备方法。该胸腺法新吸入粉雾剂包括胸腺法新超微粉和药学上可接受的辅料，所述胸腺法新超微粉的平均粒径为1μm～5μm；最大粒径不超过10μm。本发明提供的胸腺法新吸入粉雾剂，能够使胸腺法新超微粉很好的吸附在载体表面，用药时经气流吸入，从粒径较大的载体表面脱附，进入肺部，有更好的沉积率，而较大粒径的载体微粉则被截留在口喉部，避免了吸入肺部产生不良反应。直接将药物运至肺部起效，减少药物的全身毒副作用，使用方便，价格亦较为低廉，药物的稳定性也较好。
【专利说明】一种胸腺法新吸入粉雾剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学【技术领域】，特别涉及一种胸腺法新吸入粉雾剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 胸腺法新（胸腺肽a J是由二十八个氨基酸经化学合成的酸性多肽。为N-乙酰 基-L-丝氨酰-L- α -天冬氨酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-缴氨酰-L- α -天冬氨酰-L-苏氨 酰-L-丝氨酰-L-丝氨酰-L- α -谷氨酰-L-异亮氨酰-L-苏氨酰-L-赖氨酰-L- α -天冬 氨酰-L-壳氨酰-L-赖氨酰-L-赖氨酰-L- α -谷氨酰-L-缴氨酰-L-缴氨酰-L- α -谷氨 酰-L- α -谷氨酰-L-丙氨酰-L- α -谷氨酰-L-缴氨酰-L-缴氨酰-L- α -谷氨酰-L- α -谷 氨酰-L-丙氨酰-L- α -谷氨酰-L-天冬氨酰。分子式为C129H215N33O55，分子量为3108. 28。
[0003] 胸腺法新是一种生物反应调节剂，生物学活性较为广泛。临床用于治疗慢性乙肝 炎、艾滋病及恶性肿瘤等，疗效良好；作为免疫损害病者的疫苗免疫应答增强剂，治疗效果 显著。同时还具有刺激血管内皮细胞迀移、促进血管生成和伤口愈合等功效。
[0004] 吸入粉雾剂系指微粉化药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特定 的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂，具有靶向、高效速效、毒副作用 小等特点。
[0005] 目前临床上使用的胸腺法新为注射剂，该剂型为冻干粉针剂。虽然相关的专利还 公开了胸腺法新的其它剂型，如缓释微球制剂、原位凝胶制剂及脂质体制剂，但这些剂型存 在制备过程复杂、稳定性差、生物利用度差等缺点。
[0006] 因此，提供一种给药便捷、生物利用度高的胸腺法新吸入粉雾剂具有重要的现实 意义。
【发明内容】
[0007] 有鉴于此，本发明提供一种制备工艺新颖、简单且具有良好稳定性的胸腺法新吸 入粉雾剂；该剂型以微粉形式由患者经口腔用肺吸入，避免了肠道降解作用，酶活性较低， 上皮屏障较薄及膜通透性高，生物利用度高，使用方便。
[0008] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0009] 本发明公开了一种胸腺法新吸入粉雾剂，包括胸腺法新超微粉和药学上可接受的 辅料，所述胸腺法新超微粉的平均粒径为1 μ m?5 μ m ;最大粒径不超过10 μ m。
[0010] 在本发明的一些实施方案中，胸腺法新吸入粉雾剂中所述辅料包括载体和附加 剂；
[0011] 所述载体包括糖类、氨基酸和多元醇中的一种或两者以上的混合物；
[0012] 所述附加剂包括表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或两者以上的混合物。
[0013] 在本发明的一些实施方案中，胸腺法新吸入粉雾剂中所述载体为乳糖或甘氨酸。
[0014] 在本发明的一些实施方案中，胸腺法新吸入粉雾剂中所述附加剂为泊洛沙姆188。
[0015] 在本发明的一些实施方案中，胸腺法新吸入粉雾剂中所述辅料为微粉，所述辅料 的平均粒径为10 μ m?100 μ m，所述辅料的最大粒径不超过150 μ m。避免辅料太细，可使 胸腺法新与辅料在呼吸道中易于分离。
[0016] 在本发明的一些实施方案中，胸腺法新吸入粉雾剂中所述胸腺法新与所述辅料的 质量比为1:64?1:324。
[0017] 优选的，胸腺法新吸入粉雾剂中所述胸腺法新与所述辅料的质量比为1:64、 1:80. 25、1:161· 5、1:324。
[0018] 在本发明的一些实施方案中，胸腺法新吸入粉雾剂中所述泊洛沙姆188在所述胸 腺法新吸入粉雾剂中的质量百分含量为0. 1?1 %，所述泊洛沙姆188在所述胸腺法新吸入 粉雾剂中的质量百分含量优选为〇. 1%或1%。
[0019] 在本发明的一些实施方案中，胸腺法新吸入粉雾剂中所述胸腺法新吸入粉雾剂中 所述胸腺法新的含量为0. 4mg?2mg/130mg。
[0020] 根据胸腺法新的安全用量，优选地，制成含有主药成分0. 4mg、0. 8mg、l. 6mg和 2mg〇
[0021] 本发明还提供了胸腺法新吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：
[0022] 步骤1 :取所述胸腺法新经超微粉碎，获得所述胸腺法新超微粉；
[0023] 步骤2 :取所述辅料粉碎；
[0024] 步骤3 :取所述胸腺法新超微粉与步骤2制备获得的辅料粉碎后的微粉，按等量递 增法混匀，用适宜胶囊分装。
[0025] 当药物比例相差悬殊时就会采用等量递增法，习称配研法。本发明采用等量递增 法使主药胸腺法新与辅料混合均匀。等量递增法具体操作方法是：取小量的组分和等量的 量大的组分，同时置于混合机械中混合均匀，再加入同混合物等量的量大的组分混合均匀， 如此倍量增加直至加完全部量大的组分为止。通过该方法制成的胸腺法新吸入粉雾剂能有 效提高胸腺法新活性物质与辅料的混合均匀程度。
[0026] 具体到本发明的一些实施方案中，本发明提供的胸腺法新吸入粉雾剂的制备方 法，包括如下步骤：
[0027] 步骤1 :取所述胸腺法新经超微粉碎，获得所述胸腺法新超微粉；
[0028] 步骤2 :取所述辅料粉碎；
[0029] 步骤3 :取所述胸腺法新超微粉与步骤2制备获得的辅料粉碎后的微粉，按等量递 增法混匀，即取胸腺法新超微粉和等量的辅料粉碎后的微粉，同时混合均匀获得混合物，再 加入同所述混合物等量的辅料粉碎后的微粉混合均匀，如此倍量增加直至加完全部辅料粉 碎后的微粉为止。用适宜胶囊分装。
[0030] 在本发明的一些实施方案中，本发明所述的一种胸腺法新吸入粉雾剂的制备方 法，包括以下步骤：
[0031] 步骤1 :将胸腺法新研细，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到超微粉：
[0032] 步骤2 :将辅料中的组分用高速研磨粉碎机，高速研磨粉碎，得到微粉；
[0033] 步骤3 :将处方量的胸腺法新超微粉与辅料微粉按等量递增法混匀，填充适宜胶 嗇 裳。
[0034] 在本发明的一些实施方案中，步骤1中，得到的胸腺法新超微粉的平均粒径为 1 μ m ~ 5 μ m。
[0035] 在本发明的一些实施方案中，步骤2中，所述辅料的微粉平均粒径为10 μπι? 100 μ m〇
[0036] 在本发明的一些实施方案中，步骤3中，将所得胸腺法新超微粉与辅料微粉按等 量递增法混匀，用适宜型号的胶囊进行分装。
[0037] 通过该方法制成的胸腺法新吸入粉雾剂能够有效提高粉碎后的胸腺法新和辅料 粒径的均匀性，提高二者混合的均匀程度。
[0038] 本发明所述的胸腺法新的微粉化方法可以采用高速研磨法，流化床超音速气流粉 碎法、球磨法、流能磨法、溶剂法等，优选高速研磨法。
[0039] 在本发明的一些实施案例中，本发明提供的胸腺法新吸入粉雾剂的使用方法：使 用本发明所提供的胸腺法新吸入粉雾剂时，将分装好的胶囊装入胶囊型粉雾剂吸入装置 内，患者使用胶囊型粉雾剂吸入装置上设置的吸嘴直接吸入粉雾剂，粉雾剂能够被直接吸 入肺部起效。
[0040] 本发明公开了一种胸腺法新吸入粉雾剂，包括胸腺法新超微粉和药学上可接受的 辅料，所述胸腺法新超微粉的平均粒径为1 μ m?5 μ m ;最大粒径不超过10 μ m。本发明提 供的胸腺法新吸入粉雾剂，能够使胸腺法新超微粉很好的吸附在载体表面，用药时经气流 吸入，从粒径较大的载体表面脱附，进入肺部，有更好的沉积率，而较大粒径的载体微粉则 被截留在口喉部，避免了吸入肺部产生不良反应。本发明提供了一种胸腺法新前所未有的 剂型和肺部给药方式，本发明提供的胸腺法新吸入粉雾剂的药物以微粉形式主动吸入，直 接将药物运至肺部起效，减少药物的全身毒副作用，使用方便，价格亦较为低廉，药物的稳 定性也较好。胸腺法新吸入粉雾剂经肺部吸入给药具有吸收表面积大，吸收部位血流丰富， 可避免肝脏的首过效应，酶活性较低，上皮屏障较薄及膜通透性高等优点。使用方便，消除 了患者的针剂给药疼痛感，提高了患者的依从性；对病毒性上呼吸道感染的治疗具有药物 吸收迅速、稳定性好、生物利用度高等特点；同时，本发明产品还具有不易受潮等优点。本发 明提供的含有粉雾剂的胶囊可以采用公知的粉雾剂胶囊吸入器进行吸入。
【具体实施方式】
[0041] 本发明公开了一种胸腺法新吸入粉雾剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴 本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技 术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较 佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内对本文所述的 方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0042] 本发明提供的胸腺法新吸入粉雾剂及其制备方法中所用胸腺法新及辅料均可有 市场购得。
[0043] 下面结合实施例，进一步阐述本发明：
[0044] 实施例1 :胸腺法新吸入粉雾剂的制备
[0045] 将0. 4g胸腺法新用超微粉碎机进行超微粉碎，得到粒经为1 μ m的超微干粉；将 128. 3g甘氨酸和I. 3g泊洛沙姆188用高速研磨粉碎机，高速研磨粉碎，得到粒径为80 μ m ; 将胸腺法新超微粉与辅料微粉按等量递增法混匀，填充5号胶囊，每粒填充130mg，制成 1000粒胶囊，即得每剂主药的含量为0. 4mg的胸腺法新吸入喷雾剂。
[0046] 实施例2 :胸腺法新吸入粉雾剂的制备
[0047] 将0. 4g胸腺法新用超微粉碎机进行超微粉碎，得到粒经为5 μπι的超微干粉； 将129. 47g甘氨酸和0. 13g泊洛沙姆188用高速研磨粉碎机，高速研磨粉碎，得到粒径为 30 μ m ;将胸腺法新超微粉与辅料微粉按等量递增法混匀，填充5号胶囊，每粒填充130mg， 制成1000粒胶囊，即得每剂主药的含量为0. 4mg的胸腺法新吸入喷雾剂。
[0048] 实施例3 :胸腺法新吸入粉雾剂的制备
[0049] 将0. 8g胸腺法新，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到粒经为2 μπι的超微干粉； 将128. 55g甘氨酸和0. 65g泊洛沙姆188用高速研磨粉碎机，高速研磨粉碎，得到粒径为 50 μ m微粉；将胸腺法新超微粉与辅料微粉按等量递增法混匀，填充5号胶囊，每粒填充 130mg，制成1000粒胶囊，即得每剂主药的含量为0. 8mg的胸腺法新吸入喷雾剂。
[0050] 实施例4 :胸腺法新吸入粉雾剂的制备
[0051] 将1. 6胸腺法新，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到粒经为3 μπι的超微干粉； 将128. 27g甘氨酸和0. 13g泊洛沙姆188用高速研磨粉碎机，高速研磨粉碎，得到粒径为 100 μ m微粉；将胸腺法新超微粉与辅料微粉按等量递增法混匀，填充5号胶囊，每粒填充 130mg，制成1000粒胶囊，即得每剂主药的含量为I. 6mg的胸腺法新吸入喷雾剂。
[0052] 实施例5 :胸腺法新吸入粉雾剂的制备
[0053] 将I. 6g胸腺法新，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到粒经为4 μ m的超微干粉；将 127. Ig甘氨酸和I. 3g泊洛沙姆188用高速研磨粉碎机，高速研磨粉碎，得到粒径为10 μ m 微粉；将胸腺法新超微粉与辅料微粉按等量递增法混匀，填充5号胶囊，每粒填充130mg，制 成1000粒胶囊，即得每剂主药的含量为I. 6mg的胸腺法新吸入喷雾剂。
[0054] 实施例6 :胸腺法新吸入粉雾剂的制备
[0055] 将2g胸腺法新，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到粒经为1 μ m?5 μ m的超微干 粉；将127. 35g甘氨酸和0. 65g泊洛沙姆188用高速研磨粉碎机，高速研磨粉碎，得到粒径 为10 μ m?100 μ m微粉；将胸腺法新超微粉与辅料微粉按等量递增法混匀，填充5号胶囊， 每粒填充130mg，制成1000粒胶囊，即得每剂主药的含量为2mg的胸腺法新吸入喷雾剂。
[0056] 实施例7 :胸腺法新吸入粉雾剂排空率的测定
[0057] 按照中国药典2010版附录I L中公开的方法测定粉雾剂的排空率。取本品10粒， 分别精密称定，逐粒置于吸入装置内，每分钟60L±5L的气流抽吸4次，每次1. 5秒，称定重 量，用适宜用具拭净残留内容物，再分别称定囊壳重量，求出每粒的排空率。
[0058] 对实施例1?6制得的胸腺法新吸入粉雾剂的排空率进行测定，结果见表1 :
[0059] 表1实施例1?6制得的胸腺法新吸入粉雾剂的排空率测定结果
[0060]
【权利要求】
1. 一种胸腺法新吸入粉雾剂，其特征在于，包括胸腺法新超微粉和药学上可接受的辅 料，所述胸腺法新超微粉的平均粒径为1ym?5ym;最大粒径不超过10ym。
2. 根据权利要求1所述的胸腺法新吸入粉雾剂，其特征在于，所述辅料包括载体和附 加剂； 所述载体包括糖类、氨基酸和多元醇中的一种或两者以上的混合物； 所述附加剂包括表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或两者以上的混合物。
3. 根据权利要求1至2所述的胸腺法新吸入粉雾剂，其特征在于，所述载体为乳糖或甘 氨酸。
4. 根据权利要求1至3任一项所述的胸腺法新吸入粉雾剂，其特征在于，所述附加剂为 泊洛沙姆188。
5. 根据权利要求1至4任一项所述的胸腺法新吸入粉雾剂，其特征在于，所述辅料为微 粉，所述辅料的平均粒径为10um?100ym，所述辅料的最大粒径不超过150ym。
6. 根据权利要求1至5任一项所述的胸腺法新吸入粉雾剂，其特征在于，所述胸腺法新 与所述辅料的质量比为1:64?1:324。
7. 根据权利要求4所述的胸腺法新吸入粉雾剂，其特征在于，所述泊洛沙姆188在所述 胸腺法新吸入粉雾剂中的质量百分含量为0. 1?1 %，所述泊洛沙姆188在所述胸腺法新吸 入粉雾剂中的质量百分含量优选为1%。
8. 根据权利要求1至7任一项所述的胸腺法新吸入粉雾剂，其特征在于，所述胸腺法新 吸入粉雾剂中所述胸腺法新的含量为〇. 4mg?2mg/130mg。
9. 根据权利要求1至8任一项所述的胸腺法新吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，包 括如下步骤： 步骤1 :取所述胸腺法新经超微粉碎，获得所述胸腺法新超微粉； 步骤2 :取所述辅料粉碎； 步骤3 :取所述胸腺法新超微粉与步骤2制备获得的辅料粉碎后的微粉，按等量递增法 混匀，用适宜胶囊分装。
【文档编号】A61K38/16GK104510727SQ201510024282
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2015年1月19日 优先权日:2015年1月19日
【发明者】黄阿三, 李仁祥, 孙立新, 陈玉叶, 陈春养, 吴乾方 申请人:陈长潭