化疗类抗癌药口服制剂组合物的制作方法

本发明提供口服化疗类抗癌药制剂组合物，及在治疗消化系统癌症如胃癌和肠癌等肿瘤疾病方面的应用。

背景技术：

化疗类抗癌药已经长期用于治疗癌症。此类药物包括(1)烷化剂：烷化剂直接作用于DNA上，防止癌细胞再生；(2)抗代谢药：抗代谢药干扰DNA和RNA的合成，此类药主要应用于治疗慢性白血病、乳腺癌、卵巢癌、胃癌和结直肠癌；(3)抗肿瘤抗生素类：通过抑制酶的作用和有丝分裂或改变细胞膜来干扰DNA，此类药广泛用于对癌症的治疗；(4)植物类抗癌药：植物类抗癌药包括紫杉烷类抗癌药，是植物碱和天然产品，它们可以抑制有丝分裂或酶的作用，从而防止细胞再生必需的蛋白质合成，应用于多种癌瘤的治疗。

化疗药类中的紫杉烷类药针剂是目前抗癌化疗的首选药物。此类药物在临床应用上包括紫杉醇，多西紫杉醇，和卡巴他赛。

紫杉醇(Paclitaxel，Taxol)，又名泰素，紫素，特素，化学结构如下：

紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明，紫杉醇只结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。紫杉醇抗癌的原理是选择性的杀灭处于生长中的癌细胞。紫杉醇药针剂于1992年在美国上市，1995年在英国、日本等国上市，我国于1997年批准进口。经多年临床应用证明，紫杉醇对胃癌、肺癌、晚期乳腺癌、卵巢癌、食道癌、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴癌等都有显著疗效。

多西紫杉醇(docetaxel，Taxotere)是紫杉醇的衍生物，其作用机制与紫杉醇相同，是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。在某些应用中，多西紫杉醇药物在细胞内浓度比紫杉醇高，并在细胞内滞留时间长。多西紫杉醇的化学分子式如下：

多西紫杉醇针剂化疗产品在美国已经获准用于晚期胃癌。

卡巴他赛(Cabazitaxel)，7Β,10Β-二甲氧基多西紫杉醇，别名:7Β,10Β-二甲氧基多西紫杉醇。卡巴他赛的抗癌作用机制和特点与多西紫杉醇相似，属于抗微管类药物。卡巴他赛通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好了的微管解体，使微管稳定，进而抑制细胞的有丝分裂，和间期细胞功能(interphase cellular functions)的发挥。卡巴他赛的化学分子式如下：

紫杉烷类化合物(紫杉醇，多烯紫杉醇，卡巴他赛等)针剂是目前抗癌化疗的首选药物。尽管紫杉烷类药物已经被证明是当前化疗的最佳选药，但是现今的针剂剂型还是存在一些难以克服的缺点。其一是毒副作用大，紫杉烷类药的体系用药连带杀灭任何分裂的细胞，因此具有一定的毒副作用。二是剂型单一，紫杉烷类唯一的剂型为针剂，生产和使用均较为复杂，同时毒副作用表现的更为突出。三是影响疗效。使用针剂，短时期内紫杉烷类的血清浓度高于毒性浓度，由于毒副作用较大，不能连续用药，影响治疗效果。

技术实现要素：

为了解决上述问题，本发明提供一种毒性小，便于口服用药，增效减毒的化疗类抗癌药口服制剂组合物。

本发明采用的技术方案是：一种化疗类抗癌药口服制剂组合物，有效成分包括化疗类抗癌药、Omega-3脂肪酸、膳食纤维和辅助剂。

所述的化疗类抗癌药包括烷化剂类抗癌药、抗代谢类抗癌药和抗肿瘤动植物成分类抗癌药。所述的烷化剂类抗癌药包含如尼莫司汀、卡莫司汀和环磷酰胺。所述的抗代谢类抗癌药包含去氧氟鸟苷、多西氟鸟啶5’-DFUR、巯嘌呤6-巯基嘌呤6-MP、阿糖胞苷、阿糖胞嘧 啶Ara-C、氟鸟苷、氟鸟脱氧核苷FNDR、替加氟、喃氟定FT-207、吉西他滨、健择Gemzer、卡莫氟、氟尿己胺HCFU、羟基脲HU、甲氨蝶呤、氨甲蝶呤MTX、优福定、复方替加氟UFT、安西他滨环胞苷。所述抗肿瘤动植物成分类抗癌药包含伊立替康CPT-11、三尖杉酯碱HHRT、羟基喜树碱Hydroxycamptotheci、紫杉烷类抗癌药、拓扑替康Topotecan、长春新碱、醛基长春碱VCR、替尼泊苷、威猛VM-26、依托泊苷、足叶乙苷VP16。

上述的化疗类抗癌药口服制剂组合物，优选的，所述的抗肿瘤动植物成分类抗癌药为紫杉烷类抗癌药。所述的紫杉烷类抗癌药包括紫杉醇，多西紫杉醇和卡巴他赛。单位剂量中，紫杉烷类抗癌药含量为10～200毫克。

上述的化疗类抗癌药口服制剂组合物，所述的Omega-3脂肪酸包含EPA和/或DHA；所述Omega-3脂肪酸可以是乙酯、甘油三脂、自由酸和盐的形态；所述Omega-3脂肪酸的形态可以是液态、固态或任何一种可在医疗中应用的形态。单位剂量中，Omega-3脂肪酸含量为100～800毫克。当Omega-3脂肪酸包含EPA和DHA时，按重量比，EPA:DHA为10:90～90:10。优选的EPA:DHA的比例为约90:10，80:20，70:30，60:40，50:50，40:60，30:70，20:80，10:90。

上述的化疗类抗癌药口服制剂组合物，所述的膳食纤维包括食品类膳食纤维和保健品类膳食纤维；单位计量中，膳食纤维的含量为200～2000毫克。

上述的化疗类抗癌药口服制剂组合物，优选的，所述的膳食纤维包括洋车前子壳。

上述的化疗类抗癌药口服制剂组合物，所述的辅助剂包括药物载体；所述的药物载体包括D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯，和/或辛酸聚乙二醇甘油酯，和/或癸酸聚乙二醇甘油酯，和/或单油酸脱水山梨糖醇酯，和/或抗坏血酸棕榈酸酯，和/或聚氧乙烯油酸甘油酯，和/或聚乙二醇，和/或无水乙醇；单位计量中，辅助剂含量为60～300毫克。

上述的化疗类抗癌药口服制剂组合物，是将上述的组合物制备到一个胶囊壳中的口服剂型，或将上述的组合物中的一种或二种有效成分分别制备到不同的胶囊壳中，同时或不同时服用的口服剂型。

上述的化疗类抗癌药口服制剂组合物，是将上述的组合物制备成软胶囊的液态剂型；或硬胶囊或片剂的固态剂型。

已经在医疗上应用的化疗类抗癌药包括紫杉烷类药物单剂的治疗作用已经被证明，但本专利发明人发现在所发明的复合剂型中，因为Omega-3的抑制癌细胞生长和免疫调节作用，化疗药与Omega-3结合治疗效果更为理想。更进一步，膳食纤维(如洋车前子壳)可延缓紫 杉醇的吸收释放，降低毒副作用，并在口服时帮助调节肠道系统，同时具有一定的协同抗癌作用。所述总的效果是增强疗效，降低毒性。

本发明的应用主要针对消化系统肿瘤如胃癌和肠癌(直结肠癌和直肠癌)，及口腔癌和喉癌。对治疗胃癌的剂型，口服胶囊在胃内溶解和发挥抑制肿瘤生长的作用；对治疗肠癌的剂型，口服胶囊在肠内溶解和发挥抑制肿瘤生长的作用；对治疗口腔癌和喉癌的剂型，可制备成缓释含片或舌下缓释片。本剂型在胃肠道溶解后，可直接作用于肿瘤细胞，起到抑制作用。但由于消化系统吸收障碍和降解等原因，及剂型中Omega-3脂肪酸和膳食纤维的调节作用，只有极少量(＜5％)的药物可通过胃肠道进入血液，极大的降低了系统应用如针剂所产生的因对体内正常分裂细胞的杀灭所产生的副作用。

以口服吸收的紫杉醇药代谢为例。第一，紫杉醇在胃肠道受到吸收障碍，只有少部分能够吸收；第二，Omega-3脂肪酸和膳食纤维进一步减缓和限制了胃肠道吸收；第三，紫杉醇对分布于肠道和胆囊道的药物回流运输蛋白，P-糖蛋白(P-gp)，具有高度亲和性，极易通过此机理被排除。第四，吸收的紫杉醇直接进入肝脏，受到肝代谢，代谢产物通过胆排除体外。在肝内，通过细胞色素酶P450(CYP)2C8的催化作用，紫杉醇被氧化成6-羟基紫杉醇(6-hydroxypaclitaxel)，此衍生物继续代谢，并分泌入胆汁排除。因上述代谢排出机制，在此剂型中只有1-4％的口服紫杉烷类药被吸收到血液内，极大的降低了所服用药物的毒副作用。

本发明的另一增效减毒的方案是应用Omega-3脂肪酸对免疫系统的调适和对癌细胞生长的抑制进一步抵消紫杉烷类药物对人体的毒性，及增加对抑制肿瘤的疗效。另外，紫杉烷类药物不溶于水，但溶于醇类和酯类溶剂，因此Omega-3脂肪酸甘油三脂和乙酯等衍生物在复合剂型药物中可同时起到溶解紫杉烷类药物，增加生物利用度的作用。

Omega-3脂肪酸对人类健康的主要有效成分是eicosapentaenoic acid(EPA，化学结构如下)和docosahexaenoic acid(DHA，化学结构如下)。EPA和DHA是人类正常健康生存所必需，但自身不能合成，所以被称为人体必需脂肪酸。

EPA(all-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid)

DHA(all-cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoic acid)

自然界的Omega-3脂肪酸(包括EPA和DHA)的食品来源为深海冷水高脂肪鱼类，包括三文鱼，金枪鱼，和鲭鱼。Omega-3脂肪酸也存在于某些植物油中，比如亚麻子油和海藻油。从这些天然食品中也可以提纯出高度纯化的Omega-3脂肪酸。高度纯化的Omega-3(EPA和DHA)可以制备成不同形式的保健品。高度纯化的Omega-3脂肪酸亦可以制备成乙酯的化学形式，如EPA-乙酯和DHA-乙酯。纯化的EPA-乙酯和DHA-乙酯已经被制备成治疗剂型，并被美国FDA批准用于治疗高甘油三脂病。

膳食纤维的定义为不被人体消化系统消化吸收的可食用食物成分，包括非淀粉多糖，木质素，及不可消化的低聚糖和抗性淀粉。膳食纤维可提供保健功能，如降低糖尿病和心脏病的风险。膳食纤维亦已证明对某些病理反应和疾病有治疗作用，如可显著改善或预防胃食管返流，肠激惹综合症，憇室炎，便秘/腹泻和结肠癌等肠道系统疾病。

膳食纤维及纤维保健产品包括不可溶和可溶膳食纤维。不可溶膳食纤维促进食物在消化系统的运动及增加大便体积，所以长期食用对长期便秘和大便不规则者有益。可溶膳食纤维溶解在水溶液中形成胶状体，可以帮助降低胆固醇和血糖水平。膳食纤维有益健康是众所周知的，并已经在科学上被证明。美国食品与药物管理局(FDA)在1998年时就提倡以膳食纤维为健康和合理饮食结构的主要食物，并指出：“长期服食可溶性膳食纤维可以降低血液中总胆固醇的含量，从而减少心脑血管疾病的发生”。另外美国FDA允许对每份含1.7克洋车前子壳可溶膳食纤维或0.75克燕麦或大麦可溶膳食纤维的食品标记为经常食用可以降低心脏病危险。

可溶膳食纤维的食品来源包括但不限于：燕麦麸子，烤燕麦，燕麦全面，全谷大麦和干蘑大麦，及洋车前子。这类膳食纤维亦可以制备成不同形式的保健品，例如干粉，药片和胶囊，如市场销售的每片含量为0.85克的洋车前子壳的保健胶囊。全面粉，全面麸子，果仁和多种蔬菜都是不可溶膳食纤维的良好原料。

上述膳食纤维皆可应用于此剂型，起到协同治疗和降低毒性的作用。

在本文的描述中，化疗药包括本文所述的所有化疗药，包括紫杉烷类化疗药。

在本文的描述中，“EPA”是all-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid，“DHA”是all-cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoic acid。术语EPA和DHA用于同时表 明自由酸，及甘油三酯和酯化形式的此种脂肪酸，除非甘油三酯或酯化的形式清楚的在文本中标明。特别需要说明的是酯化的形式包括EPA-乙酯(ethyl-EPA)和DHA-乙酯(ethyl-DHA)。EPA和DHA亦包括药品中可接受的自由酸和脂肪酸盐。

在本文的描述中，Omega-3与Omega-3脂肪酸具有同样的含义，即包括活性成分EPA和DHA的Omega-3脂肪酸。Omega-3脂肪酸的主要有效成分为EPA和DHA，其化学形式包括自由酸，自由酸盐、甘油三酯和乙酯。

在本文的描述中，紫杉醇包括所有形式的“活性”紫杉醇，包括天然纯化的、合成的、半合成的，如紫杉醇，多烯紫杉醇，卡巴他赛等。紫杉醇亦包括高度纯化的(如约>99％)或部分纯化的(如约>50％)适合口服剂型的，安全有效的形式。

在本文的描述中，一个“剂型”或一个“剂量”是指给与患者一个单位剂量的活性药剂。活性药剂包括不同组合的紫杉醇和Omega-3脂肪酸等活性成分。剂型的例证包括药片，硬胶囊，软胶囊包括凝胶和液体胶囊，悬浮液，液体，糖果和咀嚼片剂型，乳状，冰激凌状，软膏状，及栓剂等。“凝胶胶囊”是任何形式的充液软胶囊。所充液体包括液态，悬浮液，溶液，凝胶，和乳胶等。

在本文的描述中，口服剂型包括胶囊(如硬胶囊和软胶囊)、压片，口服剂，液态剂，或任何形式的可应用的口服治疗剂型。

在本文的描述中，“局部给药”和“靶向给药”具有相同的意义，皆指有效药物成分主要应用于病灶部分，并在所治疗的局部起作用，例如针对胃癌的主要在胃部起治疗作用，针对肠癌的主要在肠道起治疗作用。

在本文的描述中，所发明的组合物是指所述剂型中包括的主要活性成分是化疗药、Omega-3脂肪酸和膳食纤维。

在本文的描述中，剂型中的化疗药，紫杉醇、Omega-3脂肪酸和膳食纤维等皆可单独的或复合的被称为活性成分。

在本文的描述中，一个“患者”或“个体”或“病人”是一个哺乳动物，最可能是一个人。哺乳动物包括，但不限于，侍养的动物，体育动物，宠物(如猫，狗，马等)，灵长动物，小鼠和大鼠等。

在本文的描述中，术语“消化系统癌症”在这里指的是任何存在于消化系统的恶性肿瘤，包括胃癌，直肠癌，结肠癌，喉癌，口腔癌等。

在本文的描述中，术语“治疗”定义为针对某种疾病或失调的处理措施，包括但不限于抑制此种疾病或失调，例如阻止此种疾病或失调的发展；使此种疾病或失调愈合，例如使患 者复原或恢复；或者从此种疾病或失调所造成的病态状况中恢复，如阻止，防止或治疗此种疾病或失调的症状。

本发明中，治疗胃癌的化疗类口服抗癌药可制备成常规(非肠溶)胶囊，此类胶囊可快速溶解于胃中以对尚未扩散的胃癌细胞起到直接抑制和杀灭作用。胶囊的制备方法在本领域技术人员所熟知的范围之内。

本发明中，治疗肠道癌的化疗类口服抗癌药可制备成肠溶胶囊。此类胶囊在胃内不溶，但可快速溶解于肠道内以对尚未扩散的肠道癌起到直接抑制作用。此类胶囊的制备方法在本领域技术人员所熟知的范围之内。

本发明中，治疗口腔癌和喉癌的化疗类口服抗癌药可制备成缓释含片或缓释舌下片剂。此类缓释片可直接作用于癌细胞从而抑制或杀灭生长中的癌细胞。

本发明中，胶囊内包括化疗类抗癌药，其中首选药物为紫杉烷类抗癌药。所述复合剂型中，包括紫杉烷类抗癌药，Omega-3脂肪酸，膳食纤维，辅助剂(如，药物载体)。紫杉烷类抗癌药包括紫杉醇，多西紫杉醇或卡巴他赛。单位剂量(单位剂量以粒为计量单位，即单位剂量指一粒紫杉烷类软胶囊)中，紫杉烷类抗癌药含量为约10-200毫克，约20-150毫克，约40-100毫克，优选40-80毫克。Omega-3脂肪酸含量为约100-800毫克，约200-600毫克，约300-500毫克，优选300-400毫克。膳食纤维含量为约200-2000毫克，约400-1500毫克，优选500-1000毫克。辅助剂含量为约60-300毫克，优选100-200毫克。

本发明中，治疗肠癌的紫杉烷类口服抗癌药可制备成肠溶胶囊。肠溶胶囊的制备方法为在胶囊配方中添加附加剂使胶囊在酸性(胃)不溶，但中性或碱性可溶(肠道)。肠溶胶囊亦可通过在非肠溶胶囊上喷裹肠溶层制备。肠溶胶囊的制备方法在本领域技术人员所熟知的范围之内。

本发明中，治疗胃癌的紫杉烷类口服抗癌药亦可制备成常规(非肠溶)胶囊，胶囊的制备方法在本领域技术人员所熟知的范围之内。

在硬胶囊制备前，所述活性物质，辅助剂，和药物载体可在充分混合后加入适量的其它惰性载体如淀粉等，然后用喷雾干燥法或其他干燥法制备成干粉，再将所设计的单位剂量填充或包裹于硬胶囊中。所述活性物质，辅助剂，和药物载体亦可分别制备成干粉试剂，然后按比例以单位剂型填充或包裹于硬胶囊中。所述用喷雾干燥法等方法制备干粉的制备方法在本领域技术人员所熟知的范围之内。

本发明中，治疗胃癌的紫杉烷类口服抗癌药亦可制备成常规(非肠溶)片剂，片剂的制备方法在本领域技术人员所熟知的范围之内。

本发明中，片剂内包括化疗类抗癌药，其中首选药物为紫杉烷类抗癌药。所述片剂剂型中，包括紫杉烷类抗癌药，Omega-3脂肪酸，膳食纤维，辅助剂(如，药物载体)。紫杉烷类抗癌药包括紫杉醇，多西紫杉醇或卡巴他赛。单位剂量(单位剂量以片为计量单位，即单位剂量指一片紫杉烷类片剂)中，紫杉烷类抗癌药含量为约10-200毫克，约20-150毫克，约40-100毫克，优选40-80毫克。Omega-3脂肪酸含量为约100-800毫克，约200-600毫克，约300-500毫克，优选300-400毫克。膳食纤维如洋车前子壳粉末含量约为200-2000毫克，约为400-1500毫克，优选500-1000毫克。药物载体含量为约60-300毫克，优选100-200毫克。

在片剂制备前，所述活性物质紫杉醇和Omega-3脂肪酸，辅助剂(药物载体)可在充分混合后加入适量的其它惰性载体如淀粉等，然后用喷雾干燥法或其他烘干法制备成干粉，再加入膳食纤维粉剂，然后再将所设计的单位剂量用压片法或其他本行业所常用的方法制备成片剂。所述活性物质，辅助剂(药物载体)亦可分别制备成干粉试剂，然后按比例以单位剂型制备成片剂。所述用喷雾干燥法等方法制备干粉的制备方法在本领域技术人员所熟知的范围之内。

本发明中，治疗肠癌的紫杉烷类口服抗癌药可制备成肠溶片。肠溶片的制备方法是通过在非肠溶片上喷裹肠溶层，或用直接法制备。肠溶片的制备方法在本领域技术人员所熟知的范围之内。

本发明中，肠溶片内包括化疗类抗癌药，其中首选药物为紫杉烷类抗癌药。所述肠溶片中，包括紫杉烷类抗癌药，Omega-3脂肪酸，膳食纤维，辅助剂(如，药物载体)。紫杉烷类抗癌药包括紫杉醇，多西紫杉醇或卡巴他赛。单位剂量(单位剂量以片为计量单位，即单位剂量指一片紫杉烷类肠溶片)中，紫杉烷类抗癌药含量为约10-200毫克，约20-150毫克，约40-100毫克，优选40-80毫克。Omega-3脂肪酸含量为约50-400毫克，约100-300毫，优选150-200毫克。膳食纤维含量为约50-400毫克，约100-300毫克，优选150-200毫克；药物载体含量为约60-300毫克，优选100-200毫克。

药物载体可促进化疗药类活性物质的溶解和生物利用率。药物载体可以是D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS,D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000succinate)，和/或辛酸聚乙二醇甘油酯，和/或癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol,caprylocaproyl macrogol-8glycerides)，和/或单油酸脱水山梨糖醇酯(Sorbitan monooleate)，和/或抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbyl palmitate)，和/或聚氧乙烯油酸甘油酯(LabraWl M 1944CS,polyoxyethylated oleic glycerides)，和/或聚乙二醇，和/或无水乙醇的混合物。

本专利提供的组合物可以以任何药品可接受的口服剂量形式提供给患者。优选的化疗药组合物是制备成药丸，药片，或胶囊等形式的口服剂型。本专利亦提供药物组合物，包括单位剂量形式的药物剂型。在此种剂量形式中，剂型可以下分为适当大小的单位剂量。此剂量含有足够达到治疗目标的适当量的组合物活性成分。

本发明据此提供胶囊(软胶囊和硬胶囊等)，药片，液态，糖浆态，悬浮液态，舌下片，糖果型，及咀嚼片形式的组合物剂型。

本发明亦包括所发明组合物剂型的药物组合物的制备方法。

药物剂型可以包括药物赋形剂。赋形剂必须是适合患者应用的，常用的无毒，低毒和高纯度的。

药物赋形剂根据应用形式选择，例如口服片剂，胶囊，粉末型，糖浆型，悬浮型等。药物赋形剂应与传统的药物制备方法相符，并是本行业的技术领域所熟知。例如所发明组合物剂型的口服胶囊可以包括防腐剂，调味剂，和着色剂等。

本发明包括如药片和胶囊的固体剂型。胶囊的制备方法是将如上所述的组合物在生产时植入胶囊壳内。在某些实施例中紫杉醇组合物是填充在硬胶囊或软胶囊中。胶囊壳可以用methylcellulose,hydroxypropylmethyl cellulose,polyvinyl alcohols,或denatured gelatins明胶或淀粉或其他材料制备。硬壳胶囊一般是用高胶强度的骨头和猪皮明胶的混合物制备。在某些实施例中单位剂量形式是一个凝胶胶囊。在某些实施例中胶囊壳是一个甘油胶囊壳。在另一些实施例中胶囊壳是一个牛明胶壳。其他适合做胶囊壳的原料包括polyethylene,polypropylene,poly(methylmethacrylate),polyvinylchloride,polystyren e,polyurethanes,polytetrafluoroethylene,nylons,polyformaldehydes,polyesters,ellulose acetate,和nitrocellulose。胶囊壳本身可以含有小量的颜料，不透明剂，增塑剂，和防腐剂。制备其他固体剂量形式的传统方法如制备栓剂等也众所周知。明胶胶囊壳亦可以用树薯粉，草，蔬菜源及鱼类源明胶制备。

在其他的实施例中，胶囊壳包含限速膜材料，包括涂料，里面充填本发明组合物活性成分。胶囊壳可以用多孔的或pH-敏感化的聚合体，以热成形工艺的方法制备。在某些实施例中胶囊壳是一个非对称膜，即是一个表面有薄皮的膜，但大部分膜的厚度是由高度可渗透的材料构成。在某些实施例中所述组合物的活性成分是填充在肠溶涂料制备的软胶囊中。肠溶胶囊可以用本领域技术人员皆熟知的标准方法制备。

在某些实施例中所发明组合物的活性成分是填充于缓慢释放或/和长期释放的胶囊中，以保证适时的和稳定的活性成分的释放。在本领域的技术人员中，各种不同的缓释或/和长期释放剂型的制备技术是众所周知的。

作为肠溶胶囊一个有用的例证，一种“膨胀塞装置”可以被应用。所述组合物的活性成分可以充填于不可溶一半的胶囊中，然后胶囊的另一半用水凝胶塞封住。此水凝胶塞在水溶液环境内膨胀，然后在膨胀到一个事先设计的时间后，从胶囊中脱出。结果是含有活性成分的一半的胶囊被打开，活性成分既可扩散到水溶液的环境中。优选的水凝胶塞胶囊是那种在离开胃前基本没有活性物质释放，进入肠道后15分钟或更长些才释放。优选30分钟或更长，这样可以确保最小限度的组合物活性物质在胃里释放，最大限度在癌症发病区的大肠或直肠内局部释放。

常规的片剂制备方法是本领域众所周知的。此方法包括喷雾干燥法，直接压缩和压缩颗粒，或湿法或其他特殊的方法。

液体剂型包括制备成溶液，悬浮液和乳液。液体药物剂型的例证包括丙烯乙二醇溶液和制备成含有甜味剂的口服液，悬浮液和乳液。

所述组合物可以包含一种增塑剂，特别是在胶囊壳中。合适的增塑剂包括如聚乙烯二醇(PEG)类，如PEG 300，PEG 400，PEG 600，PEG 1450，PEG 3350，和PEG 800，硬脂酸，聚乙烯二醇，油酸，三乙基纤维素，和三醋精。

所述组合物剂型可以涂层。所述涂层可以用肠溶涂料，即所用涂料主要在肠内溶解，但在胃液中却基本不可溶。肠溶涂料的例证包括polyvinyl acetate phthalate(PVAP)。另外，下列所述肠溶聚合体都可以应用：Colorcon.RTM.,hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate(HPMCAS),cellulose acetate phthalate(CAP),methacrylic acid copolymer,hydroxypropylmethylcellulose succinate,cellulose acetate succinate,cellulose acetate hexahydrophthalate,hydroxypropylmethylcellulose hexahydrophthalate,hydroxypropylmethylcellulose phthalate(HPMCP),cellulose propionate phthalate,cellulose acetate maleate,cellulose acetate trimellitate,cellulose acetate butyrate,cellulose acetate propionate,methacrylic acid/methacrylate polymer,methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer,ethyl methacrylate-methylmethacrylate-chlorotrimethylammonium ethyl methacrylate copolymer，和相似的，和如上所述一种或多种肠溶聚合体的结合。其他例证包括自然树 脂，如shellac,SANDARAC,copal collophorium,和如上一种或多种所述聚合体的结合。进一步其他肠溶聚合体的例证包括羟基合成树脂。

所述组合物可以包括一种稳定剂。“稳定剂”包括在一定时间能保持所期望的剂型属性的化合物，此属性包括但不限于可以在实验室检验的对机械的，化学的，和温度的损害的抗性。此属性包括对浓度，所标记的效力，保持指定的纯度，及在稳定剂存在的情况下在胃肠道的分散性且无明显降解的均化的稳定化作用。在某些实施例中所述稳定剂是抗氧化剂，如维生素E。其他合适的抗氧化剂包括苯甲醇，丁酸盐，苯醌，及抗坏血酸(维生素C)。

所述组合物可以包括一种防腐剂。防腐剂是抑制微生物生长的化合物，并通常加入到药物剂型中防止微生物生长。典型的防腐剂的量可根据USP和EU方法试验并确定。防腐剂包括但不限于山梨酸甲，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯甲酸及其盐，其他的对羟苯甲酸脂如对羟基苯甲酸丁酯，酒精类如乙醇和苯醇，苯酚类化合物如酚，或四级化合物如氯化苯甲烃铵。

着色剂提供组合物或剂型颜色。这类赋形剂可以包括食品级颜料和食品级颜料吸收到一种合适的吸附剂如粘土或氧化铝上。着色剂的用量可以调节，如从约0.1％到约5％重量的组合物或从约0.1％到约1％。

本发明提供包括应用所述组合物作为治疗消化道癌症的方法。

本发明提供所发明组合物给需要的患者，进行治疗消化道系统癌症。非人类患者包括家畜，如牛，羊，及马和家庭宠物，如猫和狗。

需要理解的是一个患者所需的剂量水平是不同的。特殊剂量根据不同的情况而不同，包括所用化合物的活性，患者的年龄，体重，健康状况，性别，用药时间，用药途径，排除速度，合用药物，及所治疗疾病的严重程度等。

在一个实施例中，本文所描述的一个组合物可以每天一次或两次或三次给药。在另一个实施例中，可以每天给与患者1，2，3，4，5，6，7，8个胶囊，每一个胶囊都含有本发明的特殊组合的组合物剂型的活性组分。在另一个实施例中，可以每天早晨给与患者1或2或多个胶囊，如约早5点到约早11点，然后可以每天晚上再给与患者1或2或多个胶囊，如约晚5点到约晚11点，每一个胶囊都含有此处所描述的特殊组合的Omega-3组合物剂型的活性组分。

在另一个实施例中，可以每天给与患者1，2，3，4，5，6，7，8个胶囊，每一个胶囊都分别含有本发明的特殊组合的组合物剂型中的单一活性组分。在另一个实施例中，所述单一活性成分胶囊可以同时或不同时服用。在另一个实施例中，可以每天早晨给与患者1或2 或多个所述单一胶囊，如约早5点到约早11点，然后可以每天晚上再给与患者1或2或多个胶囊，如约晚5点到约晚11点，这些胶囊组合起来形成患者所需增强剂型的所有活性成分。

在另一个实施例中，据此方法可用的组合物是口服给药剂型。名词“口服给药”或“口服剂型”在此包括对任何形式的药物成分或组合物的一种给药形式，具体为将药物成分或组合物放入患者的口腔中后或者吞咽或者不吞咽。所以“口服给药”包括口腔的和舌下的及食道的给药形式。在一个实施例中，此组合物是在一个胶囊中，例如凝胶软胶囊。

可以将本发明的组合物按一种或多种单位剂量单位配方。此处的名词“单位剂量”或“单位剂型”指的是医药组合物的一部分，此组合物含有一定量的适用于一次给药的有疗效的所发明的剂型。此单位剂量可以以每日一次或多次(即1到约10，1到约8，1到约6，1到约4，1到约2)，或任何可引起医药反应及有疗效的次数给药。

本发明的治疗胃癌的局部给药机理是：服用后，化疗类活性物质如紫杉醇在胃内溶解并抑制癌细胞分裂，但不影响正常的细胞，从而达到选择性的杀灭肿瘤细胞的作用。同时Omega-3活性物质可调节免疫系统，抵消化疗类活性物质的副作用，并增加化疗类活性物质的治疗效果。膳食纤维亦可降低胃部不适，减少体系吸收。在化疗类如紫杉烷类活性物质释放时，因为P-gp所造成的肠道排除，及CYP3A4造成的肝脏降解，只有及少量的紫杉烷可进入体系，极大的降低了毒副作用。

本发明的治疗肠癌的局部给药机理是：服用后，肠溶剂型在胃内不溶，化疗类活性物质如紫杉醇在肠内溶解并抑制癌细胞分裂，但不影响正常细胞，从而达到选择性的杀灭结肠癌或直肠癌肿瘤细胞的作用。同时Omega-3活性物质可调节免疫系统，抵消化疗类活性物质的副作用，并增加化疗类活性物质的治疗效果。膳食纤维亦可以增加治疗效果，减少体系吸收。在化疗类药物如紫杉烷类活性物质释放时，因为P-gp所造成的肠道排除，及CYP3A4造成的肝脏降解，只有及少量的紫杉烷可进入体系，极大的降低了毒副作用。

本发明的治疗口腔癌和喉癌的局部给药机理是：用舌下或含片缓慢释放剂型，化疗类活性物质如紫杉醇在病灶部位溶解并抑制癌细胞分裂，但不影响正常的细胞，从而达到选择性的杀灭肿瘤细胞的作用。同时Omega-3活性物质可调节免疫系统，抵消化疗类活性物质的副作用，并增加化疗类活性物质的治疗效果。膳食纤维亦可降低毒付作用，减少体系吸收。

本发明的有益效果是：

1.胃溶、肠溶胶囊或舌下和含片片剂针对不同的疾病，局部或靶向给药，极大的增加了疗效，降低了毒副作用。

2.本发明解决了体系给药如针剂的毒性和疗效问题。另外，因口服剂型更加简便，更易调节服用剂量和时间，容易调控化疗药类如紫杉类活性物质的治疗浓度，可控制紫杉烷类药物的浓度在治疗期间维持在有效治疗浓度而低于毒性浓度。与现有技术针剂剂型的紫杉烷类药物剂型相比，可以长期服用达到连续治疗目的，而不需治疗一段后要停药待恢复体力后再治疗的“冲击疗法”。

附图说明

图1是以小鼠结肠癌模型做紫杉醇复合剂型实验结果图。

具体实施方式

下列例证是为了说明本发明，不是限制发明。

实施例1治疗胃癌的紫杉烷类软胶囊口服制剂药物

制备方法如下：

1.将3.0千克紫杉醇溶于17千克Omega-3脂肪酸、4千克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS,D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000succinate)、2.8千克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物(重量比1：1)、1千克单油酸脱水山梨糖醇酯(Sorbitan monooleate)、0.2千克抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbyl palmitate)和2千克无水乙醇中。将此配方充分混匀。此配方为100,000个单位剂量的量。

紫杉醇也可以替换为多西紫杉醇或卡巴他赛。

Omega-3脂肪酸也可以采用乙酯，或甘油三脂，或自由酸形式，重量比，EPA/DHA＝3/2)。

2.将步骤1)的混合物用软胶囊包裹机，将上述组合物包裹在软胶囊内，制得100,000个单位剂量的治疗胃癌的紫杉烷抗癌药软胶囊。每粒软胶囊中，含：30mg紫杉醇，170mgOmega-3脂肪酸，100mg辅助剂。

3.将60.0千克洋车前子壳粉末用硬胶囊填充机填装于100,000个硬胶囊内，制备出每粒胶囊含600mg的洋车前子壳胶囊制剂。

4.患者依据医嘱，每次服用紫杉烷抗癌药软胶囊和洋车前子胶囊各1-4粒，服用时紫杉醇胶囊和洋车前子壳胶囊的服用个数相等，每日服用2-10次。

实施例2治疗肠癌的紫杉烷类肠溶软胶囊口服制剂药物

制备方法如下：

1.将3.0千克紫杉醇溶于17千克Omega-3脂肪酸，4千克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯，2.8千克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物(重量比1：1)、1千克单油酸脱水山梨糖醇酯、0.2千克抗坏血酸棕榈酸酯和2千克无水乙醇中。将此配方充分混匀， 此配方为100,000个单位剂量的量。

2.用软胶囊包裹机，将单位剂量的上述组合物包裹在软胶囊内；然后再在胶囊外层喷裹肠溶胶囊层，即制得100,000个单位剂量的治疗肠癌的紫杉烷抗癌药软胶囊。每粒软胶囊含：30mg紫杉醇，170mg Omega-3脂肪酸，100mg辅助剂。

3.将60.0千克洋车前子壳粉末用硬胶囊填充机填装于100,000个硬胶囊内，制备出每个胶囊含600毫克的洋车前子胶囊制剂。

4.患者依据医嘱，每次服用紫杉烷抗癌药软胶囊和洋车前子胶囊各1-4粒，服用时紫杉醇胶囊和洋车前子壳胶囊的服用个数相等，每日服用2-10次。

实施例3治疗胃癌的紫杉烷类硬胶囊口服制剂药物

制备方法如下：

1.将3.0千克紫杉醇溶于17千克Omega-3脂肪酸，4千克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯，2.8千克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物(重量比1：1)、1千克单油酸脱水山梨糖醇酯、0.2千克抗坏血酸棕榈酸酯和2千克无水乙醇中。将此配方充分混匀，然后加约等量的水和乳化剂和适量载体，移入均质机充分混匀，然后移入喷雾干燥机制备成均匀粉末。将所制备粉末与60.0千克洋车前子壳粉末再充分混合。此配方为200,000个单位剂量的量。

2.用硬胶囊充填机，将单位剂量的上述组合物填充在硬胶囊内，既制得200,000个单位剂量的治疗肠癌的紫杉烷抗癌药硬胶囊。每粒软胶囊含：15mg紫杉醇，85mg Omega-3脂肪酸，50mg辅助剂，和300毫克洋车前子壳。

3.患者依据医嘱，每次服用2-8粒，每日服用2-10次。

实施例4治疗肠癌的紫杉烷类硬胶囊口服制剂药物

制备方法如下：

1.将3.0千克紫杉醇溶于17千克Omega-3脂肪酸，4千克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯，2.8千克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、1千克单油酸脱水山梨糖醇酯、0.2千克抗坏血酸棕榈酸酯和2千克无水乙醇中。将此配方充分溶解混匀，然后加约等量的水和乳化剂及适量载体，移入均质机充分混匀，然后移入喷雾干燥机制备成均匀粉末。将所制备粉末与60.0千克洋车前子壳粉末再充分混合。此配方为200,000个单位剂量的量。

2.用硬胶囊充填机，将单位剂量的上述组合物填充在硬胶囊内；然后再在胶囊外层喷裹肠溶胶囊层，即制得200,000个单位剂量的治疗肠癌的紫杉烷抗癌药硬胶囊。每粒软胶囊含：15mg紫杉醇，85mg Omega-3脂肪酸，50mg辅助剂，和300毫克洋车前子壳。

3.患者依据医嘱，每次服用2-8粒，每日服用2-10次。

实施例5治疗胃癌的紫杉烷类片剂口服制剂药物

制备方法如下：

1.将3.0千克紫杉醇溶于：17千克Omega-3脂肪酸，4千克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯，2.8千克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、1千克单油酸脱水山梨糖醇酯、0.2千克抗坏血酸棕榈酸酯和2千克无水乙醇中。将此配方充分溶解混匀，然后加约等量的水和乳化剂，及其他添加剂如淀粉类等，移入均质机充分混匀，然后(a)移入喷雾干燥机制备成均匀粉末，或(b)用烘干法制备成干粉。将所制备粉末与60.0千克洋车前子壳粉末再充分混合。此配方为200,000个单位剂量的量。

2.将粉末按单位剂量的上述组合物用压片机压制成片，即制得200,000个单位剂量的治疗肠癌的紫杉烷抗癌药片。每片含：15mg紫杉醇，85mg Omega-3脂肪酸，50mg辅助剂，和300毫克洋车前子壳。

3.患者依据医嘱，每次服用2-8粒，每日服用2-10次。

实施例6治疗肠癌的紫杉烷类片剂口服制剂药物

制备方法如下：

1.将3.0千克紫杉醇溶于：17千克Omega-3脂肪酸，4千克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯，2.8千克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、1千克单油酸脱水山梨糖醇酯、0.2千克抗坏血酸棕榈酸酯和2千克无水乙醇。将此配方充分溶解混匀，然后加约等量的水和乳化剂，移入均质机充分混匀，然后(a)移入喷雾干燥机制备成均匀粉末，或(b)用烘干法制备成干粉。将所制备粉末与60.0千克洋车前子壳粉末再充分混合。此配方为200,000个单位剂量的量。

2.将粉末按单位剂量的上述组合物用压片机压制成片，然后再在药片外层喷裹肠溶包裹层，即制得200,000个单位剂量的治疗肠癌的紫杉烷抗癌药片。每片含：15mg紫杉醇，85mg Omega-3脂肪酸，50mg辅助剂，和300毫克洋车前子壳。

3.患者依据医嘱，每次服用2-8粒，每日服用2-10次。

实施例7

动物实验：以小鼠结肠癌模型做紫杉醇复合剂型实验。如图1所示，小鼠结肠瘤在15天时生长至约50mm³，18天进入快速生长期。本实验用药起始期为第15天。由图1明确显示如果单用紫杉醇药，肿瘤从20天开始指数生长。加膳食纤维后生长速度减缓，加入Omega-3减缓明显，但用本专利所发明的复合剂型，包括紫杉醇，Omega-3，和膳食纤维，肿瘤生长基本上被控制，即已经达到治疗效果。本实验清楚的表明了此复合剂型的不可比拟的治疗效果。

小鼠结肠癌动物模型说明：按紫杉醇成人每次用药量60毫克，则小鼠为0.16毫克/次。下列微胶囊制剂根据此计量设计。药物应用于小鼠采用灌胃送食法，每个实验点是5个实验数据的1统计结果。所设计胶囊计量如下：

紫杉醇微胶囊制剂：肠溶胶囊含0.16毫克紫杉醇，1.00毫克辅助剂。

紫杉醇+膳食纤维微胶囊制剂：肠溶胶囊含0.16毫克紫杉醇，1.00毫克辅助剂，3.12毫克膳食纤维。

紫杉醇+Omega-3微胶囊制剂：肠溶胶囊含0.16毫克紫杉醇，0.88毫克Omega-3，1.00毫克辅助剂，3.12毫克膳食纤维。

紫杉醇+Omega-3+膳食纤维微胶囊制剂:肠溶胶囊含0.16毫克紫杉醇，0.88毫克Omega-3，1.00毫克辅助剂，3.12毫克膳食纤维。

设计中，辅助剂为按比例，4千克D-α-聚乙二醇1000琥珀酸酯，2.8千克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、1千克单油酸脱水山梨糖醇酯、0.2千克抗坏血酸棕榈酸酯和2千克无水乙醇的混合物。

膳食纤维为洋车前子壳。