一种黄芩苷-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法与流程

文档序号:11059311
本发明属于药物包合物的制备方法
技术领域
,尤其是涉及黄芩苷-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法。
背景技术
:黄芩苷(Baicalin)是从黄芩根中提取分离出来的一种黄酮类化合物,化学名5,6-二羟基-7-O-葡萄糖醛酸黄酮苷,分子式:C21H18O11,分子量为446.37,黄芩苷为葡萄糖醛酸和黄芩素的缩合物,分子中含有邻二酚羟基,极易氧化变质,且其水溶性小。黄芩苷具有显著的生物活性,在药理上已证实具有抑菌、清热、降压、镇静、利尿、利胆、抗炎抗变态反应、解毒、抗癌反应等效能[侯艳宁、朱秀媛、程桂芳:黄芩苷的抗炎机理[J].药学学报.2000(03):161-4.];还能吸收紫外线,清除氧自由基,抑制黑色素的生成,是一种很好的功能性美容化妆品原料[龚盛昭,揭育科,袁水明.黄芩苷在功能性化妆品中的应用研究[J].日用化学工业.2003(03):200-3.]。其具有抗肺炎衣原体所致的动脉粥样硬化作用,对缺血再灌注损伤的大脑和心肌具有保护作用,对不同原因引起的肝损伤具有保护作用,能显著促进成纤维细胞增殖,对人牙周膜成纤维细胞具有保护作用,在体外对某些寄生虫均有明显的抑制和杀灭作用[文敏,李雪,付守廷.黄芩苷药理作用研究新进展[J].沈阳药科大学学报.2008(02):158-62.]。还能抑制醛糖还原酶,用于糖尿病慢性并发症的治疗;对病期不同、皮损面积不同的银屑病患者均有较好疗效[崔岚,袁静,王平全.黄芩苷药理作用研究进展[J].中国医院药学杂志.2000(11):45-6.],对于视网膜的病变也有一定的影响,具有明显抑制视网膜细胞外炎性水肿的作用[黄志军.黄芩苷药理作用研究进展[J].天津药学.2012(03):61-4.]。黄芩苷的开发利用主要是应用其抗炎、降压等活性,对其他药理活性的研究利用相对较少。随着生物技术的发展以及中药化学成分分离水平的进步,黄芩苷在抗氧化、抗肿瘤、抗HIV以及治疗心血管疾病等方面均具有潜在的开发应用价值[张喜平,田华,程琪辉.黄芩苷的药理作用研究现状[J].中国药理学通报. 2003(11):1212-5.]。尽管黄芩苷疗效众多,但因其所具有的水溶性小,性质不稳定,易氧化变质,吸收差,有一定苦味等的特点,使其在临床上的应用受到一定影响[冯淑华,乔卫.黄芩及其制剂中黄芩甙含量测定方法[J].中草药.1995(07):381-3+5.]。环糊精包合技术作为一种很好的增溶技术,已应用于黄芩苷的包合,可提高药物溶解度,促进体内吸收。文献(程建明,刘汉青,张兴德.黄芩苷-羟丙基-β-环糊精包合物制备工艺研究.南京中医药大学学报,2003,19(6):358-360.)采用溶液搅拌法以溶解度为评价指标制备黄芩苷-羟丙基-β-环糊精包合物,实验表明羟丙基-β-环糊精能显著提高黄芩苷的溶解度,可增加84倍。但是,我们采取同样的方法制备了黄芩苷-羟丙基-β-环糊精包合物,发现该法对黄芩苷的包合率不高,载药量也较低,且制备步骤较繁琐。技术实现要素:本发明所解决的技术问题在于克服传统制备方法所存在的包合率不高、操作繁琐、溶剂残留等缺点而提供一种新的制备黄芩苷-羟丙基-β-环糊精包合物的方法,该方法实现操作简便、载药量高、并显著提高包含率的良好效果。为解决以上技术问题,本发明采取的技术方案如下:本方案涉及一种黄芩苷-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法,其包括如下步骤:首先,将一定量的黄芩苷与羟丙基-β-环糊精充分混合后置于一定温度的反应釜中;然后,再将超临界CO2流体导入至反应釜中,达到并维持一定压力,使黄芩苷与羟丙基-β-环糊精在超临界CO2流体中反应一定时间后快速解压,得干燥包合物。本发明的一个实施方案确定,其中所述反应釜中温度是45-65℃;本发明实施例还总结出:所述超临界CO2流体的压力为10-30MPa;所述反应时间为3-14小时;所述黄芩苷与羟丙基-β-环糊精两者摩尔比为1∶(1-4)。本发明将一定量的黄芩苷与羟丙基-β-环糊精充分混合后置于一定温度的反应釜前,还可以通过在混合物中加入有机酸来进一步提高所述包合物的包合率与载药量,所述有机酸为赖氨酸,且所述有机酸与黄芩苷的摩尔比为1∶1。与现有技术的包合物制备方法相比,本发明的超临界流体包合法解决了溶剂残留问题,制备过程中不使用任何有机溶剂;另外操作步骤简便,可一步得到所需粒子的包合,同时显著提高包合率。具体实施方式:为克服现有技术中制备工艺缺陷,我们引入超临界流体技术制备黄芩苷-羟丙基-β-环糊精包合物。超临界流体技术,如超临界溶液之快速膨胀(RESS),气体饱和溶液之沉淀(PGSS),气体反溶剂(GAS)以及超临界流体强制分散法(SEDS)已被药物加工及制剂制备广泛应用,显示出了很大的适用性并取得了很大的成绩。近年来,超临界流体技术已成功应用于环糊精对药物的包合,该技术在载药系统中的应用收到研究者普遍关注。该包合方法的机制为:以具有优越传质能力及高溶剂化性能的超临界CO2为包合介质,当其通过药物与环糊精的混合物时,由于它具有降低某些有机化合物的熔点特性,将使包合材料与客体物质形成超临界溶液,从而导致包合过程的进行。下面详细描述本发明的黄芩苷-羟丙基-β-环糊精包合物的研究数据并通过列举实施例来进一步说明本发明的技术方案:本发明的黄芩苷-羟丙基-β-环糊精包合物的处方设计的研究过程及参数选择依据如下:一、黄芩苷包合物传统制备方法:传统制备方法是采用溶液搅拌法(文献已报道),具体实验步骤如下:称取36.2gHPCD,加177.3ml水溶解(浓度20%)。置磁力搅拌器上,调至温度60℃,边搅拌边加入黄芩苷,直至出现浑浊为止,继续搅拌2h。将溶液室温下静置2h,0.45um滤膜过滤,滤液冷冻干燥,即得。结果包合率为1.51%,载药量0.33%。二、黄芩苷包合物超临界制备方法:1.单因素考察方案与结果(1)反应时间【实施例1】设定黄芩苷与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶2,超临界CO2流体的压力为20MPa,反应釜温度为55℃,平行三份样品,以包合物包合率、载药量、溶解度为评价指标,分别考察反应3h、6h、10h、14h后制备的包合物,结果见表一所示:表一:时间(h)包合率(%)载药量(%)溶解度(ug/mL)31.4770.179633.2661.4820.180787.36101.5360.186856.84141.3640.1661183.76(2)反应釜温度【实施例2】设定黄芩苷与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶2,超临界CO2流体的压力为20MPa,反应时间为8h,平行三份样品,以包合物包合率、载药量、溶解度为评价指标,分别考察45℃、55℃、65℃时制备的包合物。结果见表二所示:表二:温度(℃)包合率(%)载药量(%)溶解度(ug/mL)451.7690.2141106.66551.9090.2321207.17651.5440.1871117.43(3)超临界流体压力【实施例3】设定黄芩苷与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶2,反应时间为8h,反应釜温度为55℃,平行三份样品,以包合物包合率、载药量、溶解度为评价指标,分别考察超临界CO2流体的压力为10MPa、20MPa、30MPa时制备的包合物。结果见表三所示:表三:压力(MPa)包合率(%)载药量(%)溶解度(ug/mL)101.3270.1611274.62201.9090.2321207.17301.3770.1671281.47(4)黄芩苷与羟丙基-β-环糊精的摩尔比【实施例4】设定超临界CO2流体的压力为20MPa,反应釜温度为55℃,反应时间为8h,平行三份样品,以包合物包合率、载药量、溶解度为评价指标,分别考察摩尔比为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4时制备的包合物。结果见表四所示:表四:2.正交优化方案与结果根据单因素考察的结果,羟丙基-β-环糊精包合黄芩苷的反应时间确定为8h,确定反应釜温度(A)、反应压力(B)、黄芩苷和羟丙基-β-环糊精的摩尔比(C)为正交试验的影响因素,采用L9(34)正交表进行正交试验,以载药量、包合率为评价指标,采用综合评分法,二者的权重系数分别为0.3、0.7,对包合物综合评分结果进行统计分析,正交因素水平表、正交试验设计及结果表如表五-1、表五-2所示:表五-1:正交因素水平表表五-2:正交试验设计及结果表由上表分析,根据R值可知,各考察因素对包合率和包合物载药量的影响程度不同,程度大小顺序为C>A>B;根据极值可知,A2B2C3为最优处方,选择该处方进行验证,结果包合率为10.07%,载药量0.75%。3.超临界固体包埋制备包合物的包合率提高实验【实施例5】在上述正交实验优化处方的基础上加入赖氨酸,即:黄芩苷与羟丙基-β-环糊精混合物中再添加有机酸来提高包合物的包合率及载药量,比例按赖氨酸与黄芩苷摩尔比1∶1加入,反应压力20MPa、反应时间8h、反应釜温度55℃、黄芩苷和羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶4,制备黄芩苷包合物,结果见表六所示:表六:有机酸的影响包合率(%)载药量(%)赖氨酸66.484.27上述实施例结果可以看出,采用超临界固体包埋法制备黄芩苷-羟丙基-β-环糊精包合物不仅可以使包合率和载药量从传统法的1.51%、0.33%提高到10.07%和0.75%,再进一步通过加入有机酸可使包合率、载药量显著增加至66.48%、4.27%,大幅提升了包合效率、载药量,且实验操作一步完成,更加简便易行。当前第1页1 2 3 
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