胶囊的封存组合物及其封存方法与流程

本发明是关于一种用于封存胶囊的组合物，以及使用组合物封存胶囊的方法，特别是一种使用易挥发性溶剂以及利用毛细现象，使胶囊密封的封存方法。

背景技术：

胶囊是一种发展迅速的药物剂型，厚度约略为0.07毫米至0.7毫米，广泛应用到医药、保健食品等内服药物，具有方便保存、剂量准确、可控制药物释放等优点，且可掩盖药物活性成分的不良气味、维持药物活性，因此服用者易于接受。胶囊剂型可将药物封存在胶囊内部，由于其密封的特征，胶囊其中的药物可避免因与外界空气、水分接触而降低活性或受潮，因此保持长期稳定。

市售胶囊依外型可区分为硬胶囊和软胶囊。硬胶囊为二件式组合，包含囊体与上盖，但其不易完全密合。考虑上述特性，液态药物通常使用软胶囊包覆。软胶囊的生产方式是包覆与装填同时进行，为避免软胶囊在制作过程中破裂，该制作过程需调整、加厚胶囊厚度。若胶囊外壳过厚，则有可能造成服用胶囊后不易吸收，甚至内容物无法有效释出胶囊造成无效或不适。因此若能以更加密合方法制造硬胶囊，以取代软胶囊过厚的缺点，消费者的医药及保健的目的更得到保障！

胶囊原料可为明胶（gelatin）、山梨醇（sorbital）、羟丙基甲基纤维素（hydroxypropyl methylcellulose，缩写作HPMC），以及非必要性添加物，如不透明食用色素、乳白剂、甘油或其它添加物，用以塑型或改变外观颜色。

传统胶囊制造原料为明胶（gelatin），是自动物表皮、骨、或结缔组织所萃取的蛋白质或胜肽，内含胶原（collagen），在水中煮沸之后可得亲水性淡黄色的蛋白质层，即为明胶。

另经常使用的胶囊原料可为羟丙基甲基纤维素，亦有简化作羟丙甲纤维素（hydroxypropyl methylcellulose，缩写作HPMC），是一种具有黏性的聚合物，常在在口服药物中充当赋型剂、乳化剂、增稠剂、悬浮剂或明胶的替代品。纤维素用碱处理后，羟基去质子化生成的烷氧负离子可对环氧丙烷进行加成，生成羟丙基纤维素醚；也可以与氯甲烷缩合，生成甲基纤维素醚。两种反应同时进行时便会产生羟丙基甲基纤维素。

另有多种胶囊原料的替代物，包括海藻的萃取物即多醣胶体为替代原料，植物性原料可避免与胶囊内含的动物性蛋白发生交联反应，可维持胶囊囊体的强度，且因为近年美国狂牛病的流行渐起，改良软胶囊原料逐渐受到重视。其它替代原料，如琼脂胶、水溶性醚化淀粉衍生物、HPMC、即角叉菜胶等，也逐渐具有市占率。

硬胶囊由上下壳组成，上壳通称为上盖，下壳通称为囊体；且在填充内容物之前已事先制作以备装填，填充内容物时先将囊体与上盖分别放置，囊体以开口向上方式放置在特定孔模，欲填充物质经传输管填充入囊体，将上盖与囊体施加适当压力使其组合，胶囊封存程序即完成。

在使用上述方法包装药粉、固体颗粒药物、药物溶液、或副料等需用低水分含量的干燥粉末如淀粉、乳糖、油性佐剂等，而不适合包覆水分在胶囊中，因为遇水将造成胶囊融化及破裂，且水分容易自胶囊外壳逸散。

中国专利CN1182842C揭示，由于某些药用活性物质必须以复合载体介质的形式给药，其中多以1, 2-丙二醇或异山梨醇二甲醚作为溶剂，用于载体介质。但1, 2-丙二醇等溶剂易从胶囊中迁移而进入胶囊外壳，造成胶囊的软化，并且明胶与1, 2-丙二醇的混和具有高度且不必要的黏性。

美国专利US4756902A揭示，胶囊外壳的封存方法可通过将酒精水溶液涂抹在胶囊上盖与囊体的接合处，并且加热胶囊至大约100℃使接合处成为半溶解状态，再于接合处覆盖一层明胶。另，欧洲专利EP0152517B也揭示，将酒精水溶液涂抹在胶囊接合处，并且施加热能使该处融合。但上述方法有其缺点，包括水溶液容易使胶囊壳受潮变形或是皱缩。

由于上述限制，在封装胶囊时使用醇类（包含乙醇、丙醇、或丙二醇），仍有其缺点存在，使胶囊封存方法有待改良，并且现今胶囊封存方法易造成胶囊变形或是胶囊内药物外泄，增加胶囊制造的瑕疵以及制造成本。且若欲使胶囊壳原料如明胶、HPMC等呈现半溶解状态，往往需施与热量或是以低浓度水溶液溶解，经发明人测试，若要使胶囊溶接部分适量溶解，应以微量的溶剂，精准的位置才能达到密封而不破坏胶囊壳。

技术实现要素：

为解决前述胶囊在封存过程中，由于封存溶液的特性产生胶囊变形，并且造成填充物外漏，本发明之目的提供一新颖胶囊封存组合物及其封存方法，用以改良胶囊封存方法。

为达前述之目的，本发明的胶囊的封存方法，包括以下步骤：

利用溶剂将溶质稀释至溶质不伤害胶囊的浓度；

并利用溶剂的挥发性及毛细作用，在溶剂向空间挥发的过程逐渐增加溶液中溶质的浓度，同时借由溶液的毛细作用将尚未挥发的溶液引导至胶囊囊体与胶囊上盖所形成的夹角顶端；以及

直到溶剂挥发完成，溶液溶质浓度足以局部溶解胶囊接触面，并使胶囊上盖与胶囊囊体溶为一体。

为达前述之目的，本发明的封存组合物包括一溶质以及一易挥发性溶剂，溶质含酸性溶液或碱性溶液，溶质可以水替代。

进一步地，上述本发明的封存组合物，其中溶质与易挥发性溶剂的比例为1比1至1比15。

进一步地，上述本发明的封存组合物，其中溶质与易挥发性溶剂的较佳比例为1比4至1比6。

进一步地，上述本发明的封存组合物，其中碱性溶液是碱金属氧化物或碱土金属氧化物水溶液，碱金属氧化物可为氢氧化钾或氢氧化钠，前述溶液浓度为0.1莫耳/公升至饱和溶液。

进一步地，上述本发明的封存组合物，其中酸性溶液为有机酸或无机酸水溶液，有机酸可为柠檬酸或醋酸，无机酸可为盐酸或硫酸，前述溶液浓度为0.1莫耳/公升至饱和溶液。

进一步地，上述本发明的封存组合物，其中易挥发性溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、或丁醇。

进一步地，上述本发明的封存组合物，其中封存组合物可进一步包含明胶、羟丙甲纤维素、瓜尔胶、或洋菜胶，以及药学上可接受的可塑剂、遮光剂等添加剂。

进一步地，上述本发明的封存组合物，其中可塑剂可选自以下所组成的群组：甘油、山梨糖醇、麦芽糖、葡萄糖、多糖、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、1, 2-丙二醇、以及聚乙二醇。

进一步地，上述本发明的封存组合物，其中遮光剂可选自以下所组成的群组：焦糖、氧化钛、以及氧化铁。

为达前述之目的，本发明的封存胶囊的方法，包括以下步骤：

结合胶囊上盖与胶囊囊体；

使前述的封存组合物，附着在胶囊上盖内侧与胶囊囊体外侧之间一侧或二侧之间；

待易挥发性溶剂经毛细现象充满在胶囊上盖内侧与胶囊囊体外侧之间并且随溶剂挥发使封存组合物溶质浓度上升，其浓度足够将所接触胶囊局部为一体即可密封；

胶囊为密封胶囊。

进一步地，其中以上述本发明的封存方法制成的胶囊，其填充物可为液状、悬浮状、糊状、粉末状、颗粒状等型态的医药组合物或保健食品。

本发明所采用的具体技术，将通过以下的实施例及附呈图式作进一步的说明。

【附图说明】

图1为本发明较佳实施方式的胶囊封存方法所使用胶囊的示意图。

图2为本发明较佳实施方式的胶囊封存方法所使用胶囊的另一示意图。

图3为本发明较佳实施方式的胶囊封存方法所使用胶囊的涂抹封存组合物的示意图。

图4为本发明较佳实施方式的胶囊封存方法所使用胶囊的密封示意图。

主要组件符号说明：

1 胶囊上盖

2 胶囊囊体

3 填充空间

4 封存组合物

5 溶合部

【具体实施方式】

本说明书中所述的所有技术性及科学术语，除非另外有所定义，皆为所属领域具有通常技艺者可共同了解的意义。本发明以下面的实施例予以示范阐明，但本发明不受下述实施例所限制。本发明所用的材料皆市售易于取得，下列仅为示例可取得的管道。

本发明提供一胶囊封存组合物，胶囊封存组合物包含溶质与载体，溶质可为酸性溶液或碱性溶液，载体为易挥发性溶剂。

本发明另提供一胶囊封存方法，胶囊封存方法是涂抹前述胶囊封存组合物在胶囊上盖与囊体接合处，待组合物因毛细能力渗入上盖与囊体之间，溶解胶囊外壳表面，进而形成密封圈。

关于前述的方法，其使用的胶囊尺寸虽无特别限定，可将内容物量调整至约1毫克至10克的范围即可。

关于前述的方法，毛细能力是指液体在细微空间内侧，由于内聚力与附着力的差异、克服重力而上升的现象。

本发明的胶囊原料为一种即使干燥后，仍具有可逆性凝胶（reversible gelling）性质的物质。此物质，例如由HPMC、明胶、洋菜、淀粉、藻酸、瓜尔胶（guar gum）等胶内物质所形成，是以包含有明胶或HPMC、与可塑剂者来做为胶囊的原料较佳。此外，胶囊原料可因应需要而包含有遮光剂等添加剂。

关于前述明胶，可使用由牛、猪等动物所获取、将胶原蛋白经水解萃取出，而得之明胶。并且，作为具有前述的可逆性凝胶性质的明胶，包括碱处理、酸处理、或化学修饰（chemical modification）明胶等。酸处理明胶为水解剂使用盐酸或硫酸等酸者；碱处理明胶为水解剂使用石灰等碱类；化学修饰明胶为将明胶的胺基与琥珀酸（succinic acid）或邻苯二甲酸（phthalic acid）等有机酸反应所得者。

关于前述可塑剂，可包含但不受限于甘油、山梨糖醇、麦芽糖、葡萄糖、多糖、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、丙二醇、聚乙二醇等。

关于前述遮光剂，可包含但不受限于焦糖、氧化钛、氧化铁等。

本发明适用胶囊填充物的型态不限定，可为液状、悬浮状、糊状、粉末状、颗粒状等。

本发明的硬胶囊的厚度仅需可发挥胶囊的机能即可，并无特别限制，但以0.01-5毫米（mm）厚度为佳，较佳厚度为0.05-1mm。

本发明的胶囊可用在医药品、准医药品、食品、化妆品等用途，可依照填充物的组成而定。

关于前述医药品、准医药品，充填在本发明的胶囊的药效成分若为不损及胶囊机能者即可，无特殊限定。药品类包括但不限于以下列举的维生素类、解热剂、镇痛剂、消炎剂、抗溃疡剂、强心剂、抗凝固剂、止血剂、抗骨质再吸收剂、抑制血管新生剂、抗郁剂、抗肿瘤剂、镇咳止痰剂、筋迟缓剂、抗癫痫剂、抗过敏剂、心律不整治疗剂、血管扩张剂、降压利尿剂、糖尿病治疗剂、抗结核剂、荷尔蒙制剂、止痛剂、抗细菌剂、抗真菌剂及抗病毒剂等，但并非限定在前述的药理作用群，包含所有对水相对溶解性较差的药效成分均为本发明硬胶囊的对象。宜为难溶解性的活性物质。

兹配合图1至图4将本发明较佳的实施例详细说明如下。

本发明的封存方法所使用的胶囊外型如图1所示，但不限于该外型，可达成本发明所提供的封存方法的胶囊外型均适用于本发明。

本发明的封存方法所使用的胶囊外型如图1所示，胶囊上盖（1）外缘直径（b）需大于胶囊囊体（2）外缘直径（a），并且胶囊上盖（1）内圈一处直径（a）与胶囊囊体（2）外缘直径（a）相近似，胶囊囊体（2）与胶囊上盖（1）组合后如图2所示，胶囊上盖（1）内缘并未与胶囊囊体（2）气密，而胶囊囊体（2）与胶囊上盖（1）之间存在一填充空间（3），填充空间（3）是存在一胶囊囊体（2）与胶囊上盖（1）所形成的夹角，且填充空间（3）用于涂抹或注入封存组合物。

实施例一

本发明提供的胶囊封存组合物用于使胶囊密合，组合物包含（A）溶质以及（B）易挥发性溶剂二成分。前述溶质可为酸性溶液，如盐酸、柠檬酸、醋酸、硫酸等，亦可为碱性溶液，如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等等，溶质可以水替代；前述易挥发性溶剂可为醇类，包括甲醇、乙醇、丙醇（1-propanol）、异丙醇（2-propanol）、丁醇（1-butanol）等。前述组合物包含的溶质以及易挥发性溶剂比例可为1比1至1比15；前述组合物包含的溶质以及易挥发性溶剂比例较佳为1比3至1比10；前述组合物包含的溶质以及易挥发性溶剂比例较佳为1比4至1比6；另前述溶质的浓度可为1莫耳/升至饱和溶液。前述组合物可同时包含明胶或植物胶，例如羟丙甲纤维素（hydroxypropyl methylcellulose，HPMC）、瓜尔胶（guar gum）、或洋菜胶。

胶囊上盖（1）与胶囊囊体（2）套合后（图2），具有一填充空间（3），此填充空间是介于胶囊上盖（1）与胶囊囊体（2）之间，其中可以涂抹、注入、喷洒、或其它达成相同目的之方法，使封存组合物（4）附着在胶囊上盖（1）内侧与胶囊囊体（2）外侧的重迭空间（图3），而后封存组合物（4）由于附着在胶囊，且因封存组合物（4）具有液体的毛细现象，可沿胶囊表面将附着后的封存组合物（4）载至胶囊上盖（1）与胶囊囊体（2）接触之处，即胶囊上盖（1）具有直径a的内圈与胶囊囊体（2）具有a直径的外缘接触的区域，使封存组合物（4）位在原填充空间（3）之处。再者，由于封存组合物（4）包含一易挥发性溶剂，此溶剂随时间增加，由开放面挥发，挥发过程中由于溶剂量减少、溶质量不变，溶质浓度渐增；溶质浓度增加后，足以溶解所接触的胶囊表面，在原填充空间（3）之处形成一溶合部（5）。

形成溶合部（5）之后，胶囊即可密封，且因为仅有微量溶质，即封存组合物（4）可因为毛细现象而上升至填充空间（3）顶端，同时因为封存组合物（4）仅有微量，可溶解填充空间（3）的胶囊外壳却又不使胶囊变形，导致胶囊内药物外漏；并且阻绝外界空气进入，避免药物接触空气而变质。

虽然本发明的实施例揭露如上所述，然并非用以限定本发明，任何熟习相关技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，举凡依本发明申请范围所述的形状、构造、特征及数量当可做些许的变更，因此本发明的专利保护范围须视本说明书所附的权利要求范围所界定者为准。