伤口敷料的制作方法

本发明涉及用作或用于伤口敷料的材料。特别地，本发明涉及一种用作或用于伤口敷料的多层材料以及制造该多层材料的方法。

背景技术：

用于治疗正渗出血液和/或其它体液的人体或动物体上的生理目标部位处的伤口或其它开口的外用伤口敷料已被知晓了一段时间。用于制造伤口敷料的材料起到吸收血液和/或其它体液的作用，并还阻止它们从身体中流出。用于伤口敷料的材料被描述于例如MedTrade Products Limited的WO2010031995中，并且可商购。

在伤口护理和外科手术期间，渗出物的处理当然是必要且关键的。控制渗出物的目的主要是在伤口床上提供潮湿的伤口环境，以使浸渍的风险最小化，这反过来可以减少对人体或动物体的负面影响，并且还缩短患者恢复所需的时间长度。

据报道在伤口敷料中有用的一种材料是壳聚糖。壳聚糖是来自贝类处理的固体废物的衍生物，并且能够从真菌培养物中提取出。它是不溶于水的阳离子聚合物材料。壳聚糖是用于伤口敷料的已知止血剂。术语“止血剂”在本文中是指能够在其与人或动物的生理目标部位或者伤口部位的血液或其它体液(诸如伤口渗出物)接触时产生停止或减少出血的凝块或栓塞的任何试剂。

存在许多不同类型的壳聚糖，它们可被用作伤口敷料中具有不同吸收性质的材料。不同类型的壳聚糖可以具有不同的分子量、不同的脱乙酰度、β-(1-4)-连接的D-葡萄糖胺和N-乙酰基-D-葡糖胺单体的不同排列、不同的手性形式，或者它们可以衍生自不同的物种或来源(和真菌)，或可能在制造过程中已进行不同的处理。各种和所有的这些不同变体的壳聚糖材料可用于本发明。

壳聚糖材料在处于盐的形式时能够显示出凝胶性质。为了获得壳聚糖盐，壳聚糖通常与合适的酸混合。壳聚糖盐的凝胶性质使其适合用作伤口敷料中的材料。

然而，伤口敷料中使用壳聚糖盐通常涉及使壳聚糖与合适的酸反应以形成盐的预处理步骤。然后，将壳聚糖盐用于伤口敷料的制造方法中。另外，由于壳聚糖盐在与流体接触时凝胶化，包含壳聚糖的外用伤口敷料的结构完整性也是重要的考虑因素。

因此，仍然需要适合用作或用于伤口敷料的材料，该材料能够维持或提供伤口敷料的结构完整性，同时还使伤口暴露到能够吸收血液和/或其它体液的材料，并且还阻止这些流体从身体中流出。

技术实现要素：

根据本发明，提供了一种多层材料，所述多层材料包括：包含壳聚糖和/或壳聚糖衍生物的第一层和第二层以及位于所述第一层和所述第二层之间的包含增强材料的第三层，其中，上述层中的一层或多层进一步包含生理上可接受的酸。

由于本发明的多层材料的构造，没有必要提供指示用户多层材料的哪一侧是伤口接触表面(即，直接施用到伤口的表面)的信息。这在多层材料的施用速度是最重要的情况下(诸如在严重出血的情况下)具有明显的优点，因为用户(诸如急救响应者)能够将多层材料直接施用到伤口部位而不考虑其方向。

术语“伤口”在本文中用于指人或动物的生理目标部位处的皮肤或皮下组织中的任何缺口或开口。通常，本发明涉及人的生理目标部位。术语生理目标部位在本文中也可被称为伤口部位。

术语“伤口敷料”在本文中用于指在伤口部位处的伤口上放置的具有吸收性、凝胶性、粘合性或保护性质的材料。伤口敷料不限于特定的尺寸或形状。伤口敷料可以以与伤口直接或间接接触的方式放置。

在一个实施方式中，所述生理上可接受的酸位于所述多层材料的第一层或第二层中。在一个实施方式中，所述生理上可接受的酸位于所述多层材料的第一层和第二层中。在这样的实施方式中，所述第三层可以不含酸或可以基本上不含酸。

或者，在一个实施方式中，所述生理上可接受的酸位于所述多层材料的第三层中。在这样的实施方式中，所述第一层和所述第二层可以不含酸或可以基本上不含酸。

因此，本发明的多层材料可以有以下实施方式：

所述第一层和所述第二层均包含壳聚糖和生理上可接受的酸；并且所述第三层基本上不含酸；

所述第一层和所述第二层均包含壳聚糖，并且所述第一层或所述第二层进一步包含生理上可接受的酸；并且所述第三层基本上不含酸；

所述第一层和所述第二层均包含壳聚糖衍生物和生理上可接受的酸；并且所述第三层基本上不含酸；

所述第一层和所述第二层均包含壳聚糖衍生物，并且所述第一层或所述第二层进一步包含生理上可接受的酸；并且所述第三层基本上不含酸；

所述第一层或所述第二层中的一层包含壳聚糖，而另一层包含壳聚糖衍生物，并且所述第一层和所述第二层均进一步包含生理上可接受的酸；并且所述第三层基本上不含酸；

所述第一层或所述第二层中的一层包含壳聚糖，而另一层包含壳聚糖衍生物，并且所述第一层或所述第二层进一步包含生理上可接受的酸；并且所述第三层基本上不含酸；

所述第一层和/或所述第二层包含壳聚糖和壳聚糖衍生物的混合物以及生理上可接受的酸；并且所述第三层基本上不含酸；

所述第一层和/或所述第二层包含壳聚糖和壳聚糖衍生物的混合物，并且所述第一层或所述第二层进一步包含生理上可接受的酸；并且所述第三层基本上不含酸；

所述第三层包含增强材料和生理上可接受的酸；并且所述第一层和所述第二层基本上不含酸；

所述第三层包含增强材料和生理上可接受的酸；并且所述第一层或所述第二层还包含酸；

所述第一层、所述第二层和所述第三层均包含生理上可接受的酸。

通常，所述第一层和所述第二层包含具有生理上可接受的酸的壳聚糖。

通常，所述第一层和所述第二层具有基本上相同的组成。

所述第一层和/或所述第二层可以是纺织的或无纺的。优选地，所述第一层和/或所述第二层是无纺的。

所述第一层和/或所述第二层可以是可吸收的或不可吸收的。因此，所述第一层和/或所述第二层可以由吸收性材料或非吸收性材料组成，或者包含吸收性材料或非吸收性材料。

所述第一层和/或所述第二层可以进一步包含用于酸的载体材料。在一些实施方式中，所述载体材料在暴露于流体中时基本上不凝胶化，但在与壳聚糖和/或壳聚糖衍生物一起并暴露于流体中时凝胶化。

所述载体材料可以具有与其相关的生理上可接受的酸。所述载体材料能够充当用于生理上可接受的酸的载体。在这样的实施方式中，所述酸不应结合到所述载体材料。

所述载体材料可以包含能够吸收生理上可接受的酸或充当用于生理上可接受的酸的载体的非凝胶化材料。通常，所述酸被吸收到所述载体材料中或涂覆到所述载体材料上。典型的材料包括但不限于聚合物，诸如纤维素、纤维素衍生物(例如，乙基纤维素、甲基纤维素等)、棉花、藻酸盐、粘胶、聚丙烯、聚乙烯或这些材料的任意组合。

因此，在一些实施方式中，本发明提供了一种用于伤口敷料的多层材料，所述多层材料包括：包含壳聚糖和/或壳聚糖衍生物的第一层和第二层，其中，所述第一层和/或所述第二层进一步包含载体材料；以及位于所述第一层和所述第二层之间的包含增强材料的第三层；其中，所述载体材料具有与其相关的生理上可接受的酸。在这样的实施方式中，除了所述载体材料之外，所述生理上可接受的酸可以存在于所述第一层、所述第二层或所述第三层中的任一层中。

所述壳聚糖和/或壳聚糖衍生物可以与所述载体材料混合在一起。或者，所述壳聚糖和/或壳聚糖衍生物可被隔离在所述第一层和/或所述第二层的单独的层或部分中。

通常，所述载体材料是纤维的。所述壳聚糖和/或壳聚糖衍生物与所述载体材料可组合在一起以制备无纺织物，并且通常被梳理或针刺在一起。

所述第三层可以由增强材料组成，或基本上由增强材料组成。

所述增强材料提供了一种保持所述多层材料结构完整性的手段。如将变得显而易见的，它还可以具有额外的性质和优点，使得它特别有益于作为本发明的多层材料的一部分。

例如，由增强材料提供的结构完整性使本发明的多层材料能够从伤口处一体移除。在伤口敷料在使用时撕裂或裂开的情况下，需要进行护理以确保所有敷料都从伤口处移除，以便降低伤口内异物反应的风险，而异物反应可能导致进一步的伤口恶化。

当敷料具有低拉伸强度时，如对凝胶化敷料所通常观察到的，撕裂的风险在使用期间和在移除时增加。此外，对于诸如在较高渗出情况下的烧伤、静脉性腿部溃疡和压疮的伤口，凝胶化敷料在移除时可能丧失拉伸强度并且撕裂。对于从渗出状态转变成干燥状态的伤口，对伤口的粘附也可能导致在移除时撕裂。当伤口敷料用于创伤伤口(即，作为止血剂)时，在施用期间，在吸收血液和流体后，凝胶化敷料可能撕裂，并且同样地，在更深的伤口中移除时，它们可能具有撕裂的趋势，导致手术团队需要检查并确保所有敷料被移除。因此，重要的是，凝胶化敷料的拉伸强度在流体处理方面不影响敷料的性能，但是高到足以一体移除敷料。

多层材料的第一层和/或第二层可以具有大于5N/25mm的干拉伸强度，有时大于10N/25mm或大于20N/25mm的干拉伸强度。当润湿时，第一层和/或第二层的拉伸强度通常会降低。多层材料的第一层和/或第二层可以具有小于10N/25mm的湿拉伸强度，有时小于5N/25mm或小于2N/25mm的湿拉伸强度。当拉伸强度降低时，敷料更易于撕裂或裂开。有利地，增强材料的中间层防止本发明的多层材料在从伤口处移除时撕裂。

防止多层材料在从伤口处移除时撕裂或裂开所需的拉伸强度根据伤口的性质、渗出物的体积等而变化。

多层材料可以具有大于10N/25mm的干拉伸强度；大于20N/25mm的干拉伸强度；大于30N/25mm的干拉伸强度；或大于50N/25mm的干拉伸强度。

多层材料可以具有大于5N/25mm的湿拉伸强度；大于10N/25mm的湿拉伸强度；大于16N/25mm的湿拉伸强度；或大于20N/25mm的湿拉伸强度。

增强材料可以由非吸收性材料组成，或者可以包含非吸收性材料。该非吸收性材料可以选自粘胶、聚乙烯、尼龙、丙烯酸树脂、半合成品、纤维素、烯烃或它们的组合。优选地，聚乙烯是高密度聚乙烯。

第一层、第二层和第三层可以由非吸收性材料组成，或可以包含非吸收性材料并且可以是不可吸收的。或者，第一层、第二层和第三层可以由吸收性材料组成，或可以包含吸收性材料并且可以是可吸收的。或者，第一层、第二层和第三层中的一层可以由非吸收性材料组成，或者可以包含非吸收性材料；而其它两个可以由吸收性材料组成，或者可以包含吸收性材料，反之亦然。

在一些实施方式中，第一层和第二层可以由吸收性材料组成或可以包含吸收性材料，而第三层可以由非吸收性材料组成或者可以包含非吸收性材料。例如，第一层和第二层可以是吸收层，而第三层可以是不可吸收的。

在一些实施方式中，第一层和第二层可以由非吸收性材料组成或可以包含非吸收性材料，而第三层可以由吸收性材料组成或可以包含吸收性材料。例如，第一层和第二层可以是非吸收性的，而第三层可以是吸收性的。

增强材料可以包含纺织纤维。

增强材料可以由吸收性材料组成，或者可以包含吸收性材料。

术语“吸收性材料”在本文中用于指能够吸收流体(诸如伤口渗出物)的生理上可接受的材料。

在一个实施方式中，增强材料可以包含非吸收性材料和吸收性材料的混合物。例如，增强材料可以包含粘胶以及吸收性材料。

在一个实施方式中，增强材料可以基本上由吸收性材料组成。

本文提及的吸收性材料可以是超吸收性材料。

术语“超吸收性材料”在本文中用于指水溶胀性的但不是水溶性的亲水性材料，其能够吸收大于2000％的流体并且流体保留率大于85％。优选地，超吸收性材料能够吸收大于2500％的流体并且流体保留率大于90％。

术语“水溶胀性”在本文中用于指当与水或含水流体接触时将吸收流体并溶胀但基本上不溶解在该流体中的材料。

术语“水溶性”在本文中用于指当与水或含水流体接触时将溶解在该流体中的材料。

超吸收性材料可以选自聚合物材料，诸如聚(乙烯醇)(PVA)、聚(环氧乙烷)(PEO)和聚(丙烯酸)。

超吸收性材料可以是化学改性的。例如，超吸收性材料可以是通过将丙烯酸接枝聚合到羧甲基纤维素链上而获得的聚合物材料。

超吸收性材料可以包括选自淀粉、纤维素和聚合物材料(诸如聚(乙烯醇)(PVA)、聚(环氧乙烷)(PEO)和聚(丙烯酸))的化学改性材料。聚(丙烯酸)可以是部分中和的轻度交联的聚(丙烯酸)。

术语“交联”和“交联的”在本文中用于指由主键(诸如共价键)连接的两个或更多个聚合物链。

术语“轻度交联的”在本文中用于指超吸收性材料中交联主键的数目小于可能的交联键的总数的实施方式。

在一些实施方式中，超吸收性材料选自聚合物材料，诸如PVA、PEO和聚(丙烯酸)，优选部分中和的轻度交联的聚(丙烯酸)。

通常，超吸收性材料是部分中和的轻度交联的聚(丙烯酸)。

增强材料可以包含超吸收性材料与非吸收性材料的共混物。在该共混物中超吸收性材料与非吸收性材料的比例可以为50:50至70:30。在一些实施方式中，增强材料包含聚丙烯酸酯纤维和粘胶纤维的50:50共混物。在进一步实施方式中，增强材料包含聚丙烯酸酯纤维和粘胶纤维的70:30共混物。

通常，第三层具有大于2000％的吸收容量。优选地，吸收容量大于2500％。

通常，第三层具有大于85％的流体保留率。优选地，流体保留率大于90％。

在一个实施方式中，第三层能够吸收大于2000％的流体并且流体保留率大于85％。在一个实施方式中，第三层能够吸收大于2500％的流体并且流体保留率大于90％。

上述非吸收性材料、吸收性材料和/或超吸收性材料可以是纤维的形式。通常，非吸收性材料、吸收性材料和/或超吸收性材料是纤维的形式。纤维的长度可以长至100mm，并且通常为20mm～75mm，更通常为32mm～51mm。

增强材料可以是纺织或无纺的纤维层的形式。

壳聚糖和/或壳聚糖衍生物可以是任何可用的形式，诸如例如纤维、颗粒、粉末、碎片、薄片、泡沫、冷冻干燥的泡沫、压缩泡沫、膜、穿孔膜、珠子，以及两种或更多种上述物质的组合。通常，壳聚糖和/或壳聚糖衍生物是纤维的形式。纤维可以具有任何所需的直径或长度，并且能够形成待用的织物或垫。纤维可以是纺织或无纺的。优选地，纤维是无纺的。

通常，本发明的多层材料中使用的壳聚糖的分子量小于约2000000，更通常小于约1000000，甚至通常小于约500000，并且最通常小于约175000。

壳聚糖的粘度通常可小于约1000cps，更通常小于约500cps，甚至更通常小于约300cps。有利地，当在20℃下在Brookfield粘度计上测量时，粘度为约40cps～约200cps。

术语“壳聚糖衍生物”在本文中用于指根据需要可具有不同的脱乙酰百分比的部分脱乙酰化的壳聚糖。通常，适合于本发明使用的部分脱乙酰化的壳多糖具有高于约50％的脱乙酰度、更通常具有高于约75％的脱乙酰度，并且最通常具有高于约85％的脱乙酰度。壳聚糖与其它化合物的反应产物也包括在术语“壳聚糖衍生物”内。这样的反应产物包括但不限于：羧甲基壳聚糖、羟基丁基壳聚糖、N-酰基壳聚糖、O-酰基壳聚糖、N-烷基壳聚糖、O-烷基壳聚糖、N-亚烷基壳聚糖、O-磺酰基壳聚糖、硫酸化壳聚糖、磷酸化壳聚糖、硝化壳聚糖、碱性壳多糖、碱性壳聚糖或具有壳聚糖的金属螯合物等等。

在第一层和/或第二层中包含壳聚糖衍生物的实施方式中，壳聚糖衍生物优选是部分脱乙酰化的壳多糖。

生理上可接受的酸可以是有机酸和/或无机酸，包括：羧酸和一价酸、二价酸或多价酸。

通常，有机酸选自羧酸，诸如甲酸、乙酸、抗坏血酸、卤乙酸(诸如氟乙酸或氯乙酸)、丙酸、丙烯酸(propenoic acid)、乳酸、琥珀酸、丙烯酸(acrylic acid)、乙醛酸、丙酮酸、羟基丙酸/羟基丁酸，以及它们的任何两种或更多种的组合。

通常，生理上可接受的酸选自羧酸，诸如乳酸、乙酸、琥珀酸以及它们的任何两种或更多种的组合。

在一个实施方式中，有机酸是乳酸。

通常，无机酸选自盐酸和硫酸，或它们的组合。

生理上可接受的酸可以是已存在于人或动物体中的酸。这有利于促进本发明的多层材料或包含多层材料的伤口敷料在与伤口部位处的伤口渗出物混合时的生物可接受性。

生理上可接受的酸可根据需要或适当地涂覆在壳聚糖、壳聚糖衍生物和/或增强材料上。例如，壳聚糖、壳聚糖衍生物和/或增强材料可以是纤维、颗粒、碎片或粉末的形式，其中，纤维、颗粒、碎片或粉末微粒涂覆有生理上可接受的酸，诸如乳酸。

第一层和/或第二层可以进一步包含载体材料，该载体材料能够吸收或涂覆有生理上可接受的酸。

在一个实施方式中，本发明提供了一种多层材料，其中，第一层和第二层均包含壳聚糖纤维和乳酸；并且第三层包含聚(丙烯酸)纤维。优选地，壳聚糖纤维涂覆有乳酸。

在一个替代实施方式中，所述多层材料可以包括：包含壳聚糖纤维的第一层和第二层，其中，所述第一层和/或第二层进一步包含乳酸涂覆于其上的载体材料；以及包含聚(丙烯酸)纤维的第三层。壳聚糖纤维可以与载体材料混合，或者可以隔离成构成第一层和/或第二层的单独的层或部分。载体材料优选为纤维形式。

如本文所述，本发明的多层材料中使用的材料，例如，壳聚糖、壳聚糖衍生物、增强材料和载体材料，都可以是纤维形式的。纤维通常可具有约3mm的最小平均长度和约500mm、更通常不大于约76mm的最大长度。纤维的通常优选长度为至少10mm，更优选为至少38mm，最优选为至少51mm。

或者，本发明的多层材料中使用的材料可以包含纳米纤维。术语“纳米纤维”在本文中用于指直径不超过约100微米的纤维。类似地，纳米纤维的长度不大于约100mm。

尽管多层材料在本文中已被描述为包括第一层、第二层和第三层，但是它可以包括其它层，诸如第四层、第五层、第六层、第七层、第八层、第九层、第十层或更多层。

所述其它层可以包括本文关于第一层、第二层或第三层所涉及的任何特征。

所述其它层可以额外地或替代地包括伤口敷料的组分，诸如背衬(backing)、粘合剂和/或伤口接触材料。然而，优选地，多层材料的两个最外层包括如本文所述的第一层和第二层。这使得多层材料一旦从任何包装中取出，就可直接施用到伤口，而无需考虑其取向或制备。

背衬可以包括医疗级片材料，诸如但不限于：聚合物膜、薄的泡沫和织物，例如，聚氨酯膜、聚氨酯泡沫、无纺织物等。

合适的皮肤接触粘合剂可以包括但不限于：丙烯酸酯、硅酮或聚氨酯类粘合剂。它们可以是基于水凝胶的，并且可以是以高水气透过率透过水气的。它们能够通过水乳液、溶剂或使用热熔体系进行施用。粘合剂应具有良好的皮肤粘性，但在移除时给予最小的皮肤创伤。它们可以100％覆盖背衬，或者以图案或网格的形式部分覆盖背衬。

合适的伤口接触材料可以包括但不限于：对皮肤提供非常低或无粘附的非粘附层、加速流体吸收的芯吸层、用于递送治疗材料(诸如药物、止血剂、抗微生物剂、伤口愈合剂或减小疤痕剂)的活性载体层，和粘合剂层，该粘合剂层用于帮助使敷料保持在适当位置，而同时潜在地减少在移除时的创伤。它们可以基于聚合物网、织物(例如，无纺布)和水凝胶粘合剂或部分粘合剂覆盖物。

根据本发明的另一方面，提供了一种包括如本文所限定的多层材料的伤口敷料。

包含多层材料的伤口敷料可以是纤维形式的，诸如无纺布的形式，其在结构上能施用到伤口上并能一体移除。

本发明的多层材料或包含这种多层材料的伤口敷料还可以在第一层、第二层、第三层或其它层中包含额外组分。这些额外组分包括但不限于：药物制剂、润湿剂(诸如表面活性剂)、生长因子、细胞因子、吸收延缓愈合试剂的试剂(诸如MMP(基质金属蛋白酶)和弹性蛋白酶)和/或另一种伤口敷料成分(诸如钙、维生素K、纤维蛋白原、凝血酶、因子VII、因子VIII、粘土(诸如高岭土)、氧化再生纤维素、明胶或胶原等)。

任何这些额外组分的通常含量以多层材料的重量计可以为约50ppm至约50％。更通常的含量以多层材料的重量计为小于10％，还更通常小于约5％。本发明还可以包含以多层材料的重量计小于约1％的额外组分。

通常，本发明的多层材料的第一层和第二层适合于伤口接触。因此，本发明的多层材料或包含多层材料的伤口敷料可施用到伤口上，使得如本文描述的第一层或第二层与伤口和伤口渗出物直接接触。这使壳聚糖和/或壳聚糖衍生物和通常生理上可接受的酸尽可能快地与伤口渗出物接触。

当用于伤口护理应用时，壳聚糖首先转化成在与流体(诸如伤口渗出物)接触时可凝胶化的水溶性盐。

壳聚糖盐的溶解度取决于生理上可接受的酸的体积。如果存在更大体积的酸，则壳聚糖纤维在流体中更容易溶胀和分解，而对于较小体积的酸，纤维不会溶胀很多并且不容易分解。这些效果取决于酸和壳聚糖盐的性质。

对于作为伤口敷料的最佳效用，优选壳聚糖纤维在与流体接触时溶胀，但长达七天不分解。例如，壳聚糖盐可溶于血液而形成有助于阻止血液流动的凝胶。因此，有利的是使壳聚糖和生理上可接受的酸尽可能快地与伤口渗出物接触，以便加速盐的形成。

壳聚糖盐理想地适合于本文描述的应用，因为壳聚糖在体内易于分解。壳聚糖通过酶溶菌酶转化为氨基葡萄糖，并因此自然地从体内排出。没有必要从体内去除壳聚糖。此外，壳聚糖盐表现出温和的抗菌性能，因此它们的使用降低了感染的风险。

在包含壳聚糖的现有伤口敷料中，在将壳聚糖盐掺入伤口敷料之前首先将壳聚糖转化成壳聚糖盐是常见的。这种做法的缺点是昂贵且耗时。在本发明的多层材料中，所需的壳聚糖盐在多层材料已施用到伤口并且至少部分地与伤口渗出物混合时原位形成。因此，本发明的多层材料优选在使用(例如，其与诸如伤口渗出物的流体接触)前不含有壳聚糖盐。

如本文所述，本发明的多层材料可以包含用生理上可接受的酸涂覆的壳聚糖、壳聚糖衍生物、增强材料和/或载体材料。在包含在多层材料中之前，用酸涂覆材料是有益的，因为这免去了用酸预处理壳聚糖和/或壳聚糖衍生物以形成相应的盐的需要。相反，当多层材料与体液(诸如伤口渗出物)接触时，壳聚糖和/或壳聚糖衍生物可以在与生理上可接受的酸反应时原位形成相应的盐。不希望受理论束缚，认为伤口渗出物溶解酸，因而使得其与壳聚糖混合，从而促进盐的产生。

所获得的壳聚糖盐或壳聚糖衍生物盐由掺入到本发明多层材料中的生理上可接受的酸决定。例如，如果该酸是乳酸，则原位形成的盐将是壳聚糖或壳聚糖衍生物的乳酸盐；如果该酸是乙酸，则原位形成的盐将是壳聚糖或壳聚糖衍生物的乙酸盐等。

当壳聚糖用于本发明的多层材料中时，在多层材料的使用期间可以原位形成的合适的壳聚糖盐包括但不限于：壳聚糖乙酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖琥珀酸盐、壳聚糖苹果酸盐、壳聚糖丙烯酸盐、壳聚糖甲酸盐、壳聚糖抗坏血酸盐、壳聚糖氟乙酸盐、壳聚糖氯乙酸盐、壳聚糖丙酸盐、壳聚糖乙醛酸盐、壳聚糖丙酮酸盐、壳聚糖硫酸盐或壳聚糖盐酸盐。更通常，在本发明的使用期间原位形成的壳聚糖盐是壳聚糖乳酸盐。

还已经发现，生理上可接受的酸可涂覆到多层材料的任何层中的材料上。优选地，它被涂覆到壳聚糖和/或壳聚糖衍生物上。

根据本发明的另一方面，提供了一种制造如本文所述的多层材料的方法，包括以下步骤：

(a)提供包含壳聚糖和/或壳聚糖衍生物的第一层和第二层；

(b)将所述第一层和所述第二层结合到包含增强材料的第三层，使得所述第三层位于所述第一层和所述第二层之间，

其中，上述层中的一层或多层进一步包含生理上可接受的酸。

制造如本文所述的多层材料的方法可以包括以下步骤：

(a)(i)将壳聚糖和/或壳聚糖衍生物与非水溶剂混合；和/或

(ii)将增强材料或载体材料与溶剂混合；

(b)将生理上可接受的酸添加到上述混合物或各个混合物中；

(c)从上述混合物或各个混合物中除去溶剂以提供酸涂覆的组分，所述酸涂覆的组分是酸涂覆的壳聚糖、酸涂覆的壳聚糖衍生物、酸涂覆的壳聚糖和酸涂覆的壳聚糖衍生物的混合物、酸涂覆的增强材料和/或酸涂覆的载体材料；

(d)将包含壳聚糖和/或壳聚糖衍生物的第一层和第二层结合到位于所述第一层和第二层之间的包含增强材料的第三层，

其中，所述第一层和所述第二层中的一层或多层包含酸涂覆的壳聚糖、酸涂覆的壳聚糖衍生物和/或酸涂覆的载体材料；和/或

其中，所述第三层包含所述酸涂覆的增强材料。

酸涂覆的组分可以部分或完全涂覆有酸。

酸涂覆的组分可以是适于形成层的物理形式。酸涂覆的组分可以是涂覆的纤维、颗粒、碎片、粉末微粒等形式。纤维、颗粒、碎片、粉末微粒等可以完全或部分涂覆有酸。

在实践中，酸涂覆的组分可以包含纤维、颗粒、碎片、粉末微粒等的混合物，其中一些被酸部分涂覆，并且其中一些被酸完全涂覆。

在一些实施方式中，第一层和第二层中的一层或多层由以下物质组成，或者基本上由以下物质组成：酸涂覆的壳聚糖、酸涂覆的壳聚糖衍生物和/或具有壳聚糖或壳聚糖衍生物的酸涂覆的载体材料；和/或第三层由酸涂覆的增强材料组成，或基本上由酸涂覆的增强材料组成。

通常，酸涂覆的组分包含至少部分涂覆的壳聚糖或壳聚糖衍生物，优选至少部分涂覆的壳聚糖。在一些实施方式中，壳聚糖或壳聚糖衍生物完全涂覆有酸。

通常，第一层和第二层是相同的。

在一个实施方式中，制造多层材料的方法可以包括以下步骤：

(a)将壳聚糖和/或壳聚糖衍生物与非水溶剂混合；

(b)将生理上可接受的酸添加到上述混合物中；

(c)除去溶剂以提供酸涂覆的组分，所述酸涂覆的组分是酸涂覆的壳聚糖和/或酸涂覆的壳聚糖衍生物；

(d)将包含壳聚糖和/或壳聚糖衍生物的第一层和第二层结合到位于所述第一层和所述第二层之间的包含增强材料的第三层，

其中，所述第一层和所述第二层中的一层或多层包含酸涂覆的壳聚糖和/或壳聚糖衍生物。

这种方法通常包括将酸涂覆的壳聚糖和/或壳聚糖衍生物分成可用于形成第一层和第二层的两部分的步骤。

在一些实施方式中，所述第一层和所述第二层中的一层或多层由酸涂覆的壳聚糖和/或壳聚糖衍生物组成或基本上由酸涂覆的壳聚糖和/或壳聚糖衍生物组成。

可选择地，使用例如浸渍成批或喷雾系统或本领域技术人员已知的任何其它合适的涂覆技术来将生理上可接受的酸涂覆到壳聚糖、壳聚糖衍生物、载体材料和/或增强材料上。

壳聚糖、壳聚糖衍生物、载体材料和/或增强材料可以以无菌或非无菌形式提供。当材料最初以无菌形式提供时，可以使用本领域中常规已知的任何方法，诸如γ辐射、电子束处理、热处理、x射线等进行灭菌，或者可替代地使用环氧乙烷进行处理。优选使用环氧乙烷进行灭菌。非无菌形式的材料也可以与一种或多种防腐剂组合提供。然而，优选多层材料以预灭菌的形式提供。

在一个实施方式中，在掺入到本发明的多层材料中之前，壳聚糖原材料可以首先进行清洗以减少内毒素的存在。清洗步骤可以通过以下方式进行：使壳聚糖和/或壳聚糖衍生物与碱溶液接触来形成混合物；然后，在最后干燥该混合物之前，使混合物静置一段时间，所述时间可以为短至约1分钟或更短至长达12小时或更长。在一些实施方式中，混合物被静置7天或更长的时间；或14天或更长的时间。术语“碱溶液”在本文中用于指pH值大于pH 7.5的溶液。

该方法中所使用的碱溶液的浓度可以为约0.01M～约1M。通常，碱溶液的浓度为约0.02M～约0.2M，更通常为0.1M。

碱溶液相对于壳聚糖的量可以为约1份壳聚糖和/或壳聚糖衍生物比约10份碱溶液，上至约10份壳聚糖比约1份碱溶液。通常，碱溶液相对于壳聚糖的量为约1份碱溶液比约2份壳聚糖，更通常为约1份碱溶液比约1份壳聚糖。

碱溶液可以单独或组合地包括选自以下物质中的碱金属或碱土金属成分：金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属亚硫酸氢盐、金属过硅酸盐、共轭碱和氢氧化铵。合适的金属包括钠、钾、钙或镁。通常，碱成分是氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。通常，使用氢氧化钠。

本发明的增强材料和/或多层材料可使用上述方法进行清洗以减少内毒素的存在。

本发明的多层材料或包含这种多层材料的伤口敷料通常在包装之前使用本文所述的任何方法进行灭菌。这使得医生或急救响应者能够直接从包装中使用多层材料或伤口敷料，从而节省进一步的时间。

如上所述，当使用本发明的多层材料或包含这种多层材料的伤口敷料时，壳聚糖盐在生理上可接受的酸溶解于伤口渗出物中并与壳聚糖接触时原位制备。溶解的酸与壳聚糖和/或壳聚糖衍生物反应以形成相应的盐。

已经发现，为了避免在用酸涂覆壳聚糖和/或壳聚糖衍生物期间形成壳聚糖盐，水不能存在，因为已经观察到水能够使材料在制备期间凝胶化。因此，在制备酸涂覆的壳聚糖或壳聚糖衍生物时使用非水溶剂。

非水溶剂可以选自异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇或它们的组合。

酸涂覆的壳聚糖或壳聚糖衍生物层可以通过热粘合或针刺而结合到增强材料。

当使用热粘合将酸涂覆的壳聚糖和/或壳聚糖衍生物层结合到增强材料时，这可以包括使用生理上可接受的粘合剂，或由使用生理上可接受的粘合剂组成。

粘合剂材料可以包括压敏粘合剂、热粘合粘合剂等，或由压敏粘合剂、热粘合粘合剂等组成。通常，粘合剂材料是压敏粘合剂。

粘合剂可以是聚合物。通常，粘合剂材料选自丙烯酸粘合剂、聚酯粘合剂、聚氨酯粘合剂和硅氧烷粘合剂。在一个实施方式中，粘合剂是聚己内酯。

在一些实施方式中，酸涂覆的壳聚糖或壳聚糖衍生物可以通过位于其间的压敏粘合剂并施加压力而结合到增强材料，以使酸涂覆的壳聚糖或壳聚糖衍生物和增强材料在一起。

根据本发明的另一方面，提供了一种吸收从人体或动物体的生理目标部位排出的流体或阻止从人体或动物体的生理目标部位排出的流体流动的方法，包括将如本文所限定的多层材料或如本文所限定的伤口敷料施用到所述生理目标部位。

根据本发明的另一方面，提供了如本文所限定的多层材料或如本文所限定的伤口敷料在吸收从生理目标部位排出的流体或阻止从生理目标部位排出的流体流动中的应用。

根据本发明的另一方面，提供如本文所限定的多层材料或如本文所限定的伤口敷料用于吸收从生理目标部位排出的流体或用于阻止从生理目标部位排出的流体流动。

附图说明

现在将参考以下非限制性实施例和附图来进一步描述本发明的实施方式，其中：

图1是本发明的多层材料的示意图。

具体实施方式

参考图1，示出了包括第一层(2)和第二层(3)和第三层(4)的多层材料(1)。第一层(2)和第二层(3)包含壳聚糖和/或壳聚糖衍生物，而第三层(4)包含增强材料。上述层(2)、(3)和(4)中的每一层通常为纤维形式的。

多层材料(1)进一步包含生理上可接受的酸。通常，生理上可接受的酸被涂覆到形成第一层(2)和第二层(3)的壳聚糖或壳聚糖衍生物纤维上。或者，它可以被涂覆到构成增强材料的纤维上，以形成第三层(4)。或者，多层材料(1)可以进一步包含其中吸收有或其上涂覆有生理上可接受的酸的载体材料。载体材料也可以是纤维的形式。在第一层(2)和/或第二层(3)中载体材料(如果存在)与壳聚糖和/或壳聚糖衍生物混合，或者被隔离在第一层(2)和/或第二层(3)中单独的部分中。

在使用中，通过除去任何包装并使层(2)或(3)与伤口渗出物直接接触，能够将多层材料(1)快速施用到伤口部位。有利地，能够节省时间，因为不需要分析多层材料的哪个表面是伤口接触表面，即，最初与伤口渗出物直接接触的表面，因为两个层(2，3)都是合适的。

一旦被施用，生理上可接受的酸溶解在伤口渗出物中并且与壳聚糖接触。溶解的酸与壳聚糖和/或壳聚糖衍生物反应以形成相应的壳聚糖或壳聚糖衍生物的盐。所得的盐在与伤口渗出物接触时凝胶化，有效地包封流体。

此外，增强层(4)通常包含能够吸收伤口渗出物的超吸收性材料。有利地，这加快了阻止伤口出血所需的时间。

实施例

实施例1：

第一层和第二层各自为涂覆有乳酸的壳聚糖和(壳聚糖:55:45的共混物)的50gsm无纺布的层，在它们之间有聚丙烯酸酯超吸收性纤维的第三层(260gsm)，它是聚丙烯酸酯纤维和粘胶纤维50:50的共混物。

将这些层针刺在一起。

实施例2：

第一层和第二层各自为涂覆有乳酸的壳聚糖和(壳聚糖:55:45的共混物)的135gsm无纺布的层，在它们之间有聚丙烯酸酯超吸收性纤维的第三层(260gsm)，它是聚丙烯酸酯纤维和粘胶纤维50:50的共混物。

将这些层针刺在一起。

实施例3：

第一层和第二层各自为涂覆有乳酸的壳聚糖的50gsm无纺布的层，在它们之间有聚丙烯酸酯超吸收性纤维的第三层(260gsm)，它是聚丙烯酸酯纤维和粘胶纤维50:50的共混物。

将这些层针刺在一起。

实施例4：

第一层和第二层各自为涂覆有乳酸的壳聚糖的135gsm无纺布的层，在它们之间有聚丙烯酸酯超吸收性纤维的第三层(260gsm)，它是聚丙烯酸酯纤维和粘胶纤维50:50的共混物。

将这些层针刺在一起。

实施例5：

第一层和第二层各自为涂覆有乳酸的壳聚糖的135gsm无纺布的层，在它们之间有聚丙烯酸酯超吸收性纤维的第三层(120gsm)，它是聚丙烯酸酯纤维和粘胶纤维50:50的共混物。

将这些层针刺在一起。

实施例6：

第一层和第二层各自为涂覆有乳酸的壳聚糖的135gsm无纺布的层，在它们之间有干法粘胶聚酰胺层(37gsm)。

将这些层针刺在一起。

实施例7：

第一层和第二层各自为涂覆有乳酸的壳聚糖的135gsm无纺布的层，在它们之间有干法粘胶聚酰胺层(37gsm)。

使用聚己内酯粘合剂将上述层热粘合在一起。

实施例8：

第一层和第二层各自为壳聚糖的70gsm无纺布的层，在它们之间有涂覆有乳酸的粘胶的70gsm无纺布的层。

将这些层针刺在一起。

实施例1敷料：

表1：实施例1的敷料的吸收率和流体保留率数据

表1所示的结果表明：实施例1的三层敷料能够获得高吸收率和92.5％的高流体保留率。

使用单层敷料作为比较例，测试了实施例1～8的敷料的吸收率和拉伸强度。结果示于表2中。

对于拉伸强度，实施例1～7的结果示出>50的值，因为敷料的强度在干燥(>50N)时对于负荷传感器来讲太高。湿强度测量为>15N/25cm。

*读数大于张力计的负荷传感器容量

表2：测试敷料的吸收率和拉伸强度数据

测试方法如下：

吸收率：

制备5cm×5cm面积的敷料并称重。然后将测试制品浸入盐水溶液(具有0.9％氯化钠的去离子水)中30分钟。在浸渍后，取出测试制品，并沥去过量的流体。重新称重敷料，并且确定单位重量和单位面积的测试制品所吸收的流体的重量。

压缩下的吸收率：

制备5cm×5cm面积的敷料并称重。将测试制品施用到试验台上，将模拟40mmHg压力的重量施加到顶部。将盐水溶液(具有0.9％氯化钠的去离子水)引入到测试制品中，并使其静置30分钟。在吸收后，取出测试制品，并沥出过量的流体。重新称重敷料，并且确定单位重量和单位面积的测试制品所吸收的流体的重量。

干拉伸：

将测试制品制备成25mm的宽度并且放置在张力计内。记录使测试制品断裂的力。

湿拉伸：

将测试制品制备成25mm的宽度。将2g的流体(具有0.9％氯化钠的去离子水的盐水溶液)施用到测试制品的中心部分，以使其吸收30分钟的一段时间。然后将测试制品放置在张力计内。记录使测试制品断裂的力。

表2所示的结果表明，本发明的敷料的湿拉伸强度至少与壳聚糖凝胶化纤维单层相比增加。此外，对于增强层包含聚丙烯酸酯超吸收性纤维的实施例1～5，与所有用于比较的敷料相比，吸收潜势显著增加。

当然，应理解的是，本发明不意在受限于仅以例举的方式描述的上述实施例。