多年来，已经开发出多种类型的产品作为吸烟的替代方式将尼古丁施用给使用者，从而帮助戒烟(例如，胶基糖、锭剂、药贴、鼻喷剂、口喷剂和吸入器)。对于某些药物，吸入法被视为一种有效的给药途径，因为这种方式的药物吸收快并且没有首过效应。对于此类药物，在吸入气溶胶制剂之后，可快速实现高等离子体水平。就尼古丁替代疗法而言，据信，体内快速形成足够高的尼古丁等离子体水平非常重要，这是因为吸烟也会以可吸入气溶胶的形式向体内递送尼古丁。近来，被设计成与香烟外形相似并且通常生成含尼古丁的气溶胶的电子烟、电子吸入器越来越受欢迎。这些装置模仿香烟的外形和感觉，而且据称没有与吸入燃烧的烟草烟雾相关的危险。为了模仿香烟烟雾，这些电子吸入器通常利用液体制剂(通常含尼古丁)，在使用后，这些液体制剂生成如烟草烟雾一样的在使用者呼出之后可以看见的气溶胶。尽管许多电子烟制剂含有尼古丁，将其当作一种戒烟方式可能并不足够，原因很多，诸如：(i)制剂中的尼古丁浓度可能过低，(ii)大量的尼古丁由于未被身体吸入而流失，以及(iii)鉴于电子烟通常生成可见的气溶胶，使用电子烟时不会谨慎，电子烟模仿了使用者原本想要戒除的习惯。因此，需要开发含有高浓度尼古丁的液体制剂，该制剂所生成的气溶胶更不易看见并且最好滞留在口腔和呼吸道内。技术实现要素：在一个方面，本发明提供了一种为人类施用尼古丁或尼古丁盐的方法，其中该方法包括吸入液体制剂的气溶胶，该液体制剂包含：(i)至少12重量％的水；(i)至少70重量％的丙二醇；和(iii)至少2重量％的所述尼古丁或尼古丁盐；其中该液体制剂包含不超过5重量％的丙三醇和不超过5重量％的乙醇。在另一方面，本发明提供了一种气溶胶生成装置，该气溶胶生成装置包括容纳液体制剂的贮存器，其中该液体制剂包含：(i)至少12重量％的水；(i)至少70重量％的丙二醇；和(iii)至少2重量％的所述尼古丁或尼古丁盐；其中该液体制剂包含不超过5重量％的丙三醇和不超过5重量％的乙醇，并且其中该气溶胶生成装置被布置并构造为生成所述液体制剂的气溶胶。在另一方面，本发明提供了一种容纳液体制剂的贮存器，其中该液体制剂包含：(i)至少12重量％的水；(i)至少70重量％的丙二醇；和(iii)至少2重量％的所述尼古丁或尼古丁盐；其中该液体制剂包含不超过5重量％的丙三醇和不超过5重量％的乙醇，并且其中该贮存器被布置并构造为与气溶胶生成装置附接，以便为此类液体制剂提供从贮存器到气溶胶生成装置的流体连通。通过本发明的具体实施方式和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易见。具体实施方式据信，本领域技术人员可在本文描述的基础上充分利用本发明。下面的具体实施例可理解为仅为示例性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开内容的其余部分。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员公知的相同含义。此外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献以引用方式并入本文。除非另外指明，否则本文所用的所有百分比均按重量计。液体制剂如上所述，液体制剂包含至少12重量％的水、至少70重量％的丙二醇、以及至少2重量％的尼古丁或尼古丁盐。在一个实施方案中，液体制剂包含至少15重量％的水，诸如至少20重量％的水。在一个实施方案中，液体制剂包含至多28重量％的水，诸如至多25重量％的水，诸如至多20重量％的水。在一个实施方案中，液体制剂包含至少75重量％的丙二醇，诸如至少80重量％的丙二醇。在一个实施方案中，液体制剂包含至多86重量％的丙二醇，诸如至多80重量％的丙二醇，诸如至多75重量％的丙二醇。在一个实施方案中，液体制剂包含15重量％至25重量％的水、70重量％至80重量％的丙二醇、以及2重量％至10重量％的尼古丁或尼古丁盐。另外，液体制剂包含不超过5重量％的丙三醇，诸如不超过1重量％的丙三醇，诸如不包含丙三醇。如上所述，制剂中存在丙三醇时将产生更易看见的气溶胶形式的液体制剂。另外，丙三醇的沸点比丙二醇高，这将继而显著提高液体制剂的沸点。此外，丙三醇可以在低温下结晶。此外，液体制剂包含不超过5重量％的乙醇，诸如不超过1重量％的乙醇，诸如不包含乙醇。不需要加入乙醇，这既是因为加热制剂以生成气溶胶时由于迅速蒸发会导致分离的风险，也是因为某些使用者不想将乙醇摄入到体内。如上所述，液体制剂包含至少12重量％的水(例如，12重量％至28重量％的水)。如下文在实施例中所述，申请人已经发现，这样的水浓度降低了液体制剂的沸点，但是仍保持可接受的低水活度以抑制微生物活性(例如，水活度低于0.6)。在一个实施方案中，液体制剂的沸点低于125℃，诸如为105℃至125℃(例如，当使用EuropeanPharmacopoeia8thEdition2.2.12(《欧洲药典》第8版2.2.12章)中所述的方法测量时)。将沸点维持在高于105℃(例如，通过维持至少70重量％的丙二醇)但是低于125℃不仅实现了在与仅用丙二醇和/或丙三醇生成气溶胶所需的温度相比更低的温度下生成气溶胶，并且在可能有助于维持所得气溶胶内的均匀尼古丁浓度的此类过程期间，也有助于防止水和丙二醇发生分馏。在一个实施方案中，液体制剂的粘度低于75mPa.s，诸如低于50mPa.s，诸如低于30mPa.s(例如，当使用EuropeanPharmacopoeia8thEdition2.2.8(《欧洲药典》第8版2.2.8章)中所述的方法在20℃下测量时)。在一个实施方案中，液体制剂通过简单地混合所有成分来制备。液体成分一般可彼此溶混，但是任何固体成分可能需要溶解于混合物中。轻微加热成分可有助于更快地溶解固体组分。尼古丁液体制剂包含至少2重量％的尼古丁或尼古丁盐。在一个实施方案中，液体制剂包含尼古丁(即，尼古丁的游离碱)。在一个实施方案中，液体制剂包含尼古丁盐。尼古丁盐的示例包括但不限于：尼古丁的甲酸盐(2:1)、乙酸盐(3:1)、丙酸盐(3:1)、丁酸盐(3:1)、2-甲基丁酸盐(3:1)、3-甲基丁酸盐(3:1)、戊酸盐(3:1)、月桂酸盐(3:1)、棕榈酸盐(3:1)、酒石酸盐(1:1)和酒石酸盐(2:1)、柠檬酸盐(2:1)、苹果酸盐(2:1)、草酸盐(2:1)、苯甲酸盐(1:1)、龙胆酸盐(1:1)、没食子酸盐(1:1)、苯乙酸盐(3:1)、水杨酸盐(1:1)、邻苯二甲酸盐(1:1)、苦味酸盐(2:1)、磺基水杨酸盐(1:1)、鞣酸盐(1:5)、果胶酸盐(1:3)、褐藻酸盐(1:2)、盐酸盐(2:1)、氯铂酸盐(1:1)、硅钨酸盐(1:1)、丙酮酸盐(2:1)、谷氨酸盐(1:1)和天冬氨酸盐(1:1)。尽管一般优选使用尼古丁的游离碱，但是使用尼古丁盐可能在以下方面较为理想：降低pH以潜在减少对含高浓度尼古丁的液体制剂的刺激。如上所述，液体制剂包含至少2重量％的尼古丁或尼古丁盐，诸如2重量％至10重量％，诸如3重量％至8重量％，诸如3重量％至6重量％的尼古丁或尼古丁盐。在一个实施方案中，液体制剂包含至少3重量％(例如，3重量％至8重量％)，诸如至少4重量％(例如，4重量％至8重量％)、诸如至少5重量％(例如，5重量％至8重量％)的尼古丁或尼古丁盐。此类高浓度尼古丁的优点包括：降低递送特定量的尼古丁所需的蒸汽量，并且减少释放剂量所需的吸入次数。气溶胶生成装置已开发出大量可商购获得的气溶胶生成装置，以将液体制剂作为气溶胶的形式施用给使用者。在一个实施方案中，当装置中的贮存器内储存的液体制剂耗尽之后，可丢弃气溶胶生成装置。参见例如Njoy,Scottsdale,Arizona的King电子烟和CNCreative,Manchester,England的VypeTM电子烟(CNCreative,Manchester,England)。在一个实施方案中，气溶胶生成装置包括液体制剂的贮存器，一旦液体制剂耗尽，可更换该贮存器。参见例如RJReynoldsVaporCompany,Winston-Salem,NC的VuseTM数字蒸汽香烟、CNCreative,Manchester,England的VypeTMReload(CNCreative,Manchester,England)、以及美国专利2013/0192617。在一个实施方案中，气溶胶生成装置以加热方式生成气溶胶。参见例如美国专利2014/0000638和2013/0192617以及欧洲专利1618803。在一个实施方案中，气溶胶生成装置通过诸如喷雾器(例如，美国专利8,127,772中已公开的超声气压喷雾器)等机械成型方式生成气溶胶。气溶胶的光密度气溶胶的光密度可通过本申请的实施例5(“光密度”)中的方法进行测定。在一个实施方案中，气溶胶的光密度小于0.05，诸如小于0.025，诸如小于0.01，诸如小于0.005，诸如小于0.001，其中此类光密度在5、10、15和/或20秒时测量。在一个实施方案中，气溶胶的光密度在10秒时小于0.01，诸如在5秒时小于0.005，诸如在10秒时小于0.005，诸如在5秒时小于0.005。液体制剂的气溶胶的用途在一个实施方案中，本发明的方法、贮存器和/或装置用作戒烟的辅助手段，包括但不限于减轻和/或预防脱瘾症状，和/或降低吸烟的欲望(例如，对于试图戒烟或减少吸烟次数的使用者而言)。在一个实施方案中，该方法包括每次吸入时施用约0.01mg至约0.25mg的尼古丁(例如，利用该液体制剂的装置被布置并构造为每次吸入时生成含约0.05mg至约0.15mg尼古丁的液体制剂的气溶胶。实施例本发明的具体实施方案通过以下实施例来示出。本发明并不受限于在这些实施例中所示出的具体限定。实施例1：沸点的测量多种包含尼古丁、水和/或丙二醇的液体制剂在下表1中示出。这些实施例如下进行制造。首先，称量出所有成分。将尼古丁游离碱加入水中，然后将丙二醇加入尼古丁/水溶液中，随后简单地进行混合以获得均匀的液体制剂。测量每种制剂的沸点并记录在表1中。表1*使用EuropeanPharmacopoeia8thEdition2.2.8(《欧洲药典》第8版2.2.8章)中所述的方法测量沸点。因此，如表1所示，即使仅添加10％的水，也将液体制剂的沸点从188℃降低至121.7℃。此降低使液体制剂在低得多的温度下也可以形成气溶胶。实施例2：水活度水活度，或aw，是物质中水的部分蒸汽压除以水在标准状态下的部分蒸汽压。水活度基于0至1.0的范围，其中纯水的水活度为1.0。含有较低湿度百分比的产品通常水活度较低。水活度是确定制剂的抗菌特性的重要特征。由于酵母、霉菌和细菌需要一定量的有效水分来支持其生长，对水活度在0.6以下的制剂设计成有效控制这种生长。多种包含尼古丁、水和/或丙二醇的液体制剂在下表2中示出。这些实施例如实施例1中所述进行制造。这些制剂的水活度(aw)使用美国华盛顿的普尔曼公司(Pullman,WAUSA)的AquaLab4TEV冷镜式水活度测量仪进行测量并记录在表2中。表2丙二醇(重量％)水(重量％)尼古丁(重量％)水活度*实施例2A100000.18实施例2B89.19.910.44实施例2C87.39.730.43实施例2D78.419.620.57实施例2E68.629.420.69实施例2F58.839.220.77实施例2G88.29.820.35实施例2H78.419.620.54实施例2I68.629.420.66实施例2J58.839.220.74实施例2K86.49.640.35实施例2L76.819.240.54实施例2M67.228.840.67实施例2N57.638.440.75*水活度通过AquaLab4TEV设备进行测量。含水量小于20重量％的制剂能够维持小于0.6的水活度。另外，如比较以下实施例2B和2C时所见，将尼古丁的浓度从1％变为3％对液体制剂的水活度没有显著影响。实施例3：气溶胶可见度多种包含尼古丁、水和/或丙二醇的液体制剂在下表3中示出。这些实施例如实施例1中所述进行制造。表3*水活度通过AquaLab4TEV设备进行测量。**使用EuropeanPharmacopoeia8thEdition2.2.8(《欧洲药典》第8版2.2.8章)中所述的方法测量沸点。***使用EuropeanPharmacopoeia8thEdition2.2.8(《欧洲药典》第8版2.2.8章)中所述的方法在20℃下测量粘度。用气溶胶生成装置测试这些液体制剂，该装置由与电池(510TitanTank340mAh大型自动电池，VaperVenue,BuenaPark,CA)适配的雾化器(Boge510标准电阻，VaperVenue,BuenaPark,CA)构成。将约0.8g的制剂填充到雾化器的贮存器中，然后将雾化器与电池进行适配。使用体外膨化法对液体制剂进行尼古丁释放测试。收集装置所生成的气溶胶并测定尼古丁水平。结果显示尼古丁释放的均匀性。对于表3中的某些制剂，所收集的气溶胶中测出制剂中的尼古丁浓度大于90％。根据上表3的所有气溶胶比许多商购电子烟产生的气溶胶更不易看见。根据表3的气溶胶在空气稀释后消失得更快。还发现，随着制剂中含水比例增高，气溶胶可见度和持续时间发生稍微下降。实施例4：制剂稳定性在以下三种储存条件下储存12周之后进行实施例3N的稳定性测试：25℃/60％RH(表4A)、40℃/75％RH(表4B)、和60℃环境％RH(表4C)。采用梯度式超高效液相色谱法(UHPLC)，将可承受高pH值和乙腈/醋酸铵缓冲液的C18色谱柱用作230至260nm下UV检测的洗脱剂。结果显示在这些储存条件下的稳定性符合要求。表4A1澄清无色溶液2符合性测试：保留时间符合标准。3没有集成小于集成阈值(IT)的峰，IT定义为面积，该面积是尼古丁峰面积(尼古丁的系统适用性溶液的平均峰面积)的0.05％。在IT以下的峰记录为n.d.41-甲基-3-烟酰吡咯烷5“％l.c.”是尼古丁标签范围内的百分比相关物质，“n.a.”和“n.d.”分别表示“未分析”和“未检出”。表4B1澄清无色溶液2符合性测试：保留时间符合标准。3没有集成小于集成阈值(IT)的峰，IT定义为面积，该面积是尼古丁峰面积(尼古丁的系统适用性溶液的平均峰面积)的0.05％。在IT以下的峰记录为n.d.41-甲基-3-烟酰吡咯烷5“％l.c.”是尼古丁标签范围内的百分比相关物质，“n.a.”和“n.d.”分别表示“未分析”和“未检出”。表4C1澄清无色溶液2符合性测试：保留时间符合标准。3没有集成小于集成阈值(IT)的峰，IT定义为面积，该面积是尼古丁峰面积(尼古丁的系统适用性溶液的平均峰面积)的0.05％。在IT以下的峰记录为n.d.41-甲基-3-烟酰吡咯烷5“％l.c.”是尼古丁标签范围内的百分比相关物质，“n.a.”和“n.d.”分别表示“未分析”和“未检出”。实施例5：气溶胶的光密度将由本发明的两种制剂生产的气溶胶的光密度与由五种可商购获得的尼古丁气溶胶生成装置产生的气溶胶进行比较。在体外模型中测试由这七种制剂产生的气溶胶的光密度。对于此模型，构造一个半径为12.5cm的四升圆柱形测试室，并该室的顶部和底部由透明聚碳酸酯构成以便用光度计(HagnerPhotometer,HagnerPhotometricInstrumentsLtd.,Havant,Sweden的Hagner光度计)和白色光源测量引入测试室中的气溶胶的光密度，其中光度计定位在测试室的一侧，而白色光源定位在测试室的另一侧。该室具有气溶胶引入管，该引入管以1L/min的速率迫使空气3秒通过各个气溶胶生成装置的入气孔，并且将所得的气溶胶(50mL气溶胶)引导至测试室中。该室还具有风扇(以大约2CFM的速度运行的50mm风扇)和单向空气止回阀，该风扇用于促进所引入气溶胶的混合和均匀化，单向空气止回阀则用于在引入气溶胶之后释放该室内的任何升高的压力以及实现各个测试之间测试室的冲洗。对于每个装置，使用以下公式计算光密度：光密度＝-log10(I/I0)，其中I＝光强度，并且I0＝初始光强度在第一次将气溶胶引入该室之后进行20秒的测量(即，引入气溶胶的3秒以及随后的17秒)。研究结果在下表5中示出。表51使用JoyetechUSAInc,Irvine,CA的配备有Boge510雾化器的Joyetech510-T主体获得实施例3F和3J的气溶胶2NicoventuresLtd.,London,UK3Njoy,Scottsdale,AZ4RJReynoldsVapor,Salem,NC从表5的结果明显看出，与所测试的商业制剂相比，实施例3F和3J出乎意料地产生了最小限度持续的气溶胶。实施例3F的光密度在介于0和0.002之间的范围内，而实施例3J的光密度在5–20秒时为0。这五种可商购获得的装置产生的气溶胶的光密度更高，光密度在5–20秒时在0.063至0.104的范围内。应当了解，虽然已结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是前述描述旨在说明而非限制由随附权利要求书所限定的本发明的范围。其它方面、优点和修改均在权利要求书范围内。当前第1页1 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