本发明涉及包含分散的至少部分中和的酯化纤维素醚的水性组合物、用于生产所述组合物的方法，以及由所述水性组合物制成的包衣剂型和胶囊壳。
背景技术：
纤维素醚的酯、它们的用途和用于制备它们的方法是本领域中通常已知的。例如美国专利号4,226,981和4,365,060中所述，用于生产纤维素醚酯的已知方法包括纤维素醚与脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合的反应。
各种已知的酯化纤维素醚被用作药物剂型的肠溶聚合物，例如邻苯二甲酸甲基纤维素(MCP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基纤维素琥珀酸酯(MCS)或羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。酯化纤维素醚被用于包衣剂型，例如片剂、微粒或胶囊。肠溶聚合物保护药物免受酸性环境中的失活或降解或防止药物对胃的刺激，但是溶解在肠道中以释放其中所含的药物。美国专利号4,365,060公开了肠溶性胶囊，据说其具有优异的肠溶性表现。
肠溶包衣或胶囊可以由酯化纤维素醚的有机溶液或水溶液制备。欧洲专利申请EP 0 662 323和EP 0 677 322公开了制备用于包衣固体药物制剂的水性乳液的方法，其中将纤维素聚合物溶解在与水混溶的有机溶剂中或有机溶剂与水的混合物中，得到聚合物溶液，其聚合物浓度不大于10wt％，将溶液与(额外的)水混合以将所述溶液分散在水中，然后除去有机溶剂。公开的日本专利申请JP8109124-A公开了通过加入阴离子表面活性剂和喷雾干燥由此类乳液生产包衣粉。然而，有机溶剂通常不是药物或营养用途所需要的。因此，寻求用水溶液代替酯化纤维素醚的有机溶液。
英国专利申请GB 2 353 215公开了用具有高蒸汽压力的缓冲剂如碳酸氢铵来将水的pH增加至7.8，并溶解肠溶聚合物，例如邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)或聚甲基丙烯酸酯的用途。在水性包衣溶液干燥时，缓冲剂蒸发并将聚合物变成其非离子化形式。美国专利申请2009/0297565公开了用碳酸氢铵中和的肠溶聚合物的水溶液来包衣非常细的药物颗粒的用途。不幸的是，通过这种方法只能得到非常稀的溶液。基于水的量，中和的水溶液仅包含4-6％的肠溶聚合物。此类溶液需要大量时间和能量进行干燥。
考虑到酯化纤维素醚的有机溶液和水溶液的已知缺点，本领域技术人员已经对肠溶聚合物的水性分散体进行了大量研究。
欧洲专利申请EP 0 648 487公开了一种水性分散体，其包含5至15wt％的肠溶包衣基质，例如HPMCAS或HPMCP。以HPMCAS或HPMCP的重量计，水性分散体还包含15-40wt％的塑化剂，例如柠檬酸三乙酯或三乙酸甘油酯，和0.1-10wt％的阴离子表面活性剂，例如烷基硫酸钠或脂肪酸的钠盐或钾盐。然而，需要使用如此大量的塑化剂是显著的缺点。
国际专利公开WO 96/10995公开了用于制备水性肠溶包衣悬浮液的肠溶膜包衣干粉组合物，其包含肠溶成膜聚合物，优选聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、防粘剂、粘度调节剂和碱化剂。肠溶聚合物的粒度使得90％的聚合物颗粒低于25微米，优选低于13微米。碱化剂用作抗聚结剂或稳定剂并降低包衣的粘性。粘度调节剂有助于成膜，用作组合物中不溶性组分的悬浮剂，并增加包衣悬浮液的粘度。然而，其中肠溶聚合物具有至多13微米或甚至至多25微米的粒度的水性肠溶包衣悬浮液在缺少大量佐剂的情况下不能形成稳定的悬浮液或分散液，这可能损害最终膜的肠溶性。
美国专利号5,910,319公开了肠溶氟西汀丸，其包含a)由氟西汀和赋形剂组成的芯层，b)任选的隔离层，c)包含HPMCAS的肠溶层，以及d)任选的终饰层。美国专利讨论了当肠溶聚合物作为水性悬浮液施用时，在获得均匀的、一致的膜时经常出现问题。重要的是，悬浮液保持均匀，并且不产生有利于聚合物凝聚的条件。最好在施用前将HPMCAS悬浮液冷却至低于20℃并冷却用于将HPMCAS悬浮液施用至基体的管道和喷嘴。由于HPMCAS悬浮液的复杂性，美国专利号5,910,319建议，只要可能，优选将肠溶包衣作为水溶液施用。在HPMCAS的情况下，推荐通过加入氨，优选以氢氧化铵水溶液的形式进行完全或部分中和。在一个具体实施例中，包含6wt％HPMCAS的肠溶包衣悬浮液通过加入0.47重量的氢氧化铵来完全中和。不幸的是，在水性悬浮液中HPMCAS的这种量过低。
美国专利申请公开US 2012/0161364公开了一种用于肠溶硬胶囊的水性组合物，其包含肠溶基质材料例如HPMCAS或HPMCP、胶囊形成助剂例如纤维素醚，以及中和剂例如氢氧化钠、氨水、氢氧化钾或氢氧化钙。以水性组合物的总重量计，肠溶基质材料的量被认为是8-25％。根据工作实例，HPMCP的量为14-20wt％，而HPMCAS的量为约15wt％。不幸的是，由此类组合物制备的胶囊都需要充分中和，从而在胶囊中留下大量中和剂，这损害胶囊的肠溶性。
国际专利申请WO 2013/164122公开了用于制造胶囊壳的水性组合物，其包含5-50wt％的多种功能聚合物。在大多数实例中，胶囊由Aquacoat CPD 30分散体生产，所述分散体为包含23wt％的非盐化的乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)和7wt％的泊洛沙姆，任选地与少量的HPMCAS浆料混合的30wt％的水性分散体。通常可以获得均匀的膜。还公开了包含14％固体的HPMCAS分散体。虽然使用20％柠檬酸三乙酯作为成膜助剂，但当将销加热至50℃并浸入分散体中时，HPMCAS聚合物凝集，但膜迅速破裂并流下。
国际专利申请WO 2013/164121公开了包含分散在水中的HPMCAS聚合物的水性组合物，其中所述聚合物用至少一种碱性物质例如氨、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、阳离子聚合物及其混合物来部分中和。以水性组合物的总重量计，聚合物的量被认为是在15-25％的范围。WO 2013/164121的实例说明了由包含16-20wt％固体的水性分散体制备的HPMCAS膜的制备。
尽管与当使用如WO 2013/164122中公开的未盐化的HPMCAS相比，当使用如WO 2013/164121中公开的部分中和的HPMCAS时水性分散体中更高含量的HPMCAS固体是可能的，并且可以制备改进的膜，但仍然迫切需要提供具有改进的成膜性质的HPMCAS或其它酯化纤维素醚的水性分散体。还需要提供包含相当高浓度的HPMCAS或其它酯化纤维素醚的水性分散体。在水性分散体中相当高浓度的HPMCAS或其它酯化纤维素醚降低了在其使用之前输送分散体的成本，并且降低了当由分散体制备膜时去除水所需的时间和能量。令人惊奇的是，已经发现如下所述的新的水性分散体具有改进的成膜性质。
技术实现要素：
本发明的一个方面是水性组合物，其包含以水性组合物的总重量计至少10wt％的分散的酯化纤维素醚，其中酯化纤维素醚包含
(i)式-C(O)-R-COOH的基团，或
(ii)脂族一价酰基和式-C(O)-R-COOH的基团的组合，
R是二价脂族或芳族烃基，且
基团-C(O)-R-COOH的至少一部分被碳酸、甲酸或乙酸的铵盐中和，且
其中分散的酯化纤维素醚颗粒的d90至多10微米，d90为其中90质量％的颗粒具有较小的当量直径而另外10质量％具有较大的当量直径的直径。
本发明的另一方面是用于生产上述水性组合物的方法，其中所述方法包含以下步骤：
在水性稀释剂存在下，研磨酯化纤维素醚，所述酯化纤维素醚包含(i)式-C(O)-R-COOH的基团或(ii)脂族一价酰基和式-C(O)-R-COOH的基团的组合，其中R是二价脂族或芳族烃基，以及
在研磨酯化纤维素醚之前、期间或之后，将碳酸、甲酸或乙酸的铵盐以及任选的一种或多种佐剂与酯化纤维素醚共混以中和基团-C(O)-R-COOH的至少一部分，
其中以使得以水性组合物的总重量计酯化纤维素醚的重量为至少10wt％的量加入水性稀释剂、酯化纤维素醚、碳酸、甲酸或乙酸的铵盐以及任选的佐剂。
本发明的再一方面是用于生产上述水性组合物的方法，其中所述方法包含以下步骤：
熔化a)酯化纤维素醚，酯化纤维素醚包含(i)式-C(O)-R-COOH的基团或(ii)脂族一价酰基和式-C(O)-R-COOH的基团的组合，其中R是二价脂族或芳族烃基，
将b)水性稀释剂中的熔化的酯化纤维素醚乳化，
在将水性稀释剂中熔化的酯化纤维素醚乳化的步骤之前、期间或之后加入c)碳酸、甲酸或乙酸的铵盐，以及任选的d)一种或多种佐剂，以中和基团-C(O)-R-COOH的至少一部分，
其中组分a)、b)、c)和任选的d)以使得以水性组合物的总重量计酯化纤维素醚的重量为至少10wt％的量加入，以及
冷却乳液以形成水性分散体。
本发明的再一方面是用由上述水性组合物制备的包衣包覆的剂型。
本发明的再一方面是由上述水性组合物制成的胶囊壳。
本发明的再一方面是包含上述胶囊壳并且还包含药物或营养或食品补充剂或其组合的胶囊。
本发明的再一方面是用于生产胶囊壳的方法，其包含以下步骤：提供上述水性组合物，将模塑销预热至高于水性组合物的温度，将预热的模塑销浸入水性组合物中，通过从所述水性组合物中取出所述销而在所述模塑销上形成膜，以及干燥模塑销上的膜。
具体实施方式
令人惊奇的是，已经发现，可以由如下所述的新的水性组合物制备具有良好品质和高透明度的膜，例如胶囊或包衣。水性组合物包含相当高浓度的分散的酯化纤维素醚。因此，当制备膜，例如胶囊或包衣时，可以避免过度大量的水性稀释剂的蒸发。
包含在本发明的组合物中的酯化纤维素醚具有纤维素主链，纤维素主链具有β-1,4糖苷键结合的D-吡喃葡萄糖重复单元，在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元。酯化纤维素醚优选是酯化烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。这意味着在本发明的组合物中包含的酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的至少一部分羟基被烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基和羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基典型地是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。典型地一种或两种羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选存在单一种类的羟基烷氧基，更优选羟基丙氧基。烷氧基典型地是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。优选甲氧基。上述酯化纤维素醚的实例是酯化烷基纤维素，例如酯化甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素；酯化羟烷基纤维素，例如酯化羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；以及酯化羟烷基烷基纤维素，例如酯化羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素和羟丁基乙基纤维素；以及具有两个或更多个羟烷基的那些，例如酯化羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚是酯化羟烷基甲基纤维素，例如酯化羟丙基甲基纤维素。
脱水葡萄糖单元的羟基被羟基烷氧基取代的程度由羟基烷氧基的摩尔取代(MS(羟基烷氧基))表示。MS(羟基烷氧基)是酯化纤维素醚中每脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基的平均摩尔数。应当理解，在羟烷基化反应期间，与纤维素主链键合的羟基烷氧基的羟基可以进一步被烷基化试剂，例如甲基化剂和/或羟烷基化剂醚化。针对脱水葡萄糖单元的相同碳原子位置的多个后续的羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价键合，作为整体每个侧链形成对纤维素主链的羟基烷氧基取代基。
因此，术语“羟基烷氧基”在MS(羟基烷氧基)的上下文中必须解释为指作为羟基烷氧基取代基的构成单元的羟基烷氧基，其或者包含如上所述的单一羟基烷氧基或侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键彼此共价键合。在所述定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基是否进一步烷基化不是重要的；对于MS(羟基烷氧基)的确认包括了烷基化和非烷基化两者的羟基烷氧基取代基。酯化纤维素醚通常具有至少0.05，优选至少0.08，更优选至少0.12，并最优选至少0.15的羟基烷氧基的摩尔取代。摩尔取代度通常不大于1.00，优选不大于0.90，更优选不大于0.70，并最优选不大于0.50。
每个脱水葡萄糖单元被烷氧基(例如甲氧基)取代的羟基的平均数表示为烷氧基DS(烷氧基)的取代度。在上述给定的DS的定义中，术语“被烷氧基取代的羟基”在本发明中被解释为不仅包括直接与纤维素主链的碳原子键合的烷基化羟基，而且还包括与纤维素主链键合的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。酯化纤维素醚优选具有至少1.0，更优选至少1.1，甚至更优选至少1.2，最优选至少1.4，特别是至少1.6的DS(烷氧基)。DS(烷氧基)优选不大于2.5，更优选不大于2.4，甚至更优选不大于2.2，并最优选不大于2.05。
最优选地，酯化纤维素醚是具有在上述DS(烷氧基)范围内的DS(甲氧基)和在上述MS(羟基烷氧基)范围内的MS(羟基丙氧基)的酯化羟丙基甲基纤维素。
用于本发明的酯化纤维素醚具有(i)式-C(O)-R-COOH的基团或(ii)脂族一价酰基和式-C(O)-R-COOH的基团的组合，其中R是二价脂族或芳族烃基，并且基团-C(O)-R-COOH的一部分被碳酸、甲酸或乙酸的铵盐中和。
脂族一价酰基优选选自由以下组成的群组：乙酰基、丙酰基和丁酰基，例如正丁酰基或异丁酰基。
优选的式-C(O)-R-COOH的基团是-C(O)-CH2-CH2-COOH、-C(O)-CH＝CH-COOH或-C(O)-C6H4-COOH。在式-C(O)-C6H4-COOH的基团中，羰基和羧基优选排列在邻位。
优选的酯化纤维素醚是
i)HPMCXY，其中HPMC是羟丙基甲基纤维素，X是A(乙酸酯)或X是B(丁酸酯)或X是Pr(丙酸酯)和Y是S(琥珀酸酯)，或Y是P(邻苯二甲酸酯)或Y是M(马来酸酯)，例如羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(HPMCAP)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯马来酸酯(HPMCAM)或羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)，或
ii)羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPCAS)、羟丁基甲基纤维素丙酸酯琥珀酸酯(HBMCPrS)、羟乙基羟丙基纤维素丙酸酯琥珀酸酯(HEHPCPrS)；以及甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(MCAS)。
羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)是最优选的酯化纤维素醚。
酯化纤维素醚通常具有不超过1.75，优选不超过1.50，更优选不超过1.25，并最优选不超过1.00，或甚至不超过0.65的脂族一价酰基(例如乙酰基、丙酰基或丁酰基)的取代度。脂族一价酰基的取代度可以为零，但优选为至少0.05，更优选至少0.10，最优选至少0.20。
包含在包衣、胶囊和胶囊壳中的酯化纤维素醚的部分中和的式-C(O)-R-COOH的基团，例如部分中和的琥珀酰基的取代度通常为至少0.05，优选至少0.10。部分中和的式-C(O)-R-COOH的基团的取代度通常至多1.6，优选至多1.30，更优选至多1.00，最优选至多0.70，或甚至至多0.60。
i)脂族一价酰基的取代度和ii)部分中和的式-C(O)-R-COOH的基团的取代度的总和通常为至少0.05，优选至少0.10，更优选至少0.20，最优选至少0.30，并特别是至少0.40。所述总和通常不超过2.0，优选不超过1.4，更优选不超过1.15，最优选不超过1.10，并特别地不超过1.00。
本文所用的术语“部分中和的式-C(O)-R-COOH的基团”是指基团-C(O)-R-COOH的一部分被碳酸、甲酸或乙酸的铵盐中和。优选的碳酸、甲酸或乙酸的铵盐是碳酸铵、碳酸氢铵、甲酸铵或乙酸铵。最优选碳酸氢铵。最优选地，酯化纤维素醚是被碳酸铵或碳酸氢铵部分中和的羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。
乙酸酯和琥珀酸酯基团的含量根据“羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯(Hypromellose Acetate Succinate)”，《美国药典和国家处方集(United States Pharmacopeia and National Formulary)》，NF 29，第1548-1550页来确定。不管琥珀酸酯基团是否以其酸性或中和形式存在于酯化纤维素醚中，琥珀酸酯基团的含量均被确定为呈其酸性形式(-CO-CH2-CH2-COOH)的琥珀酰基。
对于挥发物校正报告值(如上述HPMCAS专论中的“干燥失重”部分所述测定)。所述方法可以以类似的方式用于测定丙酰基、丁酰基、邻苯二甲酰基和其它酯基的含量。
酯化纤维素醚中醚基团的含量以与“羟丙甲纤维素(Hypromellose)”，《美国药典和国家处方集(United States Pharmacopeia and National Formulary)》，USP 35，第3467-3469页中所述的相同的方式测定。
通过上述分析获得的醚和酯基团的含量根据下式转化为单个取代基的DS和MS值。所述式可以以类似方式用于测定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。
M(MeO)＝M(OCH3)＝31.03Da M(HPO)＝M(OCH2CH(OH)CH3)＝75.09Da
M(乙酰基)＝M(COCH3) M(琥珀酰基)＝M(COC2H4COOH)＝101.08Da
＝43.04Da
M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Do M(H)＝1.008Da
按照惯例，wt％是以包括所有取代基在内的纤维素重复单元的总重量计的平均重量百分比。甲氧基的含量被认为以甲氧基(即-OCH3)的质量为基准。羟基烷氧基的含量被认为以羟基烷氧基(即，-O-亚烷基-OH)；例如羟基丙氧基(即-O-CH2CH(CH3)-OH)的质量为基准。脂族一价酰基的含量被认为以-C(O)-R1的质量为基准，其中R1是一价脂族基团，例如乙酰基(-C(O)-CH3)。式-C(O)-R-COOH的基团的含量被认为以所述基团例如琥珀酰基(即-C(O)-CH2-CH2-COOH)的质量为基准。
包含在本发明的组合物、包衣、胶囊壳或胶囊中的酯化纤维素醚的粘度通常至少1.2mPa·s，优选至少1.8mPa·s，并更优选至少2.4mPa·s，并且通常不大于200mPa·s，优选不大于100mPa·s，更优选不大于50mPa·s，并最优选不大于30mPa·s，以2.0wt％的酯化纤维素醚在0.43wt％水性NaOH的溶液中在20℃根据“羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯(Hypromellose Acetate Succinate)，《美国药典和国家处方集(United States Pharmacopia and National Formulary)》，NF 29，第1548-1550页”测量。
基于总重量或水性组合物，本发明的水性组合物包含至少10％，优选至少15％，并更优选至少20％，并且在一些条件下甚至至少25％的在水性组合物中分散状态的酯化纤维素醚。基于总重量或水性组合物，本发明的水性组合物通常包含至多40％或至多35％的在水性组合物中分散状态的酯化纤维素醚。本发明的水性组合物可以包含一种、两种或更多种类型的上述酯化纤维素醚，但是它们的总量应当在上述范围内。
在本发明的水性组合物中，酯化纤维素醚中的基团-C(O)-R-COOH的至少一部分被碳酸、甲酸或乙酸的铵盐中和。优选地只有一部分基团-C(O)-R-COOH被中和。更优选地，基团-C(O)-R-COOH被中和至酯化纤维素醚分散但不溶于水性组合物中的程度。这允许水性组合物中的酯化纤维素醚的高浓度，同时保持足够低的粘度，使得水性组合物仍然可被方便地处理。在本发明的水性组合物中，酯化纤维素醚中优选至少5mol％，更优选至少10mol％，最优选至少15mol％或20mol％，并特别地至少30或40mol％的式-C(O)-R-COOH的基团被碳酸、甲酸或乙酸的铵盐中和。优选至多80mol％，更优选至多70mol％，最优选至多60mol％，并特别地至多50mol％的式-C(O)-R-COOH的基团被碳酸、甲酸或乙酸的铵盐中和。优选的碳酸、甲酸或乙酸的铵盐是碳酸铵、碳酸氢铵、甲酸铵或乙酸铵。最优选碳酸氢铵。优选地，碳酸、甲酸或乙酸的铵盐以使得组合物的所得pH在23℃下测量时为至少4.0，更优选至少4.3，并最优选至少4.6；并优选至多6.0，更优选至多5.5，并最优选至多5.2的量并入水性组合物中。为了实现此类中和度，每mmol包含在水性组合物中的式-C(O)-R-COOH基团，将典型地至少0.02mmol，优选至少0.05mmol，并更优选至少0.10mmol，并典型地至多0.60mmol，优选至多0.40mmol，并更优选至多0.30mmol的碳酸、甲酸或乙酸的铵盐并入水性组合物中。本领域技术人员了解，基于碳酸、甲酸或乙酸的铵盐的分子量、酯化纤维素醚的脱水葡萄糖单元的分子量、式-C(O)-R-COOH的基团的取代度以及需要用碳酸、甲酸或乙酸的铵盐中和的酯化纤维素醚中基团-C(O)-R-COOH的摩尔百分数，多少碳酸、甲酸或乙酸的铵盐与酯化纤维素醚适当共混。例如，当羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯被碳酸氢铵部分中和时，每100g羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯优选至少0.3g，更优选至少1.0g，并最优选至少1.5g碳酸氢铵或碳酸铵。每100g羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸使用优选至多5.0g，更优选至多2.5g，并最优选至多1.9g的碳酸氢铵或碳酸铵。
令人惊讶地，已经发现如果基团-C(O)-R-COOH的部分被碳酸、甲酸或乙酸的铵盐，例如碳酸氢铵中和，而不是基团-C(O)-R-COOH的部分被其它碱性物质例如氢氧化钠中和，则可以由水性分散体生产具有更好品质，例如透明度增加的膜，例如胶囊或包衣。
本发明的水性组合物为水性分散体的形式，典型地为稳定分散体的形式。分散的酯化纤维素醚具有至多10微米，典型地至多8微米，更典型地至多6微米，最典型地甚至仅至多5，并且在许多情况下甚至仅至多4微米或甚至仅至多3微米的d90，d90是其中90质量％的颗粒具有较小的当量直径而另外10质量％具有较大的当量直径的直径。当量粒度d是具有与给定颗粒的体积相同的体积的球的直径。分散的酯化纤维素醚典型地具有0.7微米以上，更典型地1.0微米以上，最典型地1.5微米以上的d90。
平均粒度典型地为0.5微米以上，更典型地为0.7微米以上，并最典型地为0.8微米以上；并且典型地至多8微米，更典型地至多6微米，甚至更典型地至多4微米，并最典型地甚至仅至多3微米或甚至仅至多2微米。
分散的酯化纤维素醚颗粒的中值粒度d50通常至多7微米，典型地至多5微米，更典型地至多3微米，最典型地甚至仅至多2微米，并在许多情况下甚至仅至多1.5微米。分散的酯化纤维素醚颗粒的中值粒度d50典型地为0.3微米以上，更典型地为0.5微米以上，并最典型地为0.7微米以上。中值粒度d50是其中50质量％的颗粒具有较小当量直径，且50质量％具有较大当量直径的直径。
通过激光衍射粒度分析，例如使用Beckman Coulter激光衍射粒度分析仪(可从加利福尼亚Beckman Coulter购得)测量粒度。
本发明的水性组合物包含水性稀释剂。水性稀释剂是水，任选地与少量的有机溶剂混合。水性稀释剂优选由以水和有机溶剂的总重量计50至100wt％，更优选65至100wt％，并最优选75至100wt％的水，和优选0至50wt％，更优选0至35wt％，并最优选0至25wt％的有机溶剂组成。有用的有机溶剂是具有一个或多个杂原子如氧、氮或卤素诸如氯的极性有机溶剂。更优选的有机溶剂是醇类，优选单官能醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；醚类，例如四氢呋喃，酮类，如丙酮；甲基乙基酮或甲基异丁基酮；乙酸酯类，例如乙酸乙酯；卤代烃类，如二氯甲烷；或腈类，如乙腈。优选地，本发明的水性组合物仅包含水作为水性稀释剂。以水性组合物的总重量计，水性稀释剂的量典型地为至少50％，更典型地为至少60％，并最典型地为至少65％。以水性组合物的总重量计，水性稀释剂的量典型地不超过85％，更典型地不超过80％，并最典型地不超过75％。
在一个实施例中，上述至少部分中和的酯化纤维素醚总计至少50％，典型地至少60％，并更典型地至少80％；和水性组合物的成分总量(不包括水性稀释剂)至多100％，典型地至多99％，更典型地至多95％，并且最典型的至多90％。例如，在一个实施例中，水性组合物包含分散的酯化纤维素醚和一种或多种不同于酯化纤维素醚的聚合物，条件是分散的酯化纤维素醚为至少50％，优选至少60％，并更优选至少80％；且水性组合物中聚合物的总重量至多99％，典型地至多95％，更典型地至多90％。
本发明的水性组合物还可包含任选的成分，例如活性成分，如肥料、除草剂或杀虫剂，或生物活性成分，如维生素、草药和矿物质补充剂和药物；或佐剂如一种或多种分散剂、塑化剂、胶凝剂、成膜助剂、着色剂、颜料、遮光剂、风味和味道改进剂、抗氧化剂及其任意组合。任选的添加剂为优选药学上可接受的。这些任选成分的量典型地为除水性稀释剂外的水性组合物的成分总重量的0至50％。典型地所述量为除水性稀释剂外的水性组合物的成分的总重量的1％以上，更典型地为5％以上，并最典型地为10％以上；且至多40％，更典型地至多20％，并最典型地至多10％。
在一个实施例中，本发明的水性组合物还包含至少一种成膜助剂。术语“成膜助剂”包含常规用于制造包衣或胶囊壳(特别是硬胶囊壳)中的一种或多种塑化剂，以确保形成自支撑的一致的膜并避免胶囊脆性，和/或一种或多种升高温度下的粘度增强剂，即常规用于优化包衣目的的水性组合物或硬胶囊壳的浸渍模塑制造的天然以及合成物质。
显示增塑性能的成膜助剂包括：邻苯二甲酸酯，如邻苯二甲酸的二甲酯、二乙酯和二异丙酯；柠檬酸酯，如柠檬酸的三乙酯、三丁酯、乙酰基三乙酯和乙酰基三丁酯；磷酸酯，如磷酸的三乙酯、三甲苯基酯和三苯基酯；乳酸烷酯；乙二醇酯；甘油和甘油酯，如也称为三醋精的甘油三乙酸酯；蔗糖酯；油和脂肪酸酯；硬脂酸丁酯；癸二酸二丁酯；酒石酸二丁酯；己二酸二异丁酯、三丁酸甘油酯；丙二醇；以及它们的混合物。令人惊奇地发现，在本发明的组合物中，其中酯化纤维素醚包含至少部分中和的式-C(O)-R-COOH的基团，可以减少塑化剂的量或塑化剂的用量甚至可以避免，同时仍然获得可接受品质的膜，如胶囊或包衣。在其中酯化纤维素醚中的式-C(O)-R-COOH基团未被中和的类似组合物中，膜品质较低和/或必须使用较高量的塑化剂，对于食品或药物用途这通常是不希望。
在一个实施例中，成膜助剂是纤维素醚，如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如，如USP30-NF25中定义的HPMC类型2910、2906和/或2208；明胶、支链淀粉、非肠溶淀粉衍生物，如羟丙基淀粉；聚乙酸乙烯酯衍生物(PVAP)；脱水山梨醇单酯；脱水山梨醇聚氧乙烯酯；脂肪酸酯；甘油聚乙烯、蓖麻醇酸乙二醇酯；聚乙二醇甘油酯；柠檬酸三乙酯(TEC)；乙酰柠檬酸三烷基酯；甘油三乙酸酯(三醋精)；滑石；以及它们的混合物。
在一个实施例中，以本发明的水性组合物的总重量计，一种或多种成膜助剂在水性组合物中的存在量为0至20wt％，如0至约15wt％，或0至10wt％。
在一个实施例中，一种或多种分散剂按以基于分散的酯化纤维素醚的重量计的0至20％的量存在于水性组合物中。一种或多种分散剂的典型的量为酯化纤维素总重量的至少0.1％，优选至少0.3％，更优选至少0.5％，最优选至少0.8％，并特别地至少1.0％。分散剂的总量以酯化纤维素醚的总重量计优选至多15％，更优选至多12％，甚至更优选至多10％或8％，并最优选至多6.0％，或甚至仅至多5.0％。公知的阴离子表面活性剂是烷基硫酸钠，如十二烷基硫酸钠。公知的非离子表面活性剂是环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物，如PluronicTM表面活性剂，或聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，如聚山梨醇酯80(也以商标Tween 80命名)。然而，如果使用表面活性剂，优选使用脂肪酸的盐。优选的脂肪酸盐是铵、碱金属或碱土金属盐。优选的碱金属离子是钠离子或钾离子。优选的碱土金属离子是钙离子。脂肪酸可以是饱和的或不饱和的。饱和脂肪酸的实例是辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十四烷酸和蜡酸。不饱和脂肪酸可以是单不饱和脂肪酸、二不饱和脂肪酸或三不饱和脂肪酸，优选单不饱和脂肪酸和二不饱和脂肪酸。单不饱和脂肪酸的实例是肉豆蔻烯酸、棕榈油酸、十六碳烯酸、油酸、反油酸和异油酸。二不饱和脂肪酸的实例是亚油酸和亚麻酸。最优选硬脂酸或油酸的铵、碱金属和碱土金属盐，特别是上述那些盐。
本发明的水性组合物可以通过各种方法制备。一种方法包括在水性稀释剂存在下和任选在一种或多种佐剂的存在下研磨酯化纤维素醚。另一种方法包括在升高的温度下，任选地在一种或多种佐剂的存在下熔化或软化酯化纤维素醚，并在水性稀释剂中乳化熔化或软化的物质。通过在室温下简单地物理混合酯化纤维素醚，碳酸、甲酸或乙酸的铵盐和水性稀释剂来制备水性组合物通常不适于制备稳定的分散体。
在一个实施例中，用于生产本发明的水性组合物的方法包含以下步骤：在上述水性稀释剂的存在下，研磨至少一种如上所述的酯化纤维素醚，并在研磨酯化纤维素醚之前、期间或之后将碳酸、甲酸或乙酸的铵盐和任选的一种或多种佐剂与酯化纤维素醚混合，以中和式-C(O)-R-COOH的基团的至少一部分。以使得以水性组合物的总重量计酯化纤维素醚的重量为至少10wt％的量加入水性稀释剂，酯化纤维素醚，碳酸、甲酸或乙酸的铵盐和任选的佐剂。优选的量是上面进一步指出的量。可以使用适合于在水性稀释剂存在下将酯化纤维素醚研磨至如上所述的粒度d90的任何研磨装置。优选的研磨装置是湿研磨部件，如介质研磨机或珠磨机。研磨典型地在至少2℃，更典型地至少15℃的温度下，并典型地在至多40℃，更典型地至多35℃的温度下进行。研磨进行足够的时间以达到分散的酯化纤维素醚颗粒的上述粒度d90。
在另一实施例中，用于生产本发明的水性组合物的方法包含以下步骤：熔化如上所述的a)酯化纤维素醚，和在b)上述水性稀释剂中乳化熔化的酯化纤维素醚，在将水性稀释剂中的熔化的酯化纤维素醚乳化的步骤之前、期间或之后，加入c)碳酸、甲酸或乙酸的铵盐，以及任选的d)一种或多种佐剂，以中和基团-C(O)-R-COOH的至少一部分，其中组分a)、b)、c)和任选的d)以使得以水性组合物的总重量计酯化纤维素醚的重量为至少10wt％的量加入，和冷却乳液以形成水性分散体。优选的量是上面进一步指出的量。本方法的所述实施例优选在挤出机中进行。或者，加压间歇式捏合机可用于进行本发明的所述实施例。
在优选的实施例中，用于生产本发明的水性组合物的方法包含以下步骤：在挤出机的熔化区中熔化酯化纤维素醚和任选的一种或多种佐剂以形成熔体，将熔体输送到其中控制温度和压力的挤出机的乳化区；将水性稀释剂，碳酸、甲酸或乙酸的铵盐和任选的一种或多种佐剂供给到乳化区中，其中将熔体在添加的组分中乳化，将所产生的乳液输送到挤出机的稀释和冷却区；以及将水性稀释剂、任选的一种或多种脂肪酸的盐和任选的一种或多种佐剂供给到稀释和冷却区中以稀释乳液，从而形成水性分散体。可用于进行所述方法的一般工艺条件和设备公开在美国专利号5,539,021中，其公开内容通过引用并入本文。
或者，加压间歇式捏合机可用于进行下述步骤：熔化上述酯化纤维素醚，在水性稀释剂中乳化熔化的酯化纤维素醚，在在水性稀释剂中乳化熔化的酯化纤维素醚的步骤之前、期间或之加入碳酸、甲酸或乙酸的铵盐和任选的一种或更多种佐剂，以及冷却乳液以形成水性分散体。
在上述熔化挤出方法中，熔化步骤优选在100-155℃，更优选125-145℃的温度和5-35bar，更优选15-25bar的压力下进行。乳化步骤优选在100-155℃，更优选115-135℃的温度和4-35bar，更优选15-25bar的压力下进行。冷却步骤优选在45至100℃，更优选70至90℃的温度和1至35bar，更优选1至5bar的压力下进行。
上文进一步描述了在用于生产本发明的水性组合物的方法中的酯化纤维素醚，碳酸、甲酸或乙酸的铵盐，任选的佐剂和水性稀释剂的合适和优选的类型和量。碳酸、甲酸或乙酸的铵盐和任选的佐剂优选在研磨酯化纤维素醚或者在水性稀释剂中乳化熔化酯化纤维素醚的步骤之前或期间加入。碳酸、甲酸或乙酸的铵盐和任选的佐剂也可以在研磨酯化纤维素醚之后或在乳化熔化的酯化纤维素醚的步骤之后加入，但优选用于制备本发明的水性组合物的至少50％的碳酸、甲酸或乙酸的铵盐在酯化纤维素醚的研磨或乳化之前或期间加入。
在本发明的一个方面，本发明的水性组合物可用于包衣剂型，如片剂、颗粒剂、丸剂、囊片剂、锭剂、栓剂、阴道栓剂或可植入剂型，以形成包衣的组合物。如果本发明的水性组合物包含活性成分，如药物，可以实现药物分层，即剂型和包衣可以包含用于不同最终用途和/或具有不同释放动力学的不同活性成分。包衣可以以已知的方式进行，例如通过已知的浸渍或喷涂方法。包衣剂型的方法包含干燥在剂型上产生的包衣的步骤。
在本发明的再一方面，本发明的水性组合物可用于在包含使水性组合物与浸渍销接触的步骤的方法中制造胶囊壳。根据一个实施例，用于生产胶囊壳的方法包含以下步骤：提供如上所述的本发明的水性组合物，将模塑销预热至高于水性组合物的温度，将预热的模塑销浸入水性组合物，通过从所述水性组合物中取出所述销而在所述成型销上形成膜，以及干燥所述成型销上的膜。优选生产硬胶囊壳。可用于制备胶囊壳的一般工艺条件和设备描述于国际专利申请号WO 2013/164122和WO 2013/164121中，其公开内容通过引用并入本文。胶囊壳可以采用帽和主体的形式，然后从销上移除。帽与主体配合以形成胶囊。
不希望受理论束缚，申请人认为，当水性组合物与具有比水性组合物更高的温度的预热的模塑销接触时以及当浸渍过程中水性组合物在模塑销上成膜时，中和反应的残余副产物如H2CO3通过与琥珀基团-C(O)-R-COOH缔合作为塑化剂。
上述用于包衣剂型或用于生产胶囊的方法包含干燥步骤。典型的干燥温度为55℃以上，优选为65℃以上，并更优选为75℃以上。典型的干燥温度至多90℃，优选至多85℃，并更优选至多80℃。当所生产的膜干燥时，例如剂型上的包衣或模塑销上的胶囊壳，残留的碳酸、甲酸或乙酸的铵盐典型地在干燥温度下分解。例如，碳酸氢铵(NH4HCO3)在大气压下在约60℃或更高下分解成NH3、CO2和H2O。不希望受到理论的束缚，申请人认为除了H2O之外，NH3和CO2的蒸发有助于在模塑销上的膜或在基材上的包衣的凝固，产生均匀的膜。干燥的包衣或胶囊壳和胶囊不包含大量的残余碱性材料。与WO 2013/164121中公开的胶囊相比，这是很大的优点。WO 2013/164121中公开的胶囊包含在干燥时不蒸发的碱性材料。
此外，在膜例如基材上的包衣或模塑销上的胶囊壳的干燥期间，在升高的温度下，酯化纤维素醚中的一些或几乎所有中和的基团-C(O)-R-COO-NH4+转化回其酸性形式：
包含酸性基团-C(O)-R-COOH的酯化纤维素醚具有肠溶性质，即它们基本上不溶于胃液并快速溶解在肠液中。因此，本发明的水性组合物对于包括片剂、胶囊和其它在内的包衣剂型，或对于形成胶囊壳特别有用，全部优选用于肠用，即包衣或胶囊壳在肠道中溶解以释放活性成分如包含在剂型或胶囊中的药物。硬胶囊壳是优选的。
在由本发明的水性组合物制备的包衣、胶囊壳和胶囊中，特别是在干燥的包衣、胶囊壳和胶囊中，酯化纤维素醚中的典型地3mol％以上，更典型地5mol％以上，并最典型地10mol％以上，但典型地不超过50mol％，更典型地不超过30mol％，并最典型地不超过20mol％的式-C(O)-R-COOH的基团仍然被碳酸、甲酸或乙酸的铵盐中和。本发明的另一方面是胶囊，特别是硬胶囊，其包含本发明的胶囊壳并且还包含一种或多种药物和/或一种或多种营养或食品补充剂，例如一种或多种维生素、草药或矿物质补充剂。药物、营养或食品补充剂被本发明的壳材料包围。硬胶囊优选是两片硬胶囊。可以如上所述制备帽和主体形式的胶囊壳。一种或多种药物和/或一种或多种营养或食品补充剂可以置于胶囊体中，帽可以与主体配合形成胶囊，形成的胶囊可以根据本领域已知的方法密封。
现在将在以下实例中详细描述本发明的一些实例。
实例
除非另有说明，所有份数和百分比均以重量计。在实例中使用以下试验步骤。
羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)的粘度
如“羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯(Hypromellose Acetate Succinate)”，《美国药典和国家处方集(United States Pharmacopia and National Formulary)》，NF 29，第1548-1550页中所述制备2.0wt％的HPMCAS在0.43wt％NaOH水溶液中的溶液，随后根据DIN 51562-1：1999-01(1999年1月)在20℃下进行Ubbelohde粘度测量。
HPMCAS的酸解离常数(pKa)
使用下述滴定方法测量HPMCAS的pKa。将约0.4g的HPMCAS样品精确称量到200mL聚乙烯滴定烧杯中，并用约60mL通过Milli-Q方法纯化的超纯水稀释。然后使用Teflon搅拌棒在磁力搅拌板上搅拌溶液，并加入0.1M NaOH直至溶液pH升至pH 7-8。溶液的温度保持在23℃。熔化后，在连续搅拌下使用0.1M HCl在Metrohm 904Titrando上滴定样品。产生滴定曲线，通过测定当量点一半体积的pH值来测定pKa。
HPMCAS的醚基和酯基的含量
以与“羟丙甲纤维素(Hypromellose)”，《美国药典和国家处方集(United States Pharmacopeia and National Formulary)》，USP 35，pp 3467-3469中所述相同的方式测定HPMCAS中醚基团的含量。
根据羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯(Hypromellose Acetate Succinate)，《美国药典和国家处方集(United States Pharmacopia and National Formulary)》，NF 29，第158-1550页测定乙酰基(-CO-CH3)的酯取代和琥珀酰基(-CO-CH2-CH2-COOH)和中和的琥珀酰基的酯取代。针对挥发物校正对于酯取代的报告值(如上述HPMCAS专论中的“干燥失重”部分所述测定)。DS琥珀酰基作为其酸性形式(-CO-CH2-CH2-COOH)的琥珀酰基来测定。
DS(琥珀酰基)＝DS(-CO-CH2-CH2-COO-)+DS(-CO-CH2-CH2-COOH)
HPMCAS在水性分散体中的粒度测量
为了测量粒度，将如下所述生产的1-2g HPMCAS水性分散体稀释在20ml纯化水中。使用Beckman Coulter LS 13 320激光衍射粒度分析仪(可从加利福尼亚Beckman Coulter购得)通过激光衍射粒度分析测量稀释的分散体中的粒度。使用具有Fraunhofer光学模型、偏振强度差分散射(PIDS)系统和超声处理控制单元的通用液体模块(ULM)。在超声处理控制单元中，在HPMCAS添加(约30秒)和粒度测量(约90秒)期间，将HPMCAS分散体进行超声处理长达120秒的时间段。
水性分散体中固体含量的测定
使用水分平衡(Mettler Toledo高级水分分析仪，型号HB43-S)测定固体含量。仪器设置如下：3g分散体，使用快速干燥程序，温度设定点为120℃(开始3分钟40％过冲)，具有关断标准5(140秒内小于1mg重量变化)。在干燥以除去水时，称量残余固体含量(包括所有添加剂)。
水性分散体中琥珀酰基的中和度
由在23℃测量的分散体的pH值和HPMCAS的pKa，根据下式计算水性分散体中以琥珀酰基总数计的中和的琥珀酰基的百分比：
干燥膜中琥珀酰基的中和度
干燥膜中以琥珀酰基总数计的中和的琥珀酰基的摩尔百分比可以作为NH4+的残余摩尔数来检测，其等于干燥膜中N的残余摩尔数。干燥膜中的N的元素分析在Flash 2000有机元素分析仪(赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))上进行。
＝中和的琥珀酰基的mol％
用于制备实例1和比较实例A中的水性分散体的HPMCAS
使用的HPMCAS具有
23.2％甲氧基(DS甲氧基＝1.9)，
7.3％羟丙氧基(MS羟丙氧基＝0.25)，
9.3％乙酰基(DS乙酰基＝0.55)，
11.2％琥珀酰基(DS琥珀酰基＝0.28)，
AGU(脱水葡萄糖单元)的分子量为255g/mol，
5.1的pKa，以及
粘度为2.91mPa·s，作为2.0wt％的HPMCAS在0.43wt％的NaOH水溶液中的溶液测量。
为了评价酯化纤维素醚如HPMCAS(其中基团-C(O)-R-COOH的一部分被碳酸、甲酸或乙酸的铵盐例如碳酸氢铵中和，而不是被另一种碱性材料如氢氧化钠部分中和)的成膜性能，制备仅由部分中和的HPMCAS和水组成并且不包含佐剂如成膜助剂的分散体。由这些分散体制备膜。
比较实例A(非现有技术)
为了生产HPMCAS水性分散体，首先加载水并通过Netzsch LAB STAR介质研磨机(1.4mm的经过镱稳定的氧化锆介质(Ytterum Stabilized Zirconia media)，0.7mm筛孔尺寸)再循环。在研磨过程中，将HPMCAS固体逐渐加载至温度为15-25℃的水中，并以3600转/分钟的研磨速度通过研磨机再循环。继续添加HPMCAS直到以组合物的总量计达到约20％的总固体负载量。此时，加入10wt％NaOH溶液以将pH调节至5.1。将最终添加的HPMCAS加载入研磨机中以调节最终固体浓度。继续研磨直到获得0.77μm的最终中值粒度d50。在最终分散体中NaOH的总量为约0.26wt％。
所得琥珀酰基的中和度为48mol％，即包含在水性分散体中的HPMCAS的基团-CO-CH2-CH2-COOH的48mol％被中和，并作为-CO-CH2-CH2-COO-Na+基团存在。所得分散体的固体含量为20.3wt％，且pH为5.1。HPMCAS颗粒的中值粒度d50为0.77微米，平均粒度为1.0微米，且粒度d90为2.0微米。
将分散体浇铸在T-fal AirBake不粘饼干板上。将分散体均匀地倒在饼干板的顶部，刚好在下拉棒的50mil(1.27mm)部分下方。在3-5秒的时间段内，棒平滑地穿过饼干板。然后将在顶部具有分散体的饼干板放入设定在56℃的烘箱中2小时。用另一块饼干板和内部有水的盘盖住饼干板以减缓蒸发。在水蒸发时，得到乳状独立膜。
所得琥珀酰基的中和度仍为48mol％，即包含在干燥膜中的HPMCAS中的基团-CO-CH2-CH2-COOH的48mol％被中和，并作为-CO-CH2-CH2-COO-Na+基团存在。这类大量的-CO-CH2-CH2-COO-Na+基团损害膜的耐酸和耐水性。
实例1
为了生产HPMCAS水性分散体，首先加载水并通过Netzsch LAB STAR介质研磨机(1.4mm Ytterum Stabilized Zirconia media，0.7mm筛孔尺寸)再循环。在研磨过程中，将HPMCAS固体逐渐加载至温度为15-22℃的水中，并以3600转/分钟的研磨速度通过研磨机再循环。继续添加HPMCAS直到以组合物的总量计达到约20％的总固体负载量。此时，将NH4HCO3固体加入到研磨机中，然后加入10wt％NH4HCO3溶液以调节pH至4.9。继续研磨直到获得0.94μm的最终中值粒度d50。最终分散体中NH4HCO3的总量为约0.31wt％。
所得琥珀酰基的中和度为41mol％，即包含在水性分散体中的HPMCAS的基团-CO-CH2-CH2-COOH的41mol％被中和，并作为-CO-CH2-CH2-COO-NH4+基团存在。所得分散体的固体含量为19.7wt％，pH为4.9。HPMCAS颗粒的中值粒度d50为0.94微米，平均粒度为1.1微米，且粒度d90为2.1微米。
将分散体浇铸在T-fal Airbake不粘饼干板上，随后如比较实例A所述干燥。在蒸发水后，获得独立的、相对清澈的膜。
所得残余的琥珀酰基的中和度小于约1.4mol％，即，包含在干燥膜中的HPMCAS中的基团-CO-CH2-CH2-COOH的小于约1.4mol％被中和，并作为-CO-CH2-CH2-COO-NH4+基团存在。因此，由本发明的水性分散体生产的膜具有优异的耐酸和耐水性。
实例1的分散体形成比根据比较实例A生产的膜更透明且乳白色更少的膜。根据比较实例A和实例1生产的膜由23人进行视觉评价。人未被告知化学组成，并且不了解哪个膜代表了本发明，哪个膜是比较膜。所有23个人指定同一膜比其它膜更清澈且乳白色更少。被指定为更清澈且乳白色更少的膜是实例1的膜，即由本发明的水性分散体生产的膜。更清澈且乳白色更少的膜是由比较实例A的比较水性分散体制备的膜。