用于在血液透析中短脉冲超滤期间分析血管再填充的系统的制作方法

终末期肾病(ESRD)患者典型地由于他们的受损的肾功能具有增高的细胞外容积(ECV)。对这种流体过量的管理是对这些患者的治疗中的基石之一。在经历血液透析(HD)的患者中，可以通过超滤(UF)移除此过量的细胞外流体容积。在UF期间，将流体从血流(血管内区室)移除，并且将来白组织(间质区室)的流体移动进入血管内的空间(由静水和膨胀压梯度驱动；下文详述)以抗衡血浆体积的减少。这一被称作血管再填充的过程对于维持透析期间足够的血管内填充和血压是关键的。只要血管再填充速率小于超滤速率，血浆体积就下降；此过程表现为绝对血量(ABV)的下降和相对血量(RBV)的下降。RBV的这一下降转换言之是增加的血细胞比容和血蛋白水平。在HD期间血细胞比容或血蛋白浓度的测量形成了相对血量监测的基础。在HD过程中，可以利用可商购的装置，如Crit-LineMonitor(CLM)或BloodVolumeMonitor(BVM)，连续地且非侵入性地测量RBV。当CLM测量血细胞比容时，BVM测量血蛋白浓度。RBV动态是由超滤造成的血浆体积减少和由毛细和淋巴流动造成的血管再填充的结果。概述本发明的实施方案提供了一种用于分析患者中再填充过程的系统。理解这些定量的方面在临床上是重要的，因为驱动力(例如静水压；下文详述)和毛细组织特性(例如水力传导率；下文详述)两者都是与在HD患者的护理中高度相关的(疾病)生理学方面(如体液过多和炎症)密切联系的。这些力和组织特性在常规的HD治疗期间都不容易进行直接测量。该系统在透析期间的血管再填充的定性和定量行为上利用数学模型，以评估对应于作为患者内的流体动态的指示的量的某些输出参数。基于这些输出参数，该系统能够进行多种与治疗有关的操作，如向治疗医师指示参数的状态，提供通知和警报，调节目前和/或未来的治疗过程，集合并储存专门针对患者的信息以提供趋势数据和/或基于其更改未来治疗等。在特别的示例性实施方案中，该系统利用了二区室模型，结合了微血管流体移动和从间质区室到血管区室的淋巴流动。通过对流和扩散两者的组合描述蛋白通量。在示例性实施方案中，使用Crit-Line装置识别和监测患者的某些输入参数，包括例如血细胞比容(“Hct”)水平。附图简述将基于示例性附图在下文甚至更详细地描述本发明。本发明不限于示例性实施方案。在本发明的实施方案中不同的组合中，本文描述的和/或图示的所有特征都可以单独或组合使用。本发明的各种实施方案的特征和优点将通过参照附图阅读以下详述变得显然，所述附图如下：图1是图示与本发明的某些示例性实施方案有关的可用的示例性网络环境的框图。图2是图示用于获得输入参数的示例性过程的流程图。图3是图示用于服务器基于血管再填充模型进行计算的示例性过程的流程图。图4是图示用于使用通过服务器算得的输出参数的示例性过程的流程图。图5和6图示用于某些输出参数的示例性报告界面。图7是描绘了区室中的流体移动的模型图。图8图示了一小时内模型状态变量的动态行为，其中在t∈[20，40]上，JUF＝30mL/分钟持续20分钟，且对于t∈[0，20)和t∈(40，60]，JUF＝0。图9图示了在以下过程期间作为模型输出的血细胞比容水平：静息时期持续t∈[0，20)分钟，处于JUF＝30mL/分钟的UF持续t∈[20，40]分钟，和再填充时期持续t∈(40，60]分钟图10和11是图示关于某些参数的模型输出的传统灵敏度的图线。图12是图示示例性模型输出的图，其中模型适配于具体患者的通过识别Lp和Pc的血细胞比容测量(黑色曲线)。在两条竖直虚线内评估参数，并且预言接下去的20分钟的血细胞比容值(白色曲线)。图13是图示示例性模型输出的图，其中模型适配于另一个具体患者的通过识别Lp和Pc以及κ的血细胞比容测量(黑色曲线)。在两条竖直虚线内评估参数，并且预言接下去的20分钟的血细胞比容值(白色曲线)。图14图示在附录A中引用的函数πp和πi的图线。图15图示在附录A中引用的πp、πp，approx、πi和πi，approx的图。图16图示对于在附录A中引用的πp和πi的二次近似来说的误差。详细描述图1是图示与本发明的某些示例性实施方案有关的可用的示例性网络环境的框图。系统包括典型地位于透析治疗中心102的患者监测系统101(例如，连接到主机的感测装置的组合，所述主机具有用于指示与患者有关的或与治疗有关的信息的显示器并具有网络通讯界面，或者具有通讯能力的一体化感测装置)，其配置为经过网络网络110传输血细胞比容(Hct)(或备选地RBV)、超滤速率(UFR)和患者身份证明(pID)信息。可用于本发明的实施方案的患者监测系统的实例包括但不限于：Crit-Line监测装置、CliC监测装置、和其他适于测量Hct和/或RBV的装置。服务器120经由网络110(例如互联网或局域或私人网络)接收Hct(或备选地RBV)和UFR值。服务器也可以利用基于pID从数据仓库130(例如，与服务器120通讯的数据库)找回的专门针对患者的数据。专门针对患者的数据可以包括，例如，ABV、生物阻抗(bioimpedance)测量值、高度、重量、性别、IDWG、以及对于针对患者确定的Lp、Pc、Pi、σ、α、κ(如下文讨论的)的在先评估值。服务器120使用接收的信息基于用于在透析期间的血管再填充的模型计算进一步的信息(例如，对于Lp、Pc、Pi、σ、α、κ的评估值趋势数据)。随后，可以将此信息提供到数据仓库130用于储存和用于未来的参考，并且提供到透析中心102用于对治疗医师指示或用于进行其他与治疗有关的操作(例如，提供通知和警报，和调节目前和/或未来的治疗过程)。尽管图1描绘了具有位于远离透析中心102的服务器120和数据仓库130，但应理解，也可以使用各种其他环境配置。例如，进行基于模型的评估的计算装置可以包括能够储存专门针对患者的数据的本地存储器，并且计算装置可以本地位于透析中心内和/或与患者监测系统一体化形成(例如，作为主机或一体化感测装置的一部分)。在另一个实例中，可以将专门针对患者的数据储存在配置为与治疗装置通过界面连接数据卡或其他便携式存储装置上，以允许治疗装置提供专门针对患者的治疗和显示专门针对患者的信息。图2是图示用于获得输入参数的示例性过程的流程图。输入参数例如可以由服务器120接收并随后用在由服务器120进行的基于模型的评估中。在阶段201，患者访问透析中心102，在阶段203，开始对患者的透析治疗。在阶段205，将对应于患者的患者ID发送到数据仓库130，并且在阶段207，将某些患者数据通讯到服务器120。可以被传递的患者数据包括——如果对于患者来说可用的话——患者ID、绝对血量(ABV)和生物阻抗数据，性别、重量、高度、透析中体重增加(IDWG)和用于指示物的在先值Lp、Pc、Pi、σ、α、κ。此外，同时，在阶段209，感测装置收集用于血细胞比容(Hct)和/或相对血量(RBV)的数据。此装置可以是，例如Crit-LineMonitor或者它的后继者之一(例如CliC装置)或任何其他以足够的精确度和频率(例如，至少1次测量/分钟)测量Hct或RBV的机器。测量越精确，可以由服务器120识别和评估的参数越多。在经过了预定的时间(例如20至50分钟之间)之后，在阶段211，将收集到的Hct或RBV与到那点为止的超滤特征(包括UFR))和患者ID一起送到服务器120。服务器随后使用对应于患者的治疗的数据，以及来自数据仓库130的数据(如果可用的话)，以进行基于模型的计算(下文参照图3更详细地讨论)。将理解的是，可以通过服务器120使用患者ID，来将来自门诊(透析治疗中心102)的数据与从数据仓库130获得的患者信息合并。图3是图示用于服务器基于血管再填充模型进行计算的示例性过程的流程图。计算包括处理接收的信息和对于指示物Lp、Pc、Pi、σ、α和/或κ计算评估。如果在阶段301对于患者存在在先参数评估值(例如，从数据仓库130接收的用于患者的Lp、Pc、Pi、σ、α和/或κ值)，在阶段303，服务器可以使用那些在先参数作为起始点。如果在阶段301对于患者不存在在先参数评估值(例如，对于新患者)，在阶段305，可以使用默认初始参数作为起始点(见下表1)。使用确定的起始点，服务器120随后利用用于血管再填充(如将在下文更详细地讨论的)的数学模型评估关于输出参数(或“与血液透析有关的治疗参数”)Lp、Pc、Pi、σ、α和/或κ的值(其是由血液透析引起的血管再填充对患者的作用的指示)。这包括在阶段307在适宜的时间间隔上进行参数识别，在阶段309使用初始参数值求解模型方程，在阶段311用Hct数据绘制模型输出图线，以及在阶段313确定模型是否符合数据。如果在阶段313模型不符合数据，在阶段315更改初始值并且再次进行阶段307、309、311和313。如果在阶段313模型的确符合数据，但是在阶段317进行的对获得的参数值的范围的检查(其是为了确定所述值是否在(疾病)生理学范围内)表明所述值不在(疾病)生理学范围内，则在阶段315更改初始值并且再次进行阶段307、309、311和313。如果在阶段313模型的确符合数据，并且在阶段317进行的对获得的参数值的范围的检查(其是为了确定所述值是否在(疾病)生理学范围内)表明所述值在(疾病)生理学范围内，则服务器120提供一个以上评估的输出参数作为输出，从而促进一个以上与治疗有关的操作的进行(如将在下文中参照图4进一步详细讨论的)。在阶段307的参数识别包括被求解数次的逆问题(如将在下文中进一步详细讨论的)。此外，在阶段309的求解模型方程包括求解逆问题以对于Lp、Pc、Pi、σ、α和/或κ计算参数评估值。基于在阶段311的对模型是否符合数据的检查以及在阶段317的对值是否在(疾病)生理学范围内的检查，重复计算过程直到找到可靠的且有意义的参数值。图4是图示用于使用通过服务器算得的输出参数的示例性过程的流程图。在示例性实施方案中，服务器能够在开始血液透析一小时内评估以下指示物：Lp、Pc、Pi、σ、α和/或κ。在阶段401，评估的输出参数经由网络110输出并通讯到透析中心102。评估的输出参数也可以经由网络110输出到数据仓库130并被储存。在阶段403中，也可以输出并储存与对于同一患者在先评估的输出参数组合的基于评估的输出参数的趋势数据。在阶段405，使用来自阶段401的评估的输出参数和/或趋势数据，可以更改目前的血液透析治疗和/或未来的血液透析治疗(例如，基于治疗医师对数据的复查进行的超滤速率和/或治疗时间的人工调节，和/或基于满足某些判据(如超过某些阈值或落在某些范围之外)的输出参数进行的自动调节)。在一个实例中，如果评估值指示在目前的UFR继续治疗对患者是危险的，可以自动地停止或减慢治疗。此外，在阶段407可以生成通知和/或警报。例如，基于在治疗设施的计算装置的屏幕上的关于评估的输出参数的值的显示，可以通知治疗医师和其他人员评估的输出参数。此外，也可以经由各种形式的发消息或警报，如发文字消息、分页、发互联网消息等，来通知他们。具体的警报，例如，与由血液透析治疗产生的潜在问题有关的警报，可以基于某些满足某些判据的输出参数(如超过或下降低于预定值范围或阈值，或以被确定为可能成问题的速率上升/下降)生成。在实例中，某些输出参数的值与正常范围共存于屏幕(例如，Crit-LineMonitor的显示器)上。而且，也可以描绘对于患者的参数值的趋势(例如，经过过去的1-3个月)。这样的显示器上的图形描绘的实例图示在图5和6(其图示了对于某些输出参数的示例性报告界面)中。当存在对于患者的关于Lp、Pc、Pi、σ、α、κ的在先参数评估值时，可以使用线性回归计算经过一个时间段(例如，过去的1-3个月)的趋势。传递新的参数值(与趋势一起，如果可用的话)，以在门诊报告。此外，将新的评估值与数据仓库通讯并储存，使得关于指示物的信息将被做成可以用于附加的分析。这些附加的分析包括但不限于：随时间的趋势分析，与其他变量的关联分析，如透析中体重增加，目标重量，和生物标记物，如血清白蛋白水平，嗜中性-比-淋巴细胞比率，C-反应性蛋白(CRP)，等等。因为识别的变量对于(疾病)生理学过程是指示性的，但是不容易直接测量值，所以为了临床决定作出将考虑评估值。例如，过滤系数(filtrationcoefficient)(Lp)的高值对于炎症是指示性的，这可能需要附加的研究以确认炎症的存在。显示Lp的上升水平的趋势数据可以进一步对于郁积的(smoldering)或恶化的炎症是指示性的，并且也可能需要附加的研究。因此，可以基于Lp的值超过预定阈值或Lp的上升速率超过预定阈值，触发某些通知或警报/警告。在另一个实例中，系统性毛细反射系数(systemiccapillaryreflectioncoefficient)(σ)的低值对于毛细管泄漏(capillaryleakage)、败血症(sepsis)、或变态反应(allergicresponse)和/或过敏(anaphylaxis)是指示性的，其可能需要对泄漏、败血症或变态反应的来源的附加研究。显示(σ)的下降水平的趋势数据对郁积的或恶化的毛细管泄漏是指示性的。因此，可以基于σ的值低于预定阈值或σ的降低速率下降低于预定阈值，触发某些通知或警报/警告。在另一个实例中，静水毛细压力(hydrostaticcapillarypressure)(Pc)的高值(或增加趋势)对于自主神经功能紊乱(autonomicdysfunction)、高静脉压(highvenouspressure)、药物(drug)、或动脉高血压(arterialhypertension)是指示性的，其可能需要患者的药物处方的评价和/或心脏测验以研究高静脉压。另一方面，Pc的低值对于耗尽的贮备(exhaustedreserve)从而增加外周阻力是指示性的，其可能需要增加血管内体积的措施(例如，降低UFR)。因此，可以基于Pc的值在预定范围之外或Pc的增加速率超过预定阈值，触发某些通知或警报/警告。也可以给予降到预定阈值之下的Pc进行治疗调节，如对于患者目前或未来的治疗自动地将UFR降低。也可以由治疗医师手动地降低UFR，如响应于对在治疗中心处显示的Pc信息的复查，或响应于由低Pc水平的检测触发的给予医师降低治疗速率和/或停止治疗的选项的自动提示。在还另一个实例中，静水间质压力(hydrostaticinterstitialpressure)(Pi)和/或恒定淋巴流率(constantlymphflowrate)(κ)的高值(或增加的趋势)对于间质流动过多(interstitialflowoverload)是指示性的，而静水间质压力(Pi)和/或恒定淋巴流率(κ)的低值(或降低的趋势)对于间质液耗尽(interstitialflowdepletion)是指示性的。在此，临床响应可以重新评价流体移动速率(即，在体液过多的情况下增加它，并且在体液耗尽的情况下减少它)，用于目前和/或未来的治疗。如上文关于Pc讨论的，可以基于静水间质压力(Pi)和/或恒定淋巴流率(k)降到各自预定范围之外，出发通知和/或警报/警告，并且也可以进行自动的或人工的治疗更改。将理解的是，在前述比较中使用的预定的阈值或范围可以基于在先患者数据，使得对于一个患者来说的预定阈值与对于另一个患者来说的预定阈值不同。因此，可以相对于评估的输出参数检测异常值并适当地对其响应(例如，利用通知或警报/警告，或利用对目前和/或未来的治疗的调节)。如上讨论的，依照阶段407，可以通过在治疗中心处的装置突出透析期、标记的趋势或范围外的值之间的这些变量的显著的改变。在一个实例中，可以使用警告旗标记需要由临床人员进一步研究的有问题的参数(例如，利用通过由患者监测装置触发的视觉和/或听觉警告来警报临床人员)。例如，如上讨论的，正的Pi可以指示体液过多，并且可以当规定了目标重量时可以被考虑。另一个实例是Lp的增加，其可以指示进展的炎性的过程。这样的信号可以导致附加的诊断介入，如CRP的测量、临床评价、血培养和医学成像。此外，本文讨论的输出参数(Lp、Pc、Pi、σ、α和/或κ)可以还充当被设计用于预测感兴趣的患者成果的统计模型的独立变量。例如，图1的服务器或单独的外部计算装置可以访问数据仓库以获得属于患者的储存的通过参数，并且基于此做出关于属于那个患者的相应的特性和趋势的预言。由在ThijssenS.，UsvyatL.，KotankoP.的“血液透析前两年中死亡率的预测：来自效度研究的结果(Predictionofmortalityinthefirsttwoyearsofhemodialysis：Resultsfromavalidationstudy)”，BloodPurif33：165-170(2012)中给出的对数回归模型的讨论提供了有关的预言模型的一种说明，其通过引用以其全部结合在此。在那些模型中所用的预言物是年龄、性别、种族、民族、血管通道类型、糖尿病状态、前-HD心脏收缩血压、前-HD心脏舒张血压、前-HD重量、前-HD温度、相对透析中体重增加(后-HD重量的)、血清白蛋白、尿素减少率、血色素、血清磷、血清肌氨酸酐、血清钠、平衡标准化蛋白分解代谢率、和平衡透析和肾K*t/V(K是对于尿素的组合的透析和肾清除，t是治疗时间，且V是总尿素分布容积)。类似地、本文讨论的参数(例如，Lp、Pc、Pi、σ、α、κ)可以用作在这样的模型中的预言物，类似于其他在预言性统计模型中的其他预言物，既可以以它们自己的形式，又可以以与其他预言物一起的形式。将理解的是，引用的对数回归模型仅是示例性的。可以使用各种不同类型的统计模型，具有属于范畴的(categorical)或连续的成果。模型的实例包括Cox回归模型、Poisson回归模型、加速失效时间模型、广义线性模型、广义可加模型，分类树，和随机森林。感兴趣的成果的实例包括在一定时间内死亡，住院(二进制的或计数)超过一定时间，全身炎症反应(如由生化标记物如C-反应性蛋白和IL-6测量的)，和体液过多的程度(如通过生物阻抗或其他方法确定的)。在以下公开内容和在附录中，讨论在图1所描绘的服务器的操作背后的原理，以及验证这些原理的实例。建模假设和公式化：本文中的血管再填充的模型是双区室模型。在患者身体中的血浆汇集在一个区室中且包括淋巴系统的间质液汇集在另一个中，即，分别在血浆区室和间质区室中。血浆和间质由毛细血管壁隔开，毛细血管壁是调整流体交换和蛋白通量的半透膜。在血浆和间质之间的流体移动受到毛细血管壁的性质(反射系数σ和过滤系数Lp)和跨过膜的压力梯度(膨胀压和静水压)的影响。此外，淋巴以恒定的速率和蛋白浓度从间质区室流动到血浆区室。将模型公式化，以描述对于约一个小时时间段的血管再填充的短期动态。因此，模型的一些假设仅当考虑短时间持续时才有效。图7是描绘了区室中的流体移动的模型图。假设：(1)血浆区室(Vp)是连接到间质区室(Vi)的，所述间质区室包括微脉管系统中的淋巴系统。Vp在透析器膜处是开放的，在那里，在超滤期间移除没有蛋白的超滤液。(2)在透析机处设置的超滤速率(JUF)决定跨过透析器的流动。(3)具有恒定蛋白浓度(α)的恒定淋巴流(κ)从间质去到血浆。(4)Vp和Vi之间的净流是由Starling压力确定的。(5)胶体渗透压关系是通过蛋白浓度确定的。(6)假设静水压梯度是恒定的。(7)静水毛细压力(Pc)是恒定的。(8)净蛋白通量(Js)是跨过毛细血管壁的对流通量和扩散通量两者的和。由假设1-3，在时间t时血浆体积的变化由下式决定其中Jv(t)表示在一定的时间t时跨过毛细膜的流体的量，κ是从间质到血浆的淋巴流，且JUF(t)是超滤速率。跨过膜的流体运动取决于有效胶体渗透和压力梯度之间的不平衡(假设4)。按照Starling的假设，我们有Jv(t)＝Lp(σ(πp(t)-πi(t))-(Pc(t)-Pi(t)))，(2)其中在给定的时间t，Lp指代过滤系数(其是水力传导率×表面积)，σ是渗透反射系数，πp(t)、πi(t)分别是血浆和间质胶体渗透压，且Pc(t)、Pi(t)分别是静水毛细和间质压。渗漏到间质的血浆蛋白和渗漏程度可以用在0至1的范围内的Staverman渗透反射系数σ来量化；其中值σ＝1意味着完美反射，且因此没有特定的溶质的渗漏。使用二次多项式近似来描述膨胀压，尽管其他近似也是可以的：其中cp(t)、ci(t)分别是在给定的时间t血浆和间质中的蛋白浓度。更多的细节可以在附录A中找到。为了描述在短脉冲超滤期间的毛细血管再填充动态，假设Pc(t)和Pi(t)之间的压力差是恒定的(假设6)。因为Pc在宽血压范围内是被良好地自动调整的，所以还假设它在短时间内保持恒定，也就是说，Pc(t)≈Pc(假设7)。作为假设6和7的结果，在短时间内Pi(t)是恒定的，也就是说，Pi(t)≈Pi。在血浆和间质之间的蛋白的净通量是跨过毛细血管壁的对流和扩散通量和从淋巴的蛋白回流的和(假设8)。因此，我们有其中PS是渗透度-表面积乘积，α是从淋巴回流的蛋白的浓度，且x是描述相对于膜的扩散能力的对流通量的Peclet数：当Jv(t)≥0时，蛋白流入血浆，而当Jv(t)＜0时，蛋白流入间质。方程(4)可以写作注意Js(t)是连续函数。因为血浆蛋白浓度可以以它的质量和血浆体积表示为并且在时间t时血浆中的蛋白质量是由净蛋白通量如下决定的血浆蛋白浓度的变化是如下获得的间质体积的变化由到血浆和淋巴系统的体积损失决定，并且因此，由类似的论据，去到血浆区室的蛋白的质量是在间质区室中的损失项，并且因此间质蛋白质量的变化是并且当间质蛋白浓度为时，间质蛋白浓度的变化由下式给出模型方程：二区室模型的动态由以下常微分方程的系统描述其中且模型输出：为了评估某些参数，将模型与测量数据比较。Crit-LineMonitor装置是在血液透析期间提供血细胞比容浓度和氧饱和的读数的示例性装置。它是基于光学传感器技术的非侵入性方法。传感器附接到血液室，并且在线安置在动脉血管和透析器之间。测量值基于血色素分子的吸收性质和红血球的散射性质两者。可以以模型状态变量即用于参数识别的Vp、cp、Vi，和ci表达血细胞比容水平。令BV(t)和Vp(t)分别指明在时间t时的血量和血浆体积。注意Vp(t)-Vp(0)＝BV(t)-BV(0).(13)在方程(13)中以血浆体积和血细胞比容表达血量，并且将各项重排，得到因此，在时间t时的Hct可以以初始血细胞比容、初始血浆体积和在时间t时的Vp表示如下其中模拟：首先，存在一些理论结果，对在文献中存在的参数赋值。表1提供了在模型中所用的参数、其意义、相应的值和单位的列表。为了模型模拟，考虑以下初始条件：表1：参数值●初始血浆胶体渗透压πp是已知的使用方程(3)从其获得初始血浆蛋白浓度浓度cp。见附录B。●来自淋巴流α的初始间质胶体渗透压πi、间质蛋白浓度ci和恒定蛋白浓度是假设在超滤之前平衡(也就是淋巴流将毛细过滤平衡)时计算的。见附录B.●初始间质体积Vi是初始血浆体积Vp的4.3倍，也就是说，Vi＝4.3Vp。这基于来自透析患者的数据。已经报道了的预透析血浆胶体渗透压。使用此值计算初始cp和ci。假设平衡时对于蛋白浓度算得的值是α＝24.612。将初始血浆体积设置在4000mL，并且基于上述体积关系计算初始间质体积。状态变量的初始值列在表2中。表2：算得的平衡/初始值将一小时的时间段分成三个阶段，即：静息阶段、超滤阶段和再填充阶段。在静息和再填充阶段，将JUF设置成0，并且在超滤(UF)阶段，将JUF设置高于规则UF速率。图8图示了对于一小时来说模型变量的动力学行为，其中在t∈[20，40]上JUF＝30mL/分钟持续20分钟，且在t∈[0，20)和t∈(40，60]上JUF＝0。左上图显示了在流体移除期间Vp下降。当关闭超滤时，观察到Vp的增加，表示流体从间质运动到血浆，这指明正在血管再填充。在右上图上，Vi在UF和即使没有超滤的再填充阶段下降。因此，流体持续从间质运动到血浆，并且因此在此区室中流体损失。底部的图描绘了在给出的介入期间血浆和间质蛋白浓度的动态。注意，cp在超滤期间增加并且在再填充阶段稍微下降，而ci没有明显地变化。总地来说，模型动态反映了在短脉冲超滤期间人们会预期的定性的生理行为。将血细胞比容初始设置在Hct(0)＝22并且随后使用方程(14)获得模型输出的图线。图9图示了在持续t∈[0，20)分钟的静息阶段、JUF＝30mL/分钟持续t∈[20，40]分钟的UF和持续t∈(40，60]分钟的再填充阶段期间作为模型输出的血细胞比容水平。正如所预期的，血细胞比容水平在超滤期间增加，因为假设当移除流体时红血球质量没有变化。灵敏度分析和子集选择：灵敏度分析和子集选择提供了对于某些参数对模型输出的影响和对于参数关于特定测量值的可识别性的了解。而且，这些分析的信息可以用于实验设计。它有助于对测量值的类型、为识别参数所需的特定测量值的频率和精度作出有见识的决定。在本申请的情况下，重要的是确保用收集的数据的确可以识别我们感兴趣的参数。传统和广义灵敏度函数：在模拟研究中，通常使用传统灵敏度函数(TSF)估计模型输出对于其依赖的各种参数的灵敏度的程度。它显示了什么参数影响模型输出最多或最少。参数对模型输出的影响变化越多，向该参数赋予精确值就越重要。另一方面，对于较不敏感的参数，对于值有粗略的评估就够了。为了获得参数上的信息内容，模型输出需要是系统的状态变量或者表示为状态变量中的一种(以上)。在此，在模型输出(血细胞比容)和状态变量(血浆体积Vp)(见上文)之间建立关系。广义灵敏度函数(GSF)提供参数评估值对于模型参数的灵敏度的信息。它描述了参数评估值对于观察值或具体测量值的灵敏度。注意，假设的是，测量误差是正态分布的，具有给定的标准差。附录C中提供了灵敏度的一些细节。基于GSF。人们可以估计，假如有事先的测量误差、测量频率和名义参数值，感兴趣的参数是否是可被良好识别的。用于血管再填充模型的灵敏度方程：令y(t)＝Hct(t)，即将在时间t时的血细胞比容水平定义为模型输出(见等式(14))。可以如下确定模型输出对于参数Lp的灵敏度其可以化简为可以类似地获得对于其他参数的灵敏度，并且将它们给出如下状态对参数的导数等可以在附录C.4中找到。图10和11是图示模型输出对某些参数的传统灵敏度的图线。TSF的量级决定了在给定的时间间隔中模型输出对具体的参数多么敏感。也就是说，具有更大的量级的TSF在一定的时间段中有更高的灵敏度。对应于上文讨论的静息、UF和再填充阶段的TSF的图线示于图10中。可以看到，Lp和σ具有高灵敏度。因此，可以预期，这些参数中单位的变化与其他参数中的单位变化相比将在模型输出动态中具有显著的影响。图11仅描绘具有较小的量级的参数的TSF。它还图示了，参数Lp在某些时间变得更敏感。子集选择：在进行实际参数识别之前，人们可以事先选择给定的数据集哪些参数可以被评估。在附录C.3中和在其全部通过引用结合在此的Cintrón-AriasA、BanksHT、CapaldiA、LloydAL的“用于逆问题公式化的基于灵敏度矩阵的方法(Asensitivitymatrixbasedmethodologyforinverseproblemformulation)”JInvIll-posedProblems17：545-564(2009)中所描述的子集选择算法使用普通最小二乘逆问题公式化从给定的测量值集中选择可以被评估的参数向量。该算法需要预先知道对于所有参数的名义值集，与对于数据的观测时间一起。在给定的参数集中，算法搜索不同参数的所有可能的选择，并且选出可以被识别的那些。它将给定的不确定性量化最小化，例如，借助渐进的标准差。总的来说，子集选择给出了对给定数据而言参数集的局部可识别能力。而且，它给出了参数可以被识别或不可以的量化。子集选择算法用于基于规定的标准从给定模型参数集中选择参数的最佳组合。如上所述，需要事先知道测量值方差σ0、测量值频率和名义参数值θ0。需要这些值以计算灵敏度矩阵，FisherInformationMatrix(FIM)和相应的协方差矩阵。在本研究中，将选择评分α(θ0)设置成对于θ的变动的参数的极大范数(详见附录C.3)。用最小α(θ0)选择参数的子集。条件数cond(F(θ0))决定了FIM的最大和最小特征值之间的比率。如果cond(F(θ0))过大，FIM是不适定的并且选出的参数的子集可能难以识别或甚至不可识别。表3呈现了从12个模型参数中选出的参数，随之的选择评分和相应的FIM的条件数。假设的是，可以以10Hz的频率获得测量值，标准误差为0.1(方差为0.01)，且在表1中给出名义参数值。注意Lp、Pc和σ是选出的三个最佳的参数组合。此方法表明，假如具有早前描述的性质的测量值，可以识别这些参数。表3：从12个参数(Lp，σ，PS，Pc，Pi，ap1，ap1，ai1，ai1，κ，α，JUF)选出的子集选择因为血细胞比容是可以使用Crit-LineMonitor装置(或其他方式)获得的测量值，一些参数无需使用此观察值来评估。具体地，ap1，ap2，ai1，ai2不是最优先要被识别的，应为蛋白浓度有可能对已此目的来说是必须的。而且，超滤速率JUF可以是事先设置的系统中引入的外部微扰。表4显示了从7个参数中进行选择的算法的参数选择。重要的是注意到，选择在此实例中有显著关联性的Lp、Pc、σ。编号参数向量θα(θ0)cond(F(θ0))2(Lp，Pc)3.05×10-55.37123(Lp，σ，Pc)0.000406413.0162×1074(Lp，σ，Pc，κ)0.00531681.0971×1085(Lp，σ，PS，Pc，κ)1.7832.6421×1014表4：子集选择，选白7参数(Lp，σ，PS，Pc，Pi，κ，α，)模型识别：估计模型可识别性，以从测量的数据确定参数。本术语涉及探查不清楚的和精确的参数评估的问题。参数评估决定参数集，使得模型输出尽可能接近相应的观察值的集合。这有助于最小化对于模型输出和测量值之间的差异来说误差的大小。应当注意，参数评估值的品质取决于误差准则、模型结构和可用的数据的保真度。为了试验目前模型的适配能力，适用患者的血细胞比容数据。尽管随着改变的超滤特征获得的该测量值通常被收集用于不同的目的，但可以显示，尽管有此限制，本模型仍适配于给出的观察值的集合。特别是，可以识别一些关键参数。对于患者1数据的参数评估：图12是图示一种示例性模型输出的图，其中模型通过识别Lp和Pc，适配于具体患者(患者“1”)(黑色曲线)的血细胞比容测量值。在两条竖直虚线之间使用测量值评估参数，并且预言接下去20分钟的血细胞比容值(白色曲线)。白色曲线是通过求解在方程(12)中给出的常微分方程的体系获得的模型输出方程(14)。模型对于在评估后接下去的20分钟具有良好的预言。因此，此模型可以预言短时间段的血管再填充的动态。表5指明了对于此特别的患者数据集，Lp和Pc是可识别的。正如所示，改变的初始参数值汇聚于相同的评估值(到相同的精确程度)。这指明了这些模型参数的局部可识别性。表5：(Lp，Pc)的识别对于患者2数据的参数评估：在此，使用另一个第二患者“2”的数据图示模型的有效性。在这种情况下，评估三个参数，即Lp、Pc和κ。图13图示了第二患者数据和相应的参数识别和模型预言。如在此前的图示中一样，从t∈[10，50]的数据识别感兴趣的参数。可以看到，具有评估的参数逇模型提供了对接下去20分钟的良好预言。表6显示了参数Lp、Pc和κ的不同初始值汇聚到相同的评估值。因此，它指明这些参数的局部可识别性。表6：(Lp，Pc，κ)的识别本文引用的全部参考文献，包括出版物、专利申请和专利，以如同各个参考文献单独地且具体地被指明为通过引用结合并且在此陈述其全部的程度通过引用结合在此。在描述本发明的语境中(尤其是后面的权利要求的语境中)术语“一个(a)”和“一个(an)”和“该”和“至少一个”和类似的指示语的使用被解释为覆盖单数和复数两者，除非本文另外指明或通过上下文清楚地否认。术语“至少一个”之后跟一个以上项目的列表的用法(例如，“A和B中的至少一个”)被解释为意味着选白列出的项目中的一个项目(A或B)或列出的项目中的两个以上的任意组合(A和B)，除非本文另外指明或通过上下文清楚地否认。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”被解释为开放式项目(即，意味着“包括但不限于”)，除非另外指明。本文中数值范围的引述仅仅意在起到单独指代落在范围内的每个单独值的速记法，除非本文另外指明，而且，每个单独值结合到说明书中，正如将它们在本文中单独引述。本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另外指明或除非通过上下文清楚地否认。本发明中提供的任何或全部实施例或示例性预言(例如，“如”)的使用仅仅意在更好地说明本发明，并且不为本发明的范围舍子限制，除非另外要求。在说明书中，没有语言被解释为指明任何未被要求的要素对于本发明的实践来说是必要的。本文描述了本发明的优选实施方案，包括对发明人来说进行本发明的最佳模式。在阅读前述描述后，那些优选实施方案的变型可以对本领域技术人员来说变得明显。发明人预期技术人员当适当时使用这样的变型，并且发明人意在可以以与本文具体描述不同地实现本发明。因此，本发明包括如可用的法律所允许的后附权利要求中陈述的主题的所有更改和等价物。此外，在所有其可能的变型中的上述要素的任何组合都包括在本发明中，除非本文另外指明或除非通过上下文清楚地否认。附录A对胶体渗透压的二次近似在血浆中和在间质中的交替渗透压πp、πi可以按它们分别的蛋白浓度表达如下系数通过下式给出单位是mmHg(mL/mg)、mmHg(mL/mg)2和mmHg(mL/mg)3。示于图14中的对于0≤cp，ci≤100mg/mL的对于πp和πi的图线指明，二次多项式代替三次多项式会使用更少的参数捕捉相关的动态。πp(cp)和πi(ci)的二次近似值和可以通过使以下最小化来计算获得的参数αk，βk，k＝1，2是由以下给出的α1＝0.1752，α2＝0.0028，β1＝0.2336，β2＝0.0034。在图15中，我们将函数πp和πi与近似多项式πp，approx和πi，approx显示在一起，而在图16中，我们呈现了差值πp-πp，approx和πi-πi，approx。最大误差发生在cp＝ci＝100并且对于πp给出为0.7774且对于πi为1.0346。B平衡的计算令在血浆和间质中的胶体渗透压πp、πi如下给出，其中cp与cp分别是血浆中和间质中的蛋白浓度。假设已知平衡值πp*。可以通过求解以下二次方程计算cp*使用二次式，上述方程的根是假如存在实数根。因此，为了确保cp*是正的，必须满足以下方程其容易地得到满足因为πp*总是正的。假设已知所有参数包括到血浆的恒定淋巴流κ，可以通过求解我们的模型的平衡获得平衡间质交替渗透压ci*。也就是说，我们有Jv＝-k，用ci表达πi*，得到如上，为了获得实数正的ci*，需要满足以下方程则对于ci的平衡值由下式给出C灵敏度C.1传统灵敏度对于θ∈D令变量y＝y(θ)，其中D是一些开区间并且假设y在D上是可微分的。令给出θ0∈D，并且假设θ0≠0且y0＝y(θ0)≠0。在此，θ0指明初始/名义参数且y0指的是初始模型输出。y对于在θ0的θ的灵敏度sy(θ0)定义为：定义灵敏度sx，θ(θ0)，使得它们针对θ和y两者中单位的变化是非变量。通常，我们有以下形式的动态系统其中x(t)是系统的状态变量的向量，θ是系统参数的向量且t∈[0，T]。我们定义y(t)＝f(t，θ)，0≤t≤T，为系统的(单一)输出。为了计算传统灵敏度函数(TSF)(模型输出对于它依赖的各种参数的灵敏度)以及为了广义灵敏度(GSF)(参数评估值对于测量值的灵敏度)，需要所谓的灵敏度方程。灵敏度方程是以下形式的线性ODE-系统其中种指明分别相对于状态变量x和参数θ的偏导数。方程(17)与(AWP)联立，提供数值计算矩阵的快速和充分的途径。C.2广义灵敏度通过下式给出在对于与θ0(初始/名义参数向量)相邻的θ的时间瞬时tl时参数θk的广义灵敏度函数gs(tl)：且Fisher信息矩阵F由下式给出其中t1，...，tN指明测量点。C.3子集选择算法给出p＜p0，来自文献的算法考虑所有可能性指数i1，…，ip，具有1≤i1＜…＜ip≤p0的字典式顺序，从第一选择开始，并且完成以下步骤：初始化步骤：设置和αsel＝∞。步骤k：对于选择计算r＝秩如果r＜p，去到步骤k+1。如果r＝p，计算如果αk≥αsel，去到步骤k+1。如果αk＜α，设置αsel＝αk，并去到步骤k+1。F是在前述段落提及的Fisher信息矩阵。C.4对于参数的灵敏度可以容易地验证，JV对cp和ci的偏导数分别是而且可以立即得到以下式子Js对cp的偏导数当Jv＞0时可以如下导出当Jv＜0时，我们有因此，假设Jv＞0，Js对ci的偏导数为当Jv＜0时，我们得到因此令F是其项目是我们的毛细模型的右手侧的列向量，也就是说则F的雅可比行列式由下式给出其中如果我们设u＝(Vp，cp，Vi，ci)T和关于某个参数θi的灵敏度方程(假设满足连续性条件)可以写作对于Lp的灵敏度为了导出对于Lp的灵敏度，我们需要其清楚推出对于Jv＞0，导出Js对Lp的偏导数为对Jv＜0进行类似的计算，并且因此我们获得现在，对于Lp的灵敏度方程是并且所以对于σ的灵敏度人们容易得到利用其推出对于Jv＞0，Js对σ的偏导数可以获得如下当Jv＜0时，可以获得稍微的修改。因此，我们有对于σ的灵敏度方程可以获得如下并且所以对于PS的灵敏度注意到利用其推出对于Jv＞0和Jv＜0两种情况，对PS的偏导数可以推导如下因此，我们有对于PS的灵敏度方程可以获得如下并且所以对于Pc的灵敏度注意到利用其推出对于Jv＞0，Js对Pc的偏导数为类似地，当Jv＜0时可以推导因此，我们有对于Pc的灵敏度方程可以获得如下并且所以对于Pi的灵敏度注意到利用其推出对于Jv＞0，Js对Pi的偏导数为类似地，当Jv＜0时可以推导因此，我们有对于Pi的灵敏度方程可以获得如下并且所以对于ap1的灵敏度注意到利用其推出对于Jv＞0，Js对ap1的偏导数为当Jv＜0时可以以类似方式推导因此，我们有对于ap1的灵敏度方程可以获得如下并且所以对于ap2的灵敏度注意到利用其推出对于Jv＞0，Js对ap2的偏导数为当Jv＜0时可以以类似方式推导因此，我们有对于ap2的灵敏度方程可以获得如下并且所以对于ai1的灵敏度注意到利用其推出对于Jv＞0，Js对ai1的偏导数为当Jv＜0时可以以类似方式推导因此，我们有对于ai1的灵敏度方程可以获得如下并且所以对于ai2的灵敏度注意到利用其推出对于Jv＞0，Js对ai2的偏导数为当Jv＜0时可以以类似方式推导因此，我们有对于ai2的灵敏度方程可以获得如下并且所以对于κ的灵敏度注意到利用其推出对于κ的灵敏度方程可以获得如下并且所以对于α的灵敏度注意到利用其推出对于α的灵敏度方程可以获得如下并且所以对于JUF的灵敏度注意到利用其推出对于如的灵敏度方程可以获得如下并且所以当前第1页1 2 3