用于生产砹‑211（At‑211）放射性药剂的自动处理平台的制作方法

相关申请本申请要求美国专利申请no.62/013678的优先权，该美国专利申请no.62/013678的申请日为2014年6月18日，该文献的内容整个被本文参引。本发明涉及一种用于生产at-211标记分子或放射性药剂的工艺，它包括：干蒸馏at-211，该at-211由放射铋金属目标在夸脱炉中获得；以及将at-211引入反应小瓶内，并进行随后的化学步骤，包括合成和提纯，用于最终的含砹(astatinated)产品。本发明还涉及一种用于控制生产at-211标记分子的工艺的系统。
背景技术：
：发射α射线的放射性核at-211是具有用于核医学用途的合适特征的很少的发射α射线的放射性核素中的一个，并特别适合检测不到的微小癌的治疗。已经进行了利用at-211来治疗微转移的多个临床前研究，包括游离卤化物(即砹化物)以及at-211标记的瘤特异性载体携带者，例如蛋白质或肽。很多这些研究包括瘤特异性单克隆抗体，因为它们能够产生对于瘤相关抗原的结合特性。通过含砹抗体已经获得了有前途的临床前结果，由这些研究已经显露出了两阶段i研究。砹-211是地球上的一种最稀有的核素，必须在回旋加速器中人工合成，从而限制了它的可获得性。尽管核素的可获得性较差，但是也可能大量地生产，用于将来的核医学用途。用于生产核素的普通途径是通过bi-209(α，2n)at-211核反应而由加速的28mevα粒子来照射稳定的铋。用于生产at-211的bi-209的可获得性并没有限制，不过，目前，整个世界只有很少的中等能量回旋加速器具有生产用于临床应用所需的量at-211的装置和能力。除了当前较低的核素可获得性，砹的化学也具有挑战。在照射后，即回旋加速器生产后，at-211必须转变成化学上有用的形式。这能够通过照射的目标材料的湿法提取或者干馏来实现。一旦处于合适的化学形式，at-211必须进行化学耦合反应，然后用作放射性药剂的组分。含砹生物分子(例如蛋白质、抗体和肽)的合成的通常采用途径以两个步骤来进行：标记反应物以及使得标记的反应物与生物分子结合。不过，当使用这种策略时，产量和最终质量的问题频繁出现，并已经认识到是由于在反应溶剂内的放射分解效果。这些问题在高活性浓缩反应条件下很明显，其中，砹在标记过程中的α衰减可以导致对于反应溶剂的明显吸收剂量。对于反应混合物的高吸收剂量能够通过砹的氧化、前体的分解和/或生物分子的结构和生物完整性的变化而影响化学反应。这可能最终导致例如载体抗体对它的目标的结合特性消失。已经报导了抗体能够在不影响它的生物特性的情况下受到大约1000gy的最大吸收剂量。为了克服放射分解的问题，已经发展了用于合成at-211标记生物分子(例如蛋白质、抗体和肽)的新途径。该途径与螯合化学类似，在放射标记之前产生标记的反应物和生物分子的结合。这样，在合成中只包括一个放射化学步骤。这能够使得反应动力学快速、对浓度的依赖性低、在提高特异性放射强度和放射化学产量的同时保持生物分子的结构和生物完整性。通过使用这种策略，能够人工生产用于具有at-211标记抗体的临床用途所需的活性量(lindegren5，frost5，backt、haglunde、elgqvistj、jensenh.(2008)，一种以-lysyl-3-(trimethylstannyl)苯甲酰胺免疫偶联物来生产211at-标记抗体的直接方法。jnuclearmed49：1537-1545)。相关技术的方法还介绍了砹的人工生产(lindegrens.，backt和jensenh.j.(2001)，来自铋照射的目标的砹-211的干馏：具有高回收产量的节省时间的处理方法)，包括标记中间化合物的合成(wo91/09626)。wo91/09626介绍了一种用于放射标记和使小前体与at-211隔离的方法。at-211在炉中干馏，然后直接从炉中引入反应瓶，该反应瓶包含用于结合at-211的分子的前体。在该方法中，蒸发的at-211通过包含具有前体的冷却液体的反应瓶。反应在一系列的阱中进行。这种方法的缺点是在气体液体溶剂化中的低效率以及标记的前体需要在反应后的高强度人工提纯。反应瓶需要与处理单元分离，以便执行提纯步骤。这降低了放射安全性，并消耗时间。而且，不进行从铋照射的目标上刮掉at-211。因此，at-211并不干馏为粉末状材料。这延长了干馏所需的时间，增加了引入反应瓶中的蒸发at-211中的杂质，且由于加热目标的尺寸而需要较大的蒸馏系统。该方法生产的砹标记前体还需要通过进一步的人工合成步骤，以便获得最终的at-211标记放射性药剂产品。这又意味着产品必须进行附加的人工提纯。为了方法的继续进步，本领域需要进一步发展，因为现有技术遇到了与方法相关的不足和缺陷。现有技术的主要缺陷是它包括一系列的不同人工步骤，其中，最终结果将取决于实验室人员的动手能力。尽管合成at-211放射性药剂的人工合成途径可能有效，但是at-211的临床前研究和临床进步的未来发展依赖于放射化学的进一步改进和发展。特别是，该方法将受益于从分步人工方法转变成全自动的处理过程。技术实现要素：本发明介绍了一种用于含砹放射性药剂例如蛋白质和肽的放射合成的方法，它包括将at-211从铋照射的目标材料的固体形式转变成化学有用的形式。这样，本发明通过提供一种用于生产任何at-211标记分子或任何at-211放射性药剂的完整方法而克服了现有技术中的主要障碍。本发明能够自动、可复制、快速、高产量地生产与临床相关的量的at-211以及临床等级的at-211放射性药剂。本发明的目的是提供一种用于自动生产at-211标记分子的处理和自动方法。该目的通过一种用于生产at-211标记前体分子的方法来实现，它包括：从炉系统(100、101)和合成单元中bi-213照射的目标材料上干馏at-211。该方法的特征在于它包括以下步骤：a)通过在冷却单元(106)中冷却而冷凝干馏at-211，以便获得作为干残余物的at-211；b)通过转移液体来洗脱at-211，该转移液体使得at-211的干残余物成为溶剂化物，该转移液体为：a)有机溶剂、b)包含氧化剂的溶剂、或者c)包含还原剂的溶剂；c)将用于进一步化学处理的at-211引入所述反应瓶中；d)活化at-211用于进一步化学处理，a)将在有机溶剂中的at-211引入空瓶中用于进一步的化学步骤；或者b)在包含用于与at-211反应的前体分子的瓶中氧化的at-211，并进行进一步的化学步骤；或者c)将氧化的at-211引入空瓶中，用于进一步的化学步骤；或者d)将还原的at-211引入空瓶中用于进一步的化学步骤。隔离和将at-211转变成化学有用形式的新方法与已知方法相比更高效和有效。制备时间由于使用新方法而减少。而且，获得的副产品更少，因此，所需的提纯时间更少。在该方法中产品的产量提高。该方法提供了从bi-209照射的目标材料中at-211核素的分离至完全合成产品的自动合成，从而能够自动生产提纯的、含砹的放射性药剂。系统具有通用性，能够用于不同实施例中，以便满足在at-211和at-211标记化合物的自动生产中的特定目的。在该方法中不需要人工干预。因此，安全性和可重复性也提高。在一个实施例中，at-211通过从照射的铋目标上刮去at-211粉末目标材料而获得，其中，刮去使用刮去单元(120)来进行。刮去的优点是获得包含at-211的粉末状材料，从而获得所述at-211粉末(125)。这种颗粒材料的表面面积与夹层铋和铝的层的表面面积相比更大。这减少了在炉中蒸发at-211所需的时间，因此提高了方法的效率和有效性。这种金属颗粒材料的容积也比夹层铋和铝小得多。这可以减小所需的蒸馏设备的尺寸，这很有利。在另一实施例中，转移液体用于洗提at-211。转移液体是有机溶剂。相同的转移液体可以并不总是适合作为与前体分子反应的溶剂。在一些情况下，需要或者优选是将转移液体更换为另外的溶剂。在一个实施例中转移液体是氧化at-211的适应溶剂。在另一实施例中，有机溶剂蒸发，从而留下at-211的干残余物。该实施例通过能够蒸发转移或洗提液体而提高了方法的灵活性。因此，在反应瓶中使用的溶剂能够改变，并适应产前分子和它的溶剂。在进一步的实施例中，惰性气体用于将干馏的at-211从炉系统输送给冷却单元，并输送转移液体和溶剂通过系统。在一个实施例中，惰性气体从以下组中选择，该组包括：氮气、氩气、氦气以及它们的混合物。真空泵用于提供低压，该低压通过用于执行处理的毛细管系统。低压使得惰性气体容纳于其中，并流过执行处理平台或系统。包含惰性气体和因此在系统中的挥发砹将减小活性损失，并增加了放射安全性。在另一实施例中，应用快速减小的压力来限制在系统中的at-211。最终减小的压力在10-30秒内获得，以便增加系统的干蒸馏处理的速率。这样，干蒸馏能够在10-30秒后结束。这样与以前的处理相比短得多的蒸馏时间减少了由于at-211的放射性衰减而引起的活性损失。在一个实施例中，转移液体和干馏的at-211通过相同的三通阀，该三通阀处于不同的设置，布置在冷却单元之前。系统的这种特征很有利，因为它开辟了使用任何洗脱溶剂转移at-211用于进一步的自动化学处理的可能性。在该位置中引入三通阀还能够有较高的蒸馏产量，而没有任何人工干预。在一个实施例中，冷却单元是低温冷阱，该低温冷阱通过冷却介质而间接地冷却砹冷凝毛细管，该冷却介质例如但不局限于液氮。这样，蒸发的at-211能够有效地与铋/铝颗粒目标材料隔离，所述at-211粉末，并作为干残余物捕获。在另一实施例中，由诸如铝的导热材料制成的传热插入件被引入低温冷阱中，砹冷凝毛细管在该传热插入件周围盘绕。砹冷凝毛细管的高效冷却以及使用低温冷阱与传热插入件，特别是使用单个毛细管而没有从三通阀至反应瓶的连接，这大大减少了砹损失。在进一步实施例中，在冷却单元中的冷却温度在-20和-60℃之间。给出的温度范围防止挥发的砹从冷却单元中损失，从而增加了产量和放射安全性，同时还能够使用多种溶剂来用于砹转移，而不会引起冰冻和阻塞毛细管系统。在进一步实施例中，转移液体是有机溶剂。转移液体优选是溶解有at-211的液体中。转移液体优选是可与前体分子和溶剂相溶。在一个实施例中，转移液体从以下组中选择，该组包括：氯仿、醋酸、氢氧化钠、甲醇、乙醇、n-碘琥珀酸亚胺、n-溴琥珀酸亚胺、n-氯琥珀酸亚胺、以及它们的混合物。转移液体的通用性使得能够通过相同的处理平台来生产一定范围的含砹放射性药剂。在一个实施例中，at-211是一种或多种氧化还原形式，该氧化还原形式从以下组中选择，该组包括：at-2110(基本形式)、at-211n-(还原形式)和at-211m+(氧化形式)。这可以是或不是卤间化合物，例如[211at]atx或[211at]atx2-，x＝cl或者i。在另一实施例中，方法能够用于通过激活at-211用于进一步化学处理来生产砹标记生物分子，该化学处理根据：e)使得激活的at-211与前体分子反应；f)在反应混合物中从未反应粒子中提纯含砹的分子；以及可选的，g)无菌过滤该提纯的产品。在一个实施例中，前体分子从以下组中选择，该组包括：无机分子、有机分子例如非蛋白质、蛋白质、肽、抗体或者抗体片段、以及它们的变型和混合物。在一个实施例中，前体分子的反应在0.5-5分钟内完成。在该系统中用于at-211标记的短反应时间导致对于反应混合物的低吸收剂量。这意味着前体分子将不会处于有害或不利的放射剂量。在另一实施例中，系统得到临床确认，系统被批准用于生产准备在人体中使用的放射性药剂。因此，新方法能够用于提供产品，该产品能够用于在人体中诊断或治疗。在一个实施例中，方法用于生产临床等级的at-211放射性药剂，例如具有较高的化学和放射化学纯度(>98％)的at-211标记抗体或者at-211标记肽。在一个实施例中，步骤a至g在室温下进行。在另一实施例中，一个或多个步骤在室温下进行。尽管不同步骤进行的温度能够很容易变化，但是在经济上优选是使得方法的大部分步骤在室温下进行。这也使得扩大处理规模将更有可行性。在进一步实施例中，提纯步骤使用液体层析法或者高压液体层析法来进行。这能够从产品混合物中除去游离at-211和/或未反应试剂。在另一实施例中，在提纯步骤中的液体层析柱包括：a)尺寸排斥柱(sec)，或者b)吸附层析柱，或者c)分配层析柱，或者d)离子交换层析柱，或者e)亲和层析柱。这能够生产纯的最终产品，而不管哪一种前体分子被引入系统中。在一个实施例中，所述方法通过控制单元(140)来控制，该控制单元(140)包括具有软件(130)的计算机。在一个实施例中，完整合成途径(从bi-209照射的目标材料的蒸馏至提纯的at-211标记产品)在完全自动的生产系统中进行。这种完全自动系统提供了更好的可重复性，因为它减少了人工错误的危险，减少了在操作中的专业能力需求，并与具有人工处理的系统相比增加了放射安全性。输入至蒸馏单元中的初始at-211放射性的至少85％(无衰减校正)通常在蒸馏处理中恢复，且输入至蒸馏单元中的初始at-211放射性的至少50％(无衰减校正)的总体放射化学产量通常在整个合成处理中恢复。在一个实施例中，由完全自动系统生产的产品是at-211或含砹无机分子或有机分子，例如非蛋白质、蛋白质、肽、抗体或抗体片段、a)有机分子、b)肽、c)蛋白质、d)a至c的放射性药剂。自动系统的产品的通用性使得它能够用于临床前研究以及生产用于临床使用的不同含砹放射性药剂，这将需要多种不同的人工系统和能力。在一个实施例中，处理通过与控制单元结合的放射检测器来监测。监测放射性能够跟随at-211通过系统以及跟随at-211标记分子从蒸馏至标记和最终提纯。这增加了处理的控制。在另一实施例中，放射性使用校准的放射性检测器来定量。这能够直接估计和评估蒸馏、标记和总体处理产量。在自动系统的另一实施例中，该处理在at-211的自动蒸馏、冷凝和洗提之后完成，该产品是a)在有机溶剂中的at-211，或者b)在溶剂的自动蒸发后的at-211干残余物。在自动系统的另一实施例中，该处理在at-211标记分子的提纯和可选的无菌过滤后完成。在一个实施例中，除了系统控制单元，处理平台还包括具有软件的计算机，装配在手套箱中。通过隔离自动系统，at-211放射性能够在整个处理中限制，从蒸馏至提纯at-211化合物或放射性药剂。这样，自动处理将增加安全性，减少人员的at-211放射性暴露。该目的还通过一种自动控制用于生产at-211标记分子的系统来实现。该系统包括：石英玻璃接收器(100)，用于接收at-211粉末；管式炉(101)，用于通过加热接收器而蒸发at-211粉末；冷却单元(106)，用于冷凝蒸发的at-211，以便获得作为干残余物的at-211；转移液体容器(107)，该转移液体容器(107)包含转移液体，用于洗提at-211；反应瓶(109)，用于at-211的进一步化学处理；毛细管系统，该毛细管系统包括多个毛细管(104、108)，用于将蒸发的at-211输送给冷却单元(106)并进一步输送给反应瓶(109)，以及用于将转移液体从液体容器(107)输送给冷却单元；真空泵(201)，该真空泵(201)设置以减小在毛细管(104)中的压力，以便在毛细管系统中获得低压，用于at-211和转移液体的输送；气流装置(208)，该气体流装置(208)设置以将气流引入毛细管系统中，用于辅助at-211和转移液体的输送；一个或多个放射性检测器(400、401、402)，用于测量在系统中的一个或多个位置处的放射性；以及控制单元(140)，控制单元(140)设置成根据来自放射性检测器的输入数据，通过向真空泵和气流装置产生控制指令，控制at-211和转移液体在毛细管系统中的输送，所述输入数据对应于在系统中的所述一个或多个位置处的测量放射性。该系统能够自动控制用于at-211标记分子的生产处理。通过测量在系统中的一个或多个位置中的放射性，能够估计在系统的特定部分中的at-211存在量。控制单元能够再决定在系统的特定部分中的at-211的量是否可接受。当在系统的特定部分中的at-211的量不可接受时，控制单元可以通过调节在毛细管系统中的气流量和压力而增加或减小at-211和转移液体在毛细管系统中的输送。当在系统的特定部分中的at-211的量可接受时，保持在毛细管系统中的气流量和压力。因此，在毛细管系统中的气流量和压力将根据来自放射性检测器的输入数据而进行调节，从而维持用于生产at-211标记分子的处理。系统适合控制根据权利要求1的处理。控制单元包括用于控制处理的硬件和软件。控制单元包括输入和输出装置、处理装置，例如中央处理单元(cpu)、fpga或类似硬件、存储器装置例如rom和ram、以及软件模块，用于向真空泵和气流装置产生控制指令。控制单元设置成从放射性检测器接收数据，例如测量值。控制单元可以包括计算机。在一个实施例中，控制单元设置成根据来自放射性检测器(400、401、402)的输入数据和用于在系统中的所述位置处的放射性的预定限制值而向真空泵(201)和气流装置(208)产生控制指令。该限制值例如能够根据试验和/或经验数据来确定。限制值可能在处理过程中在经过一段时间后变化。因此，限制值可以表示在特定位置处在特定时间点的合适量。在一个实施例中，第一放射性检测器(401)布置在冷却单元(106)附近，第二放射性检测器(400)布置在反应瓶(109)附近。这样，来自第一放射性检测器的输入数据对应于在冷却单元附近的测量放射性，因此对应于在冷却单元附近存在的at-211的量，来自第二放射性检测器的输入数据对应于在反应瓶附近的测量放射性，因此对应于在反应瓶附近存在的at-211的量。在另一实施例中，第三放射性检测器(402)布置在产品瓶(118)附近。这样，来自第三放射性检测器的输入数据对应于在产品瓶附近的测量放射性，因此对应于在产品瓶附近存在的at-211的量。在另一实施例中，一个放射性检测器(404)布置在石英玻璃接收器(100)附近，或者更具体地在通向接收器的进口(102)附近。这样，能够估计在系统的进口处存在的at-211的量。该活性检测器还能够根据在含at-211的目标材料插入炉系统(10、101)内时自动开始处理，而没有人工输入。在另一实施例中，另一放射性检测器(403)布置在提纯柱(113)附近。这样，来自该放射性检测器的输入数据对应于在提纯柱附近的测量放射性，因此对应于在提纯柱附近存在的at-211的量。这使得能够估计前体分子的at-211标记产量。在一个实施例中，系统还包括至少一个压力传感器，用于检测在毛细管系统中的压力，控制单元(130、140)设置成根据来自放射性检测器的输入数据和来自该至少一个压力传感器的输入数据而向真空泵(201)产生控制指令。控制单元可以根据来自放射性检测器的输入数据来决定用于控制处理的合适压力，并根据测量的压力来确定怎样控制真空泵以便获得该合适压力，即在毛细管系统中的压力是应当增加、降低还是保持。在一个实施例中，系统还包括至少一个流量传感器(302)，用于检测在毛细管系统中的流量，且控制单元(140)设置成根据来自放射性传感器的输入数据和来自至少一个流量传感器的输入数据而向气流装置产生控制指令。在另一实施例中，系统还包括试剂容器(111)，该试剂容器(111)容纳试剂，且毛细管系统还包括用于将试剂从试剂容器(111)输送给反应瓶(109)的毛细管(112)，且控制单元(140)设置成通过根据来自放射性检测器的输入信号向真空泵和气体流装置产生控制指令而控制试剂在毛细管系统中的输送。附图说明下面将参考附图更详细地介绍本发明的前述和其它方面。图1示意表示了软件控制的自动处理平台组件。图1a示意表示了刮去单元。图2示意表示了作为图1中所示的平台组件的一部分的自动砹蒸馏的一个实施例。图2a示意表示了图2中所示的蒸馏系统的一部分，包括用于砹蒸馏的石英玻璃器皿和接头；图2a:1示意表示了图2中的细节的一个实施例。图2b示意表示了图2中所示的蒸馏系统的一部分。热量传递插入用于低温冷阱。图3示意表示了图1中所示的平台组件的自动砹标记部分的一个实施例。图4示意表示了在通过自动处理平台来蒸馏的过程中使用的活性检测器的一个实施例。图5表示了该方法的流程图。具体实施方式应当知道，本发明可以以不同形式来实施，且并不认为将局限于这里所述的实施例。在本发明的说明书中使用的术语只是为了介绍特定实施例的目的，并不用于限制本发明。在本发明的实施例的说明中使用的单数形式“一”、“一个”和“该”也将包括复数形式，除非上下文中另有明确指示。还有，这里使用的“和/或”是指包含一个或多个相关列出项的任意和全部可能组合。而且，术语“大约”(如这里在涉及可测量值时所使用，例如化合物的量、剂量、时间、温度等)的意思是包含所述量的20％、10％、5％、1％、0.5％或者甚至0.1％的变化。当使用范围时(例如从x至y的范围)，它的意思是可测量值在从大约x至大约y的范围内，或者在其中的任意范围，例如大约x1至大约y1等。还应当知道，当在本说明书中使用时，术语“包括”和/或“包含”将明确说明存在所述的特征、整数、步骤、操作、元件和/或部件，但并不排斥存在或附加一个或多个其它特征、整数、步骤、操作、元件、部件和/或它们的组。除非另外定义，否则全部术语(包括在说明书中使用的技术和科学术语)具有如本发明所属
技术领域：
的普通技术人员所公知的相同意思。这里参考的全部专利、专利申请和公开文献将整个被本文参引。在矛盾术语的情况下，以本说明书为准。而且，在本发明一个方面中所述的实施例并不限制所述方面。实施例还能够用于本发明的不同方面，只要该实施例并不阻止本发明的这些方面操作用于它的预定目的。如在图5的流程图中所示，方法包括以下步骤：用铋金属照射以获得at-211；从bi-209照射的目标上刮去获得的at-211；将at-211的粉末状材料引入石英玻璃接收器中。通过炉来加热at-211，以便蒸发at-211；将蒸发的at-211转移到冷却单元；通过冷却来冷凝at-211，以便获得at-211的干残余物；添加溶液、有机溶剂(5b)或者具有氧化或还原剂的溶剂(5a)，并将at-211洗提至反应瓶；只有5b，蒸发有机溶剂；只要5b，活化/氧化隔离的砹；使得活化的砹与前体分子反应；以及将获得的产品输送给提纯单元；在提纯单元中提纯该产品；将提纯的产品输送到过滤单元；无菌过滤该提纯的产品；以及将纯的、无菌的产品输送到产品瓶。图1表示了执行本发明的处理的平台。照射的at-211通过进口102而从刮去单元(120，图1a)插入石英玻璃接收器100内，通过管式炉101来加热。在加热后，蒸发的at-211通过出口103而离开炉，通过三通阀105而进入冷凝毛细管104(在阀位置121，图2a)。砹在冷凝毛细管104中通过冷却单元106来冷凝。在冷凝后，转移液体107通过转移液体毛细管108通过三通阀105而被引入毛细管104(阀位置122，图2a)。洗提的at-211通过减小的压力(来自真空泵201，图2)和惰性气体流(来自气流装置208，图2)通过冷凝毛细管104而输送到反应瓶109。前体分子从试剂容器111通过试剂毛细管112加入到反应瓶，优选是在添加at-211之前，根据转移液体的性质。在反应后，获得的产品通过提纯毛细管114而输送到提纯单元113。在提纯后，提纯的产品在到达最终产品瓶118之前可选择地输送给过滤单元115和过滤毛细管116。整个处理能够使用控制单元140而自动化，该控制单元140包括具有软件的计算机(130)。处理步骤可以在一个或多个温度下进行。处理步骤(在炉外部和在冷却单元之后)可以在室温下进行。冷凝毛细管104的洗提使用转移液体来进行，优选是有机溶剂，这使得砹能够以化学有用的形式捕获在反应瓶109中。化学有用的形式可以定义为具有砹的卤间化合物，例如[211at]atx或[211at]atx2-，x＝cl或者i或者at-211n-(还原形式)和at-211m+(氧化形式)。转移液体从转移液体容器107通过毛细管108通过三通阀105而输送到在冷却单元中的冷凝毛细管104。转移液体的实例(添加或不添加氧化剂)可以是氯仿、醋酸、氢氧化钠、甲醇、乙醇或者具有n-溴、n-氯或n-碘-琥珀酸亚胺的甲醇或乙醇、或者它们的混合物。在一个实施例中，转移液体是氯仿或者具有n-碘-琥珀酸亚胺的甲醇。用于标记的试剂如下所述随后加入反应瓶内，该试剂储存在试剂容器111中，包括结合或未结合的前体分子。共轭分子(包括作为非限定实例的肽或蛋白质、抗体或类似物)是用于以at-211自动标记的前体分子。共轭前体分子在该自动平台进行处理之前进行合成。缀合物优选是通过由靶向分子和中间双功能试剂的反应来合成。双功能试剂优选是具有良好离去基团，用于由at-211代替，例如但不局限于：有机锡、硅烷或者硼笼衍生物和功能基团，例如琥珀酸亚胺或马来酰亚胺，用于结合到靶向分子实体上(例如蛋白质、肽、抗体等)，例如氨基团或者硫氢基团。尽管at-211标记反应很高效，但是产品必须与未反应的at-211分离。平台的该特征集成在放射性药剂处理中，其中，试剂混合物可以提纯，优选是在合适的层析柱上使用用于提纯的合适缓冲溶液。不同的层析方法可以用于提纯，例如尺寸排阻层析、亲合层析、离子交换层析或者高压液相层析(hplc)。在该步骤中，产品也从可能的未反应试剂中提纯。自动处理的提纯产品可以是无菌过滤115，该过滤步骤集成为最终步骤。放射性at-211在回旋加速器中通过bi-209(α，2n)at-211核反应来生产。用于at-211的回旋加速器生产的bi-209目标由例如铝或铜的背衬来支承。照射的目标材料可以是夹层结构，其中，一层铋夹在两层铝之间。使用的目标材料能够设置在石英玻璃接收器中，通过炉来加热，以便使得at-211蒸发。优选是，在目标材料进入石英玻璃接收器之前将目标材料从背衬上刮去，即夹层目标的顶层。目标刮去在图1a中表示，并在自动刮去单元120中进行。目标121安装和固定在刮去单元的目标保持器122中。目标引导成用于朝向照射区域来刮去目标。当目标固定时，凿子123设置成刮去目标的顶层，即照射的bi-209层和薄的铝顶层。凿子通过电动马达124而马达驱动。在一个实施例中，刮去的粉末状目标材料at-211粉末125导入石英玻璃容器(220，图2a)中，在另一实施例中，导入与蒸馏玻璃杯(220a，图2a:1)的进口接头连接的石英玻璃容器中。凿子通过开始按钮而起动，然后，凿子缓慢地将粉末状材料刮入石英玻璃容器中。刮去优选是与蒸馏系统直接连接进行。图2至图4表示了上述平台的详细方面。整个蒸馏处理在图2中表示。在刮去后，在目标材料容器插入件中的粉末状材料与石英玻璃接收器100装配，通过炉进口102。气流毛细管200提供于炉中，用于载体气体的进口。炉出口103与处于流过位置221的三通阀105连接，该三通阀105与冷凝毛细管104连接，用于输送和冷凝at-211。冷凝能够通过冷却单元106来进行。石英玻璃接收器可以通过炉101在400和900℃之间的温度，或者在600和800℃之间加热。蒸发的砹从加热的石英玻璃接收器100传递到冷凝毛细管104而通过蒸馏系统，通过冷却单元106来冷却，使用减小的压力，由压力传感器207来测量，通过软件控制的真空泵201和惰性载体气体来产生，该惰性载体气体例如但不局限于氮气、氩气或者氦气。来自气流单元208的控制流速可以在0.5和400ml/min之间，优选是在1和200ml/min之间。载体气体优选是在进入系统之前利用吸湿介质202(例如通过吸湿介质202来净化)来干燥。冷凝毛细管104与反应瓶109连接，用于收集洗提的砹和进行合成。多个砹阱203(例如容积膨胀和/或亚硫酸盐气体洗涤)能够用于在到达真空泵201之前捕获可能的过蒸馏气体砹，该真空泵201通过低压毛细管204连接。系统还包括n个软件控制三通阀205，用于液体和气体输送。图2a和图2a:1表示了处理平台的蒸馏玻璃器皿的细节。砹-211在目标材料容器220中石英玻璃接收器进口102处通过后端接头223插入，该目标材料容器220可以是端部开口的石英玻璃管。在另一实施例中，进口接头223与目标材料容器220熔合，从而使得目标材料容器220a以开口端部与流过石英玻璃锥形接头连接，如图2a:1中所示。这种双向功能接头减少了目标材料的处理，减少了在目标材料插入预热的石英玻璃炉中和开始蒸馏之间所需的时间。在图2a:1中，目标材料容器220a和石英玻璃接收器100的组件还表示在220b(外部)和220c(剖视图)中。在目标材料容器220或220a的外径(od)和内径(id)之间的比率优选是大于1.8至1。三通阀105的不同位置(图2a)是：221，从而允许砹蒸馏，即，蒸发的砹通过减小的压力和载体气流而通过阀进入冷凝毛细管；以及222，从而允许安全地引入砹转移液体，用于洗涤紧邻加热石英玻璃接收器的阀和冷凝毛细管。阀防止转移液体进入加热的接收器，从而提高安全性和减小活性损失。在优选实施例中，阀为马达驱动和软件控制的。图2a的详图还展示了在锥形接头223的后端或类似的目标材料容器220a的后端与用于载体气流的毛细管之间的气密玻璃器皿-毛细管连接件224。两个后端223和220a装备有玻璃管，该玻璃管的od(外径)等于玻璃器皿-毛细管连接件224的id(内径)。所述连接通过化学惰性填料来密封，例如teflon，作为非限定实例225。在优选实施例中，od和id相同，在6和10mm之间，或者在7和9mm之间，或者大约8mm。毛细管使用指状紧螺纹接头226来插入。连接件能够用于od在1.5-3.2mm或1/16"-1/8"之间的毛细管。在优选实施例中，od为3.18mm。连接件由机械稳定的材料来制造。用于在炉中加热的材料优选是石英玻璃。用于毛细管接头的材料优选是耐热和不导热材料，例如peek(聚醚醚酮)，作为非限定实例。蒸发的砹使用软件控制冷却单元106来冷凝。低温冷阱是冷却单元的一个实例。at-211作为干残余物而在化学惰性和柔性的毛细管104中冷凝。能够用于这种毛细管的材料实例是fep(氟化乙丙烯)和pfa(全氟烷氧基)。毛细管108可以有在1.5和1.7mm之间或者大约1/16"的od以及在0.5和1mm之间的id。冷却单元106能够用于在-60℃和热+80℃之间的温度下冷却和加热，或者在-40℃和热+60℃之间。电可以用于加热。自然的冷却液体206例如液氮(使用蒸气压力来输送)可以用于冷却。冷却还可以使用再循环冷却剂的电制冷来进行。图2b表示了用于低温冷阱的固体传热插入件230，由导热材料来制造，优选是具有热导率>200w·m-1·k-1，例如铝或铜，作为非限定实例，用于冷却/加热1.5至1.7mm或大约1/16"od的毛细管。冷凝毛细管104穿过插入件从顶部部分231至底部部分232，然后在再次穿过顶部部分231之前盘绕外表面233。为了高效地间接冷却/加热，传热插入件od234(包括冷凝毛细管104)与冷却单元的id的比率优选是大于1.9:1。方法和用于执行该方法的平台能够以很短的目标材料加热时间快速和可重复地遥控砹蒸馏，优选是少于1分钟，随后通过压力平衡，优选是在小于5分钟内，从而能够将砹以化学有用的形式(准备用于标记合成)从目标材料的插入件快速传送至炉中，优选是在8分钟内。图3表示了图1的细节，介绍了自动过程的砹标记化学部分的一个实施例。在反应瓶109中，冷凝的砹通过洗提通过冷凝毛细管104来收集。通过储存在容器107中的合适有机砹转移液体来进行洗提。利用软件控制惰性载体气体流(例如氮气、氩气或氦气，以3-50ml/min的可能流速)将转移介质通过化学惰性毛细管108引入至蒸馏三通阀105(图2a中的位置222)和冷凝毛细管104。低压毛细管204也与反应瓶连接，以便能够使用真空泵201(图2)而在系统中产生低压，且试剂毛细管112用于引入储存在n个密封容器111中的标记试剂(vtot＝0.1-5ml)。在优选实施例中，作为非限定实例，允许引入具有高表面张力(>70mn.m-1)低至0.1ml液体容积的这些容器111通过<4cm的1/4”fep毛细管来实现优选使液体损失低于15容积％。使用软件控制的载体气流使标记的试剂从气体流装置208(图中所示)引入至反应瓶，通过低压毛细管204或注射器分配器300而为低压。标记试剂流量能够通过流量传感器302来测量。在优选实施例中，软件控制的注射器分配器将有2-10个进口/出口门。另一毛细管114与反应瓶连接，从而能够使用注射器分配器300(图中所示)、载体气流或低压而将产品输送到提纯柱113。提纯柱将选择为适合生产的产品，例如用于蛋白质和较大肽的凝胶过滤，并能够以优选在0.1-10ml/min之间的流速来连续操作。有n个容器与该柱连接，用于提纯缓冲剂117以及使用分配器300(图中所述)、载体气体流或低压而引入至柱上的试剂。在柱113和最终产品瓶118之间有用于产品的无菌过滤115的选择，该产品能够使用注射器分配器300(图中所示)、软件控制的载体气流或低压而引入产品瓶。在系统中的全部液体和气体通过n个软件控制的三通阀205进行输送。在自动处理平台的操作过程期间的at-211的活性水平将在蒸馏过程中以及在标记和提纯过程中随意地在线监测。测量能够通过与控制单元140连接的放射性检测器来进行。活性检测器可以是硅pin二极管，并能够用于通过在软件中设置边界条件(例如但不局限于，最大或最小活性)而调节自动处理平台的蒸馏和合成部分。在图4中表示了一个实施例，其中，四个放射性检测器400、401、402和403用于监测在图2中所示的蒸馏处理以及在图3中所示的合成和提纯处理。放射性检测器布置成a)400靠近反应瓶109，b)401在冷凝毛细管104上靠近冷却单元106，c)402靠近产品瓶，以及d)403靠近提纯柱113。图4还表示了一个放射性检测器404布置在炉系统102的进口处，当at-211粉末进入石英玻璃接收器100内时，该炉系统102能够用于起动整个蒸馏处理，且检测器因此测量到at-211粉末的放射性。在本发明的处理中使用的多个特征是市场上可获得的物品。一些实例在下面列出。管式炉：型号mtf10/25/130合成模块：hotboxiii，scintomics。包括(软件控制)：20个三通阀；液氮冷却；气流量控制真空泵：n810ftlaboport，knf(由合成模块软件来控制)。自动化方法下面的实例提供为示例说明本发明的某些实施例，并不能解释为对本发明的范围限制。实施例1：本发明实施例的一个实例是自动的、软件控制的砹干蒸馏，从由背衬上取下的目标材料，并将砹以化学有用的形式来传送，用于在自动标记合成或人工处理中进一步处理。通常包含大约550mbqat-211(由bi-209的α粒子照射(28mev)而产生)的目标材料从目标背衬上取下。石英玻璃炉在管式炉101中加热至700℃，且三通阀105的出口在流过位置(详图221，图2a)，密封来自砹转移介质毛细管108的进口，且就位的进口玻璃塞允许温和的氮气流(20ml/min)加热石英玻璃接收器100的外部部分。同时，低温冷阱使用液氮来冷却至-50℃。液体和气体的氮流量是软件控制的。通过除去和重新装配石英玻璃炉进口塞以及将具有目标材料的开放式石英玻璃容器插入它们之间，自动砹干蒸馏和冷凝将开始。软件起动真空泵，从而降低系统中的压力，同时，氮流量增加至50ml/min。还有，开始使用软件控制的活性检测器来进行活性监测(例如见图4)。蒸馏时间保持短<60s(通常为25-35s)，且真空泵关闭，从而形成在-0.3和-0.4巴之间的最终减小压力。氮流量维持在20-50ml/min，持续4-5分钟，以便在洗提低温冷阱的冷凝毛细管之前平衡系统中的压力。通过压力平衡，三通阀设置在洗提位置(详图222，图2a)，且砹转移液体(vtot＝120μl，储存在密闭容器107中)利用温和氮流(5-10ml/min)通过模块阀205引入至冷凝毛细管，并收集在反应瓶109中。使用的转移液体是氯仿(chcl3)和甲醇溶液，该甲醇溶液有0.4％的醋酸和8μg/ml的n-碘代琥珀酰亚胺(meoh/ni5)。见表1表1.使用这里介绍的自动处理平台来自动干蒸馏at-211和以化学有用的形式来传送砹目标材料活性(mbq)洗提介质蒸馏生产率(％)626meoh/nis87594chcl385572meoh/nis88593chcl390442meoh/nis92623chcl391实施例2：本发明实施例的一个实例是自动、软件控制的砹标记ate修饰抗体(抗体有附着在该抗体的赖氨酸残基上的n-琥珀酰亚胺基-3-(三甲基甲锡烷基)苯甲酸酯分子，以允许砹代去锡烷化反应)根据图3，使用在根据图2的处理平台的自动蒸馏部分中生产的、成化学有用形式的砹。根据使用的砹转移介质，合成能够以不同方式来进行。情况1：对于包括甲醇溶液(该甲醇溶液有0.4％的醋酸和作为氧化剂的8μg/mln-碘代琥珀酰亚胺(nis))的砹转移介质(vtot＝120μl)，砹能够直接至共轭前体分子的溶液中洗提，在这种情况下，ate修饰抗体trastuzumab或mx35(vtot＝520μl，1mg/ml，在先自动引入反应瓶)立即开始标记反应。在1min的反应时间后(其中，使用氮气泡来方便搅拌)，除去残余锡基团和抑制反应所需的试剂以1分钟反应时间来引入，用于使用在柠檬酸盐缓冲剂(ph5.5)中的nis来除去锡，该缓冲剂有3％的甲醇(有1％的醋酸)(vtot＝110μl)，以30s来用于使用抗坏血酸钠(6mg/ml)(vtot＝110μl)而抑制。情况2：当使用的砹转移介质是氯仿时，该氯仿必须在开始反应之前蒸发。这能够通过自动处理平台在10分钟内进行，用于300μl氯仿残余物，使用减小压力或热量，且氮气流导致活性损失<10％。在这种情况下，具有0.4％醋酸和8mg/mlnis(vtot＝110μl)的氧化甲醇溶液必须在引入共轭前体分子之前添加至在反应瓶中的干砹残余物(反应时间30s)。在这种情况下，ate修饰抗体trastuzumab(vtot＝520μl，1mg/ml)。随后反应与情况1中相同。在两种情况下，都使用5-15ml/min的温和氮气流来方便试剂引入，该氮气流来自密封试剂容器(107、111)并通过三通阀205。产品将使用nap10(交联葡聚糖g25，gehealtcare)柱进行人工洗提或使用具有hitrapdesalting(sephadexg25、gehealtcare)流过柱或pd10重力柱的自动设备。表2.使用已经制备的ate-共轭抗体trastuzumab的自动处理平台来砹标记chcl3要在使用处理平台在合成开始之前蒸发当前第1页12