本发明涉及一种包括植物提取物的口腔可分散膜，本发明还涉及一种包括植物提取物的成膜悬浮液以及所述口腔可分散膜和所述成膜悬浮液的制备方法。
背景技术：
口服给药仍然是最广泛使用的服用方法。传统的服用形式例如片剂或胶囊，一般会被吞咽。然而，这要求患者接近液体并能够持有如一杯水，患者用液体或一杯水可以服用上述剂型。但是，在某种程度上，尤其是在具有较狭窄食道的老人和儿童中，吞咽时存在不舒服感，以致这些患者拒绝摄入片剂或胶囊，或者仅不情愿地摄入。这经常导致药物依从性差，其对治愈过程及成功治疗产生负面影响。
在监控实际药物的摄入是至关重要的，儿童患者中这种情况尤其明显；在这种情况下，常规剂型例如片剂或胶囊的服用并不是没有问题。由于延迟崩解，这种活性成分的载体很容易从口中移出。
为了克服这些问题，已经研发了药物剂型，例如颗粒剂或口服膜，其不需要液体就可服用且在口腔中快速崩解。
速溶膜作为速溶片剂的替代品引起关注。膜设计为一接触到潮湿表面例如舌头即可在几秒内溶解。这提供的优点是，消费者服用上述产品不需要外来的液体，口腔内唾液即可充分溶解膜并释放药物。这种便利提供了营销优势以及提高了患者依从性。此外，在很多情况下，药物直接吸收进入系统循环，从而可以避免在肠胃道分解及首过效应。
这些特点使这类制剂在儿童和老年患者及害怕窒息的患者中最受欢迎和最易接受。
包含药物及非药物活性成分的口腔膜及其制备方法已有记载，例如，WO 2007/009800，WO 2007/009801及WO 03/011259。
草药(植物药，phyto-pharmaca)在患者的治疗及自我治疗(植物疗法，phyto-therapy)的过程中具有可观的重要性。根据德国规范药品使用的法律，植物药被定义为由加工或未加工的植物或其部分得到的物质。植物提取物(plant extracts)或植物提取物(phyto-extracts)是通过用合适的溶剂提取出活性成分获得的浓缩的植物药物制剂，所述合适的溶剂会被蒸发的。之后残留物调整到规定的标准。然后植物提取物可制备为油状，浓缩液，干态等形式。
植物药(Phyto-pharmaca)为几种物质的混合物，因此从根本上不同于基于以纯态形式存在的活性药物成分(API)的药物。上述植物药(phyto-pharmaca)的药理活性来自于植物提取物中物质的混合物。
如此使用植物提取物，而不是用来鉴别和分离API。尤其当活性成分未知但已经证明混合物的临床疗效时，具有优势。此外，即使一种或多种活性成分是已知的，其它物质也会产生优化的效果。
当活性试剂是已知的，制备包含相同量的活性成分的标准化提取物。对于主要活性成分是未知的提取物，从种植到提取物的制备，整个过程是标准化的。
植物药(Phyto-pharmaca)相对于化学合成药物显示增加的耐受性和依从性。由于它们为天然资源，植物药(phyto-pharmaca)具有很好地被公众接受的优点。结果之一是病人愿意定期服用药物，这对成功治疗是重要的。
在植物提取物中，将西洋常春藤(常见的常春藤)叶的干态提取物用于传统及现代替代医学中具有悠久的历史。许多生物和药理研究已经旨在评估常春藤的作用。结果表明西洋常春藤(Hedera helix)提取物具有支气管扩张和解痉活性。这种作用被认为归因于从该植物中提取的两种物质：α-常春藤皂苷和常春藤苷C。
常春藤叶的提取物目前已成功使用，尤其是在治疗呼吸紊乱方面，因为这些提取物显示解痉，祛痰及抗阻塞作用。
从植物中制备提取物的工艺已公开，例如WO2004/087183，WO2005/037298以及WO2005/037299。这些出版物公开了常春藤提取物及可以获取该类提取物的方法，所述常春藤提取物具有α-常春藤皂苷和/或常春藤苷C，α-常春藤皂苷和/或常春藤苷C具有特定地经调整过的含量。
植物提取物一般为干态，油状，浓缩液或浓缩水-醇溶液，其不适合服用，尤其是对于儿童。因而，有必要提供一种满足患者尤其是儿童依从性需求的植物提取物的制剂。
技术实现要素：
本发明的口腔可分散膜解决了上述问题。本发明的口腔可分散膜包括植物提取物、以及具有选定的数均分子量(Mn)的成膜聚合物。
因此，第一方面，本发明的目的在于提供一种口腔可分散膜，包括：
a)植物提取物；以及
b)成膜聚合物，其中，所述成膜聚合物的数均分子量(Mn)为15000Da(g/mol)～30000Da(g/mol)。
第二方面，本发明的目的在于提供一种成膜悬浮液，包括：
a)植物提取物；
b)成膜聚合物，其中，所述成膜聚合物的数均分子量(Mn)为15000Da(g/mol)～30000Da(g/mol)；以及
c)溶剂或溶剂混合物。
第三方面，本发明的目的在于提供一种通过蒸发所述成膜悬浮液中的溶剂而得到的口腔可分散膜，其中：
所述成膜悬浮液的黏度为1000～5000mPa·s，优选为2000～4000mPa·s，更优选为2500～3500mPa·s，以及
所述成膜悬浮液包括植物提取物和成膜聚合物。
第四方面，本发明的目的在于提供一种用作药物的口腔可分散膜。
第五方面，本发明的目的在于提供一种用于预防或治疗呼吸系统疾病的口腔可分散膜(口腔可分散膜在预防或治疗呼吸系统疾病方面的应用)。
第六方面，本发明的目的在于提供一种所述口腔可分散膜的制备方法。
第七方面，本发明的目的在于提供一种本发明成膜悬浮液的制备方法，该方法包括混合植物提取物和本发明所述的成膜聚合物。
第八方面，本发明的目的在于提供一种包括本发明所述口腔可分散膜的包装。
具体实施方式
本发明涉及一种包括植物提取物和成膜聚合物的口腔可分散膜，所述成膜聚合物具有选定的数均分子量(Mn)和可选择地具有选定的重均分子量(Mw)。本发明的口腔可分散膜优选地还可包括微晶纤维素。
已经知晓的是，由于植物提取物的性质，包括植物提取物的口腔可分散膜是难处理的。植物提取物一般为油状，浓缩液或干态，其由几种非纯态的化合物组成。因此，植物提取物及活性成分并不是以晶状固体化合物存在，也不是以纳米颗粒形式存在。
在努力制备植物提取物的口腔可分散膜的过程中，发明人发现常用的成膜聚合物不适合制备包括植物提取物的口腔可分散膜。例如，常用的成膜聚合物Methocel E5LV会生成脆性膜，该膜没有弹性也没有充分的机械强度，然而用成膜聚合物Metolose 60SH-50会生成粘性膜，该膜不能从生产衬垫(process liner)或首次包装上移去，且没有充分的崩解时间。
出乎意外地，发明人发现通过选择具有中等分子量的成膜聚合物可以将植物提取物最佳地配制于口腔可分散膜中。尤其是，通过用具有选定的数均分子量(Mn)的成膜聚合物，优选地，通过既具有选定的数均分子量(Mn)也具有选定的重均分子量(Mw)的成膜聚合物，可以配置所述植物提取物。当羟丙基甲基纤维素(HPMC)用作：具有选定的数均分子量(Mn)，优选地，既具有选定的数均分子量(Mn)也具有选定的重均分子量(Mw)成膜聚合物时，会得到最好的结果。
因此，本发明的目的在于提供一种包括植物提取物和成膜聚合物的口腔可分散膜，所述成膜聚合物的Mn为15000Da(g/mol)～30000Da(g/mol)。优选地，所述成膜聚合物的Mn为20000Da(g/mol)～30000Da(g/mol)；更优选地，所述成膜聚合物的Mn为23000Da(g/mol)～27000Da(g/mol)。
优选地，本发明的成膜聚合物的重均分子量(Mw)为32000Da(g/mol)～80000Da(g/mol)。更优选地，所述成膜聚合物的Mw为40000Da(g/mol)～80000Da(g/mol)。更更优选地，所述成膜聚合物的Mw为50000Da(g/mol)～70000Da(g/mol)。最优选地，所述成膜聚合物的Mn为23000Da(g/mol)～27000Da(g/mol)，且所述成膜聚合物的Mw为50000Da(g/mol)～70000Da(g/mol)。
已经发现的是，本发明所述的成膜聚合物会给予所述成膜悬浮液制备包括植物提取物的口腔可分散膜的优化黏度。
根据文献资源“C.M.Keary,Carbohydrate Polymers 45(2001)293-303”确定所述成膜聚合物的数均分子量“Mn”及重均分子量“Mw”。
具体地，采用下述设备及设置：
第一方面：口腔可分散膜
第一方面，本发明提供一种口腔可分散膜，包括：
a)植物提取物；及
b)成膜聚合物，其中，所述成膜聚合物的数均分子量(Mn)为15000Da(g/mol)～30000Da(g/mol)。
优选地，本发明所述成膜聚合物的Mn为20000Da(g/mol)～30000Da(g/mol)，更优选地，所述成膜聚合物的Mn为23000Da(g/mol)～27000Da(g/mol)，更进一步优选地，所述成膜聚合物的Mn为25000Da(g/mol)～26000Da(g/mol)。
所述成膜膜的重均分子量(Mw)优选为32000Da(g/mol)～80000Da(g/mol)；优选地，所述成膜聚合物的Mw为40000Da(g/mol)～80000Da(g/mol)；更优选地，所述成膜聚合物的Mw为50000Da(g/mol)～70000Da(g/mol)；进一步优选地，所述成膜聚合物的Mw为55000Da(g/mol)～65000Da(g/mol)。
已经知晓的是，当Mn值超过30000Da(g/mol)，且Mw值超过80000Da(g/mol)时，所述口腔可分散膜具有差的剥离性能(pull-off properties)且不可以从生产衬垫上移去。相反，如果Mn值低于15000Da(g/mol)，可选择地Mw值低于32000Da(g/mol)，那么所得到的口腔可分散膜是脆的，缺乏弹性及机械强度。
已经知晓的是，可以被使用的成膜聚合物为纤维素，纤维素酯(例如乙酸纤维素)，纤维素醚(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟乙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，甲基纤维素)，聚环氧乙烷(polyethylene oxide)，聚乙烯吡咯烷酮(如PVP K-90)，聚乙烯醇，普鲁兰多糖(pullulan)，淀粉，改性淀粉，明胶，果胶，褐藻酸盐和它们的组合；优选为羟丙基甲基纤维素(HPMC，例如Methocel E15LV)。具有宽范围的Mn和Mw值的上述聚合物是存在的，也是可商业化购买。本发明的聚合物具有如本发明上面公开的Mn及可选择性地Mw。
例如，市售的HPMC“Methocel E15LV”的Mn为25000Da(g/mol)且Mw为60000Da(g/mol)，其是一种优良的用于制备本发明所述的包括植物提取物的口腔可分散膜的成膜聚合物。Mn＝25000Da(g/mol)且Mw＝60000Da(g/mol)的HPMC为本发明优选的成膜聚合物。
优化地，成膜聚合物在口腔可分散膜中的重量百分数(基于所述口腔可分散膜的干重)为5～40wt％，优选为10～30wt％，更优选为15～25wt％；进一步优选为19～21％wt。
已经知晓的是，本发明口腔可分散膜的剥离性能(pull-off properties)可通过加入微晶纤维素(MCC)进一步优化。包括植物提取物的口腔可分散膜有时可显示过度的粘性，从而导致口腔可分散膜难以生产。当用干态植物提取物时，这种缺陷尤其明显。相比之下，还包括MCC的本发明的口腔可分散膜，会使得口腔可分散膜具有高的机械强度，快速的崩解时间，非粘性的性质及良好的加工性。发明人发现：所述成膜聚合物与MCC的重量比优化为0.5：1～3.5：1，优选为1：1～3：1，更优选为1.5：1～2.5：1，进一步优选地，重量比为1.5：1～2：1。
优选地，本发明所述的成膜聚合物“HPMC”及MCC按上述比例使用。
根据本发明，所述口腔可分散膜优选地还包括增塑剂。所述增塑剂可进一步减小口腔可分散膜的脆度且增加其柔韧性。适于制备口腔可分散膜的任一增塑剂都可被使用。在优选的实施例中，所述增塑剂可选自甘油，丙二醇，癸二酸二丁酯，甘油三乙酸酯，柠檬酸三乙酯，肉豆蔻酸异丙酯和它们的组合；尤其优选使用丙二醇或甘油；甘油为最优选的增塑剂。
本发明的口腔可分散膜可选择地包括2.5～20wt％的增塑剂，优选地，所述口腔可分散膜包括5～20wt％的增塑剂，更优选地，所述口腔可分散膜包括7.5～15wt％的增塑剂，甚至更优选地，所述口腔可分散膜包括10～15wt％的增塑剂。
发明人发现：与MCC在一起的增塑剂有助于减小粘性并提高所述口腔可分散膜从生产衬垫上的可移除性。发明人发现：所述微晶纤维素与所述增塑剂优化的重量比为0.5：1～2：1，优选为0.8：1～1.2：1，更优选为1：1。
本发明所述的口腔可分散膜包括植物提取物。此处所用术语植物提取物的意思为“通过用合适的溶剂提取出活性成分而获得的植物或其部分的浓缩药物制剂，所述溶剂会被蒸发；然后将残留物调整到规定的标准”。然后植物提取物可制备为油状，浓缩液，干态等形式。干态提取物是蒸发为干质量的植物材料的提取物。
根据本发明配制的植物提取物为浓缩液或干态提取物例如粉末状。优选地，所述植物提取物为干态提取物。本发明所述的植物提取物为植物药(phyto-pharmaca)，例如，它们都表现出具有一种或多种治疗或预防作用。一般地，具有治疗或预防作用的植物提取物是已知的。
优选地，本发明的植物提取物在治疗呼吸系统疾病方面是有用的。本发明所述的呼吸系统疾病例如是需要放松平滑肌的呼吸系统疾病。本发明的呼吸系统疾病例如是普通感冒、流感、肺炎、气管炎、支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、哮喘、慢性或急性支气管缩小、喘鸣性婴儿综合症(stridulus infant syndrome)、慢性阻塞性肺病、支气管腺瘤、孤立性肺结节、肺结核、脓胸、肺脓肿、肺组织细胞增生症等。
根据本发明，在治疗呼吸系统疾病方面起作用的植物提取物例如是常春藤提取物，优选为西洋常春藤(hedera helix)叶干态提取物、黄连(coptidis rhizoma)提取物、黄花九轮草(primula veris)提取物、牛舌樱草(primula elatior)提取物，百里香(thymus vulgaris)提取物或它们的混合物。
常春藤提取物可选自各种常春藤，例如西洋常春藤(hedera helix)提取物、阿尔及利亚常春藤(hedera algeriensis)提取物、亚速尔常春藤(hedera azorica)提取物、加拿利常春藤(hedera canariensis)提取物、波斯常春藤(hedera colchica)提取物、爱尔兰常春藤(hedera hibernica)提取物、马德拉常春藤(hedera maderensis)提取物、中华常春藤(hedera nepalensis)提取物、高加索常春藤(hedera pastuchowii)提取物、日本常春藤(hedera rhombea)提取物。根据本发明，西洋常春藤(hedera helix)提取物为优选的提取物。
本发明所述口腔可分散膜中的植物提取物相对于所述悬浮液或口腔可分散膜干重的含量为25～50wt％，优选为30％～45wt％，更优选为35％～40wt％。
本发明所述的口腔可分散膜，优选包括：
1)25～50wt％的植物提取物，例如西洋常春藤叶干态提取物；
2)10～30wt％的本发明成膜聚合物，优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)；
3)2.5～20wt％的微晶纤维素；
4)2.5～20wt％的增塑剂，优选为甘油；以及
5)可选择地，3～10wt％的稀释剂，优选麦芽糖糊精；
各wt％以所述口腔可分散膜的干重为基准。
本发明所述的口腔可分散膜，更优选包括：
1)30％～45wt％的植物提取物，例如西洋常春藤叶干态提取物；
2)15％～25wt％的本发明成膜聚合物，优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)；
3)7.5％～15wt％的微晶纤维素；
4)7.5％～15wt％的增塑剂，优选甘油；以及
5)可选择地，5％～8wt％的稀释剂，优选麦芽糖糊精；
各wt％以所述口腔可分散膜的干重为基准。
本发明所述的口腔可分散膜，甚至更优选包括：
1)35％～40wt％的植物提取物，例如西洋常春藤叶干态提取物；
2)17％～23wt％的本发明成膜聚合物，优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)；
3)8.5％～12wt％的微晶纤维素；
4)8.5％～12wt％的增塑剂，优选甘油；以及
5)可选择地，5％～6.5wt％的稀释剂，优选麦芽糖糊精。
此外，本发明所述的口腔可分散膜可以包括至少一种选自润湿剂、调味剂、掩味剂、防腐剂、甜味剂和着色剂的赋形剂。上述外加的赋形剂用量根据上述重量百分数进行相应调整，以使所述口腔可分散膜的干重总量达到100wt％。
本发明优选的口腔可分散膜中的一种，基于所述口腔可分散膜的干重，包括：
a)35～40wt％(如37.5wt％)的西洋常春藤叶干态提取物；
b)19～21wt％(如20wt％)的HPMC，所述HPMC具有本发明的Mw及Mn，优选地，Mn＝25000Da(g/mol)、Mw＝60000Da(g/mol)；
c)10～15wt％(如11wt％)的MCC；
d)10～15wt％(如12.5wt％)的甘油；
e)5～7.5wt％(如5.5wt％)的麦芽糖糊精，
所述口腔可分散膜还可包括二氧化钛，三氯蔗糖和香料。
本发明优选的口腔可分散膜中的一种，基于所述口腔可分散膜的干重，包括：
a)37.5wt％的西洋常春藤叶干态提取物；
b)20wt％的HPMC，所述HPMC具有本发明的Mw及Mn，优选地，Mn＝25000Da(g/mol)、Mw＝60000Da(g/mol)；
c)11wt％的MCC；
d)12.5wt％的甘油；以及
e)5.5wt％的麦芽糖糊精，
所述口腔可分散膜还可包括二氧化钛，三氯蔗糖和香料。
通常地，所述口腔可分散膜的重量为70～100g/m2，优选为80g/m2。
崩解时间
本发明的口腔可分散膜在患者口腔内快速崩解。所述崩解时间优选地小于100秒，更优选地小于60秒，甚至更优选地小于20秒。所述崩解时间根据下文实施例的描述来确定。
发明人出乎意料地发现，具有如上所公开的本发明的中等分子量Mn及Mw的成膜聚合物通过缩短崩解时间来改善膜在口腔中的崩解。人们认为，具有本发明的上述Mn及Mw值的成膜聚合物赋予成膜溶液及口腔可分散膜的优化黏度，是本发明的口腔可分散膜获取优化的崩解时间的原因之一。
厚度
本发明所述口腔可分散膜的干态膜厚度为50μm～500μm，优选为100μm～200μm，更优选为140μm～180μm。在上述范围内及包含上述范围的干态膜厚度会确保膜在口腔内快速的崩解。这就保证了植物提取物被患者完全吸收。此外，在上述范围内及包含上述范围的干态膜厚度保证了舒适的口感，其对于患者的依从性是重要的。而且，针对具体要求可以提供具有更低或更高层厚的膜，其也涵盖在本发明内。
已经知晓的是，用本发明的成膜聚合物可得到较薄的口腔可分散膜，也具有好的机械强度。在膜生产过程中的问题之一是在剥离(pull-off)期间膜有被毁坏的趋势。较厚的膜几乎不受这个问题影响。但是，厚膜具有较长的崩解时间，且通常对患者依从性不利。发明人发现，用Mn在30000Da(g/mol)以上的成膜聚合物制备的较厚的膜会产生粘性膜。相反，本发明的成膜聚合物单独使用或与MCC同时使用，优选地，按上述的成膜聚合物与MCC的比例使用，更优选地，按上述的成膜聚合物与增塑剂的比例使用，会解决粘性问题，且提供在膜厚度要求和剥离完整性(pull-off integrity)之间的优化平衡。
外加赋形剂
本发明的口腔可分散膜还可包括一种或多种选自润湿剂、调味剂、掩味剂、防腐剂、甜味剂、着色剂及填充剂的赋形剂。在下面“外加的药物可接受的赋形剂”部分会详细公开这些内容。
第二方面：成膜悬浮液
第二方面，本发明的目的在于提供一种成膜悬浮液，包括：
a)植物提取物；
b)成膜聚合物，其中，所述成膜聚合物的数均分子量(Mn)为15000Da(g/mol)～30000Da(g/mol)；以及
c)溶剂或溶剂混合物。
此处公开的成膜悬浮液与在上述第一方面公开的口腔可分散膜具有相同的组分。这是因为本发明的口腔可分散膜可以从本发明第二方面的成膜悬浮液开始进行制备，且包括相同的组分。由此，所述口腔可分散膜与成膜悬浮液的区别在于溶剂。
植物提取物
优选地，所述植物提取物如上述本发明的第一方面及其实施例所公开。
本发明成膜悬浮液中的植物提取物相对于所述悬浮液干重的含量优选为25～50wt％，优选为30％～45wt％，甚至更优选为35％～40wt％。
溶剂
本发明合适的溶剂为水，(C1-C5)醇类或丙酮。水可以单独作为溶剂或者可以和一种或多种选自(C1-C5)醇类和丙酮的溶剂形成混合物。在本发明中，溶剂的混合物可称作“溶剂系统”。
优选地，溶剂系统用作制备本发明的成膜悬浮液。所述溶剂系统中优选的溶剂(除水之外)为乙醇或异丙醇；因此，所述溶剂系统优选为：1)水和乙醇的混合物，或2)水和异丙醇的混合物。更优选地，所述溶剂系统为水和乙醇的混合物。
在溶剂系统中，除水之外的溶剂相对于所述溶剂系统的用量为0％(v/v)～65％(v/v)，优选为20％(v/v)～40％(v/v)，更优选为25％(v/v)～35％(v/v)。因此，在优选的水/乙醇溶剂系统中，乙醇的用量为0％(v/v)～65％(v/v)，优选为20％(v/v)～40％(v/v)，更优选为25％(v/v)～35％(v/v)。
丙酮也可存在于溶剂系统中。在这种情况下，优选地，丙酮不超过溶剂系统的5％(v/v)。
百分数总量指的是溶剂系统。
黏度
本发明所述成膜悬浮液在25℃下的黏度(动态黏度)优选为1000mPa·s～5000mPa·s，更优选为2000mPa·ss～4000mPa·s，甚至更优选为2500mPa·s～3500mPa·s(按照欧洲药典(Ph.Eur.)7.0第2.2.10章，用锥板粘度计测量，剪切速率为1/100秒)。一般情况下，高黏度成膜悬浮液易获得稳定的悬浮液，而没有沉淀问题。另一方面，结合本发明的植物提取物，高黏度悬浮液将产生粘性膜。用具有本发明优选的Mn值及可选择地具有本发明的Mw值的成膜聚合物使得悬浮液具有优化的黏度。由于具有较低黏度的悬浮液可以方便地被使用，因此，本发明的成膜悬浮液可以避免与粘性相关的上述问题。
外加赋形剂
本发明的成膜悬浮液还可包括一种或多种选自润湿剂、调味剂、掩味剂、防腐剂、甜味剂、着色剂及填充剂的组分。在下面“外加的药物可接受的赋形剂”部分中会详细公开这些内容。
成膜悬浮液组合物
本发明所述的成膜悬浮液，优选包括：
1)25～50wt％的植物提取物，例如西洋常春藤叶干态提取物；
2)10～30wt％的本发明的成膜聚合物，优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)；
3)2.5～20wt％的微晶纤维素；
4)2.5～20wt％的增塑剂，优选甘油；
5)可选择地，3～10wt％的稀释剂，优选麦芽糖糊精；以及
6)溶剂或上述溶剂混合物，优选水和乙醇的混合物，
其中，所述wt％是以所述成膜悬浮液的干重为基准的。
本发明所述的成膜悬浮液，更优选地包括：
1)30～45wt％的植物提取物，例如西洋常春藤叶干态提取物；
2)15～25wt％的本发明的成膜聚合物，优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)；
3)7.5～15wt％的微晶纤维素；
4)7.5～15wt％的增塑剂，优选甘油；
5)5～8wt％的麦芽糖糊精；以及
6)溶剂或上述溶剂混合物，优选水和乙醇的混合物，
其中，所述wt％是以所述成膜悬浮液的干重为基准的。
本发明所述的成膜悬浮液，基于所述成膜悬浮液的干重，更优选地包括：
1)35～40wt％的植物提取物，例如西洋常春藤叶干态提取物；
2)17～23wt％的本发明的成膜聚合物，优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)；
3)8.5～12wt％的微晶纤维素；
4)8.5～12wt％的增塑剂，优选甘油；
5)可选择地，5～6.5wt％的稀释剂，优选麦芽糖糊精；以及
6)溶剂或上述溶剂混合物，优选水和乙醇混合物。
此外，本发明的成膜悬浮液可包括至少一种选自润湿剂、调味剂、掩味剂、防腐剂、甜味剂、着色剂的外加赋形剂。这些外加赋形剂的量根据上述质量百分数进行相应调整。
百分数总量指的是所述成膜悬浮液的干重。此外，所述悬浮液包括水或溶剂系统。优选的溶剂系统为：水/乙醇溶剂系统、及水/异丙醇溶剂系统；更优选为水/乙醇溶剂系统。优选地，在溶剂系统中除水之外的溶剂相对于所述溶剂系统的用量为0％(v/v)～65％(v/v)，优选为20％(v/v)～40％(v/v)，更优选为25％(v/v)～35％(v/v)。因此，在优选的水/乙醇溶剂系统中，乙醇的用量为0％(v/v)～65％(v/v)，优选为20％(v/v)～40％(v/v)，更优选为25％(v/v)～35％(v/v)。百分数总量指的是溶剂系统。
本发明优选的成膜悬浮液中的一种，包括：
a)35～40wt％(如37.5wt％)的西洋常春藤叶干态提取物；
b)19～21wt％(如20wt％)的HPMC，所述HPMC具有本发明的Mw及Mn值，优选地，Mn＝25000Da(g/mol)，Mw＝60000Da(g/mol)；
c)10～15wt％(如11wt％)的MCC；
d)10～15wt％(如12.5wt％)的甘油；
e)5～7.5wt％(如5.5wt％)的麦芽糖糊精；
f)水，以及
g)乙醇。
百分数涉及所述口腔可分散膜的干重(水及乙醇不计入重量百分数)。所述成膜悬浮液还可包括二氧化钛，三氯蔗糖和香料中的一种或多种。
本发明优选的成膜悬浮液中的一种，包括：
a)37.5wt％的西洋常春藤叶干态提取物；
b)20wt％的HPMC，所述的HPMC具有本发明的Mw及Mn值，优选地，Mn＝25000Da(g/mol)，Mw＝60000Da(g/mol)；
c)11wt％的MCC；
d)12.5wt％的甘油；
e)5.5wt％的麦芽糖糊精；
f)水，以及
g)乙醇。
百分数涉及所述口腔可分散膜的干重(水及乙醇不计入重量百分数)。所述成膜悬浮液还可包括二氧化钛，三氯蔗糖和香料中的一种或多种。
第三方面：口腔可分散膜
第三方面，本发明的目的在于提供一种通过蒸发成膜悬浮液中的溶剂得到的口腔可分散膜，其中：
所述成膜悬浮液的黏度为1000～5000mPa·s，优选为2000～4000mPa·s，更优选为2500～3500mPa·s，以及
所述成膜悬浮液包括植物提取物及成膜聚合物。
优选地，用于制备包括植物提取物口腔可分散膜的成膜悬浮液的在25℃下的黏度(动态黏度)为1000mPa·s～5000mPa·s，更优选为2000mPa·s～4000mPa·s，甚至更优选为2500mPa·s～3500mPa·s(按照欧洲药典(Ph.Eur.)7.0第2.2.10章，用锥板粘度计测量，剪切速率为1/100秒)。一般情况下，高黏度成膜悬浮液易获得稳定的悬浮液，而没有沉淀问题。另一方面，高黏度悬浮液将产生非均相粘性膜。发明人了解到，具有上述黏度的成膜悬浮液为获得具有极好的剥离性能(pull-off properties)及崩解时间的包括植物提取物的口腔可分散膜提供了优化平衡。
第三方面的所述口腔可分散膜，例如：按照常见且已知的从成膜悬浮液制备口腔可分散膜的方法，用本发明第二部分及其实施例公开的成膜悬浮液制备。因此，例如本发明的口腔可分散膜由本发明第二方面及其实施例的成膜悬浮液按照包括使成膜悬浮液干燥的工艺得到。
适合提供所需黏度的任一成膜聚合物都可用作生产本发明第三方面所述的口腔可分散膜。根据本发明第三方面，所用的成膜聚合物为纤维素，纤维素酯(例如乙酸纤维素)，纤维素醚(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟乙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，甲基纤维素)，聚环氧乙烷，聚乙烯吡咯烷酮(如PVP K-90)，聚乙烯醇，普鲁兰多糖，淀粉，改性淀粉，明胶，果胶，褐藻酸盐以及它们的组合，优选为羟丙基甲基纤维素(HPMC例如Methocel E15LV)。
第四方面：药物
第四方面，本发明的目的在于提供一种用作药物的本发明的口腔可分散膜，所述口腔可分散膜如第一方面及其实施例和第三方面及其实施例所限定。
第五方面：医药用途
第五方面，本发明的目的在于提供一种第一方面和第三方面所述的用于预防或治疗呼吸系统疾病的口腔可分散膜。
本发明的呼吸系统疾病例如是需要放松平滑肌的呼吸系统疾病。
呼吸系统疾病例如是普通感冒，流感，肺炎，气管炎，支气管炎，慢性支气管炎，肺气肿，哮喘，慢性或急性支气管缩小，喘鸣性婴儿综合症，慢性阻塞性肺病，支气管腺瘤，孤立性肺结节，肺结核，脓胸，肺脓肿以及肺组织细胞增生症。
第六方面：口腔可分散膜的制备方法
第六方面，本发明提供一种口腔可分散膜的制备方法，包括：
a)制备如上述本发明第二方面及其实施例所限定的成膜悬浮液；及
b)干燥所述悬浮液以形成所述口腔可分散膜。
一般情况下，所述悬浮液均匀地分散在衬托(载体衬垫)上并干燥。如若需要，可将第二衬托(衬托背面，backing foil)层压在顶部以保护所述膜。之后去除所述衬托。
优选地，干燥膜通过应用加热来完成。例如，应用加热可通过热风鼓风机来完成。当然，也有可能在烘箱中、在加热的表面上、或类似的干燥设备中干燥所述膜。优选地，膜的干燥时间为15～30分钟，更优选为15～20分钟。优选地，干燥温度为40～70℃。
干燥之后，由此形成的膜可切割成表示单一剂量单位的最终形状，例如切割为环形的、圆形的、卵形的、椭圆形的、三角形、矩形的、正方形的、或多边形的形状。优选地，所切割的膜的大小为1cm2～8cm2。
第七方面：成膜悬浮液的制备方法
第七方面，本发明的目的在于提供一种如本发明第二方面及其实施例所限定的成膜悬浮液的制备方法。
所述方法包括：混合：(a)植物提取物，(b)水或水及溶剂的混合物，所述溶剂选自(C1-C5)醇类，丙酮和其混合物，以及(c)本发明的成膜聚合物。所述植物提取物可加入到已经包含本发明成膜聚合物的水或溶剂系统中。或者，可以在植物提取物加入到水或溶剂系统之后加入本发明的成膜聚合物。或者，植物提取物和成膜聚合物可同时加入到水或溶剂系统中。
其他的物质也可在植物提取物之前加入悬浮液的溶剂或溶剂混合物中，也可在植物提取物之后加入悬浮液的溶剂或溶剂混合物中，也可与植物提取物同时加入悬浮液的溶剂或溶剂混合物中。外加的成膜试剂、调味剂、甜味剂和/或增塑剂可以例如在加入植物提取物之前溶解或分散在溶剂或溶剂混合物中。因此，得到的混合物可用作悬浮液的溶剂。当然，其他的物质也可后加入到悬浮液，例如在加入植物提取物之后加入到悬浮液。
第八方面：包装
第八方面，本发明的目的在于提供一种包括本发明所述口腔可分散膜的包装，所述口腔可分散膜如第一方面及其实施例和第三方面及其实施例所限定。用于口腔膜的包装材料例如是由多层柔韧性的衬托制得的小袋，优选地，所述小袋具有铝隔离层和热封层。
外加的药物可接受的赋形剂
本发明的口腔可分散膜和本发明的成膜悬浮液还可包括一种或多种选自润湿剂、调味剂、掩味剂、防腐剂、甜味剂、着色剂及填充剂的外加组分。
a)润湿剂
润湿剂可存在于本发明的口腔可分散膜及成膜悬浮液中。润湿剂对保持剂型中的水分有好处。考虑到弹性，保持膜中具有特定量的水分(0.5～10wt％，优选1～8wt％)是更好的，这样会便于产品的生产以及便于患者处理。适合保持膜中水分的任一润湿剂都是本发明预料到的。优选的润湿剂包括糖醇，例如山梨醇以及木糖醇。当存在润湿剂时，所述润湿剂的百分含量为0.5～10wt％，优选为5～10wt％。重量百分数指的是膜或悬浮液的干重。
b)掩味剂、调味剂和甜味剂
对于带苦味的或其它令人不愉快的味道的植物提取物，掩味是有益的。调味剂也可选择地作为本发明口腔可分散膜和悬浮液的组分。通常地，使用液体调味剂，尽管调味剂的数量在干燥过程中可能会丢失。当使用调味剂时，在本发明口腔可分散膜或成膜悬浮液中，其相对于组合物干重的比例为0.1～10wt％，优选为0.5～7.5wt％。薄荷油、胡椒薄荷香料，薄荷醇，和/或左旋薄荷醇为本发明的调味剂。或者或此外，具有酸的新鲜味道的调味剂，尤其是树莓香精、葡萄柚香精、柠檬和/或橙子香精也可存在。由此，口腔可分散膜的味道及摄入后产生的味觉可以使患者感觉更舒服。进一步对于上述调味剂或其组合，调味剂也可选自具有甜味的、坚果味道的调味剂，尤其是那些能产生坚果味道、巧克力味道、肉桂或香料味道等的调味剂。自然地，也有可能使用前述调味剂和早前所述的调味剂的混合物。除了上述调味剂之外，也可使用任何其它合适的调味剂来确定或限定相应组合物的味道，由此提高患者的依从性。
其它系统也可用作味觉感受器的竞争者(如氯化钠)或掩盖苦味的物质。也可以使用离子交换树脂(如Amberlite types)。
此外或或者，也可以使用甜味剂。所述甜味剂可用来掩味和提高膜的可接受性。甜味剂可选自单糖、二糖、多糖、三氯蔗糖、纽甜(neotame)、阿力甜(alitame)、环磺酸盐(cyclamate)、山梨醇、木糖醇、糖精、阿司帕坦(aspartame)和其混合物。通常使用的合成甜味剂为三氯蔗糖，阿司帕坦(aspartame)以及糖精。当使用甜味剂时，其相对于膜或悬浮液干重的理想比例为0.1～5wt％，优选为0.5～4wt％，更优选为1～2wt％。
c)填充剂
此外，填充剂例如：乳酸、甘露醇、磷酸钙、碳酸钙和其混合物，可以存在于本发明的口腔可分散膜或成膜悬浮液中。一般情况下，当植物提取物在膜或悬浮液中含量较少时，可使用填充剂。
d)着色剂
此外，着色剂可以存在于本发明的膜及悬浮液中。优选地，可以使用二氧化钛或铁氧化物(iron oxide(s))。
实施例1
制备成膜悬浮液：以200转/每分钟(rpm)搅拌227.6g水/乙醇溶剂系统(30％(v/v)乙醇)和37.5g西洋常春藤干叶提取物10min。加入20g羟丙基甲基纤维素(Methocel E15LV)并继续搅拌2min。搅拌的同时，缓慢地加入12.5g甘油(85％)，11g微晶纤维素，5.5g麦芽糖糊精，1g三氯蔗糖，7.5g树莓香精及5g二氧化钛。悬浮液继续搅拌2h。悬浮液浇注在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)衬托上，生成的层压品于50℃干燥15min。干燥后，膜被切割为2cm2的正方形，移除衬托，且膜装入小袋中。膜满足欧洲药典7.4第2.9.40章规定的含量均匀性要求。另外，所获得的膜的剥离性能(pull-off properties)极好且膜具有弹性、是非粘性的且容易从衬托上移去而没有任何损坏。崩解时间小于20秒。
表1
对比例2
例2的悬浮液及膜根据实施例1的操作制备。用Metolose 60SH-50替代Methocel E15LV。
表2
所获得膜的剥离性能(pull-off properties)是不充分的，以致膜不能从生产衬垫上移去。
对比例3
例3的悬浮液及膜根据实施例1的操作制备。使用与本发明的HPMC相比具有更低Mn及Mw的HPMC。其组分及用量参见表3。得到的膜机械强度差并显示脆性。从生产衬垫移去时，碎成片状。
表3
含量均匀性
含量均匀性根据欧洲药典7.4第2.9.40章确定。
剥离-黏附(Pull-off adhesion)测试
将实施例1制备的口腔可分散膜的剥离-黏附性能(pull-off-adhesion properties)与对比例2和3的口腔可分散膜的剥离-黏附性能(pull-off-adhesion properties)进行对比。从支撑衬托上手动剥离(pulling off)口腔可分散膜进行测试(比如由医护人员或患者完成)。如果口腔可分散膜能够从支持衬托上移去而没有碎成片状，且从支持衬托上移去的口腔可分散膜的重量与口腔可分散膜的计算重量相比在+/-5wt％，测试通过。
崩解时间计量
实施例1制备的口腔可分散膜的崩解时间利用如下测试程序来确定：向有盖培养皿中装入4mL 25℃的去离子水且放到深色表面上。用镊子将口腔可分散膜从小袋中取出，并水平且居中地放在水表面上。当膜接触水时，开始计量时间。直观地观察到膜的崩解。崩解时间为膜中心部位开始破裂的时间。