电子顺磁共振的方法和系统与流程

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电子顺磁共振的方法和系统与制造工艺

在国立卫生研究院(NIH)/NIBB的批准号为1R21EB016189 01的政府支持下作出本发明。政府在本发明中可以具有某些权力。

相关申请

本申请要求于2014年6月12日提交的美国临时专利申请号62/011,147的优先权的权益,该美国临时专利申请的内容通过引用以其整体被并入本文。

技术领域

本发明在其一些实施例中涉及电子顺磁共振,并且更具体地且不是唯一地涉及用于氧气监测的电子顺磁共振系统。



背景技术:

组织氧水平中的任何失衡可以影响新陈代谢的稳态且导致病理生理学情况。例如,癌症治疗和创伤愈合中的缺氧作用已经被很好地记录。在主流临床应用中仅有两项技术直接测量氧合状态:动脉导管和使用电极进行经皮氧监测(TCOM)。这些技术主要用于急救护理监测。

动脉导管被大部分通常放置在桡动脉内且保持在桡动脉内并且测量指示系统氧可用性但是非实际组织氧合的血液中的氧水平。这是很重要的区别,因为血液的充分氧合并非总是伴随着组织氧吸收。通过血管中的导管来监测氧合水平的侵入性也伴随对患者的重大风险,例如,细菌沿着导管的表面从外部环境直接进入到患者的血流,由于导管阻塞动脉导致手等部位的关键缺血。

基于电极的TCOM是唯一非侵入性的临床认可的方法,该方法通过测量细胞外氧气通过皮肤的扩散作用来估计组织氧合。该方法是定量的且是测量到末梢器官(在这种情况下,皮肤)的氧输送的唯一方法。该方法已经被用于监测皮肤中的氧水平,尤其是用于早产儿,而且用于重症监护设置中的成年人。其被用于确定创伤的愈合能力,但是仅用在大约2%慢性创伤案例。针对这种程序,患者的皮肤必须被剃毛且去除顶层。然后电极经由固定环被夹紧到患者的皮肤且被加热到100华氏度。在一些情况下,这种过程可以对患者(尤其是婴儿)造成一度烧伤。在加热之后,用户对下面的组织进行氧测量。整个过程可以持续45分钟到90分钟。这些缺陷以及高用户误差率(由于程序复杂性,一些专家估计误差是高达60%)导致这种技术的低使用率。

由电子顺磁共振(EPR)来测量氧浓度(pO2)包括使用包括固体形式或可溶形式的顺磁性材料的外源性探针。EPR探针的弛豫时间(T2)的变化是由两个顺磁性种类-氧分子和EPR探针的相互作用引起的。弛豫时间中的这些可逆氧诱发的变化被用于量化pO2。EPR血氧定量法提供优于其他现有血氧定量法的独特优势,包括对pO2的高灵敏度和高功能特异性。不像BOLD MRI和脉搏血氧定量法(其测量血氧饱和度),EPR血氧定量法直接测量组织氧浓度。在过去的十五年中,已经研发若干灵敏的无毒的微粒血氧定量法探针。也已经建立组织中的这些探针的一些探针的长期稳定性。更重要的是,基于微粒的EPR血氧定量法是“微创性”的,因为微粒探针仅被植入一次,并且随后的测量在没有任何侵入性程序的情况下实施。

然而,现有硬件系统局限性使得用于临床目的的EPR血氧定量法较不理想。因为大多数常规EPR系统是大型,笨重的单元,其中磁极之间具有限制性的间隔,对EPR系统硬件的改进将使这种技术从临床立场上更吸引人。朝向更小、便携式EPR系统的改进对终端用户(例如,临床医生、临床技术人员等)和该系统将用于的患者这两者都有实质益处。作为较小的便携式系统,EPR血氧定量法系统将具有从房间运输到房间的能力,而不是将患者带到单独位置。在急救护理设置中,这将是最有用的,因为移动患者经常不是一个选择。



技术实现要素:

本文提供了用于经皮氧监测(TCOM)和皮下氧监测(SCOM)的电子顺磁共振(EPR)系统和方法。可选地,本文所提供的EPR系统能够是便携式的和/或手持的以促进临床环境中的EPR血氧定量法。

一种用于检测来自氧敏EPR探针材料的电子顺磁共振信号即EPR信号的示例系统,该示例系统能够包括:无线电频率源即RF源;包含磁体组件,共振器组件和耦合环的壳体;以及光谱仪。壳体能够具有可定位为接近EPR探针的远端。附加地,磁体组件被配置为将磁场应用到包含EPR探针的感兴趣区域。

共振器组件能够通过耦合环与RF源进行可操作通信且能够被配置为以预定的无线电频率共振。光谱仪能够通过耦合环与共振器组件进行可操作通信且被配置为接收来自耦合环的信号且处理接收的信号以测量EPR探针的EPR共振。

附加地,EPR探针能够是被嵌入在透氧的聚合物中的氧敏EPR材料。可选地,EPR探针能够被粘附到主体的组织的表面。光谱仪能够被配置为从信号获得相应于组织的经皮氧浓度的数据。此外,壳体的远端能够可选地包括用于容纳一部分EPR探针的凹痕(indentation)。替代地或附加地,EPR探针能够被植入到主体组织中。光谱仪能够被配置为从信号获得相应于组织的皮下氧浓度的数据。

壳体能够可选地是手持读出笔。附加地,感兴趣区域能够被定位至少部分在手持读出笔的外部。替代地或附加地,感兴趣区域能够被定位完全在手持读出笔的外部。例如,感兴趣区域能够位于距离手持读出笔大约3mm,如沿着轴向方向所测量的。可选地,感兴趣区域的最大尺寸能够是大约0.5mm×0.5mm×0.5mm。

替代地或附加地,磁体组件能够包括多个磁体,并且磁体能够被布置为围绕共振器组件。例如,磁体能够可选地被布置为呈环状围绕共振器组件。磁体组件能够被布置为在感兴趣区域中生成基本均匀磁场。例如,基本均匀磁场在整个感兴趣区域具有大约1000ppm或更小的场不均匀。

附加地,预定的无线电频率能够是显著大于250MHz。例如,预定的无线电频率可以在大约2.0GHz与6.2GHz之间的范围中。可选地,基本均匀磁场能够具有大约60-150mT、或60-120mT或80-120mT的强度。替代地,基本均匀磁场能够具有大约200-220mT的强度。

可选地,共振器组件能够是环隙共振器。替代地或附加地,RF源能够生成RF脉冲。

一种用于检测来自氧敏EPR探针材料的电子顺磁共振信号即EPR信号的系统的示例读出笔能够包括:壳体,其包含磁体组件和共振器组件。壳体能够具有可定位接近EPR探针的远端。附加地,磁体组件能够被配置为将磁场应用到包含EPR探针的感兴趣区域。共振器组件能够被配置为以预定的无线电频率来共振。

壳体能够可选地是手持读出笔。附加地,感兴趣区域可以被定位至少部分在手持读出笔的外部。替代地或附加地,感兴趣区域可以被定位完全在手持读出笔的外部。例如,感兴趣区域能够位于距离手持读出笔大约3mm。可选地,感兴趣区域的最大尺寸是大约0.5mm×0.5mm×0.5mm。附加地,壳体能够包括耦合环以用于将读出笔可操作地连接到无线电频率源和光谱仪中的至少一个。

一种用于检测来自氧敏EPR探针材料的电子顺磁共振信号即EPR信号的系统的示例磁体和共振器壳体能够包括:多个永磁体,其被配置为在包括EPR探针的感兴趣区域中生成均匀磁场;以及共振器,其被配置为以特定的无线电频率来共振。附加地,永磁体能够被布置为围绕共振器。壳体的远端能够可定位为接近所述EPR探针。

可选地,基本均匀磁场能够具有大约60-150mT、或60-120mT或80-120mT的强度,其中在整个感兴趣区域具有大约1000ppm或更小的场不均匀。永磁体能够可选地被布置为以闭环的形状围绕共振器。例如,闭环的形状能够可选地是环。附加地,闭环的形状的外尺度能够可选地是大约30mm或大约20mm。替代地或附加地,共振器的外尺度能够可选地是大约8mm或大约13mm。每个永磁体能够可选地是六面体。附加地,每个永磁体能够可选地是大约4mm×4mm×8mm六面体。

可选地,基本均匀磁场能够具有大约200-220mT的强度,其中在整个感兴趣区域具有大约1000ppm或更小的场不均匀。附加地,永磁体能够被布置为围绕共振器。例如,共振器能够被布置在至少两个永磁体之间的空间中。附加地,永磁体的外尺度能够是大约70mm。替代地或附加地,共振器的外尺度能够可选地是大约8mm或大约13mm。

替代地或附加地,每个永磁体能够由钐钴形成。

可选地,共振器能够是环隙共振器。预定的无线电频率可以显著大于250MHz。例如,预定的无线电频率可以在大约2.0GHz与6.2GHz之间的范围中。

替代地或附加地,磁体和共振器组件壳体能够包括被布置为邻近共振器且被配置为将共振器可操作地连接到无线电频率源和光谱仪中的至少一个的耦合环。

以下描述了一种通过使用读出笔和光谱仪来检测来自氧敏EPR探针材料的电子顺磁共振信号即EPR信号的示例方法。读出笔能够包括:壳体,其包含磁组件、共振器组件以及耦合环。附加地,磁组件能够被配置为将磁场应用到包含EPR探针的感兴趣区域。共振器组件能够被配置为以预定的无线电频率来共振。该方法能够包括:当读出笔的壳体的远端被定位为邻近EPR探针时,检测感兴趣区域中的信号;通过耦合环将检测信号传递到光谱仪;以及处理接收信号以测量EPR探针的EPR共振。

附加地,EPR探针能够是被嵌入在透氧的聚合物中的氧敏EPR材料。可选地,EPR探针能够被粘附到主体的组织的表面。该方法能够进一步包括从信号获得相应于组织的经皮氧浓度的数据。替代地或附加地,EPR探针能够被植入到主体组织中。该方法能够进一步包括从信号获得相应于组织的皮下氧浓度的数据。

除非另有限定,本文所使用的所有技术的和/或科学的术语具有与本发明所属领域内普通技术人员通常理解的相同意义。虽然类似于或相当于本文所描述的那些的方法和材料能够被用于本发明的实施例的实践或测试中,但是以下描述了示例性方法和/或材料。如果冲突,则包括限定的专利说明书将控制。此外,材料、方法和示例仅是示例性的且不旨在必须进行限制。

本发明的实施例的方法和/或系统的实施方式能够包括手动、自动或其组合来执行或完成所选择的任务。此外,根据本发明的方法和/或系统的实施例的实际仪器和设备,若干所选择的任务能够通过使用操作系统由硬件、软件或固件或由其组合来实施。

例如,用于执行根据本发明的实施例的所选择的任务的硬件能够被实施为芯片或电路。作为软件,根据本发明的实施例的所选择的任务能够被实施为通过使用合适操作系统由计算机执行的多个软件指令。在本发明的示例性实施例中,根据本文所述的方法和/或系统的示例性实施例的一个或多个任务由数据处理器(例如,用于执行多个指令的计算平台)来执行。可选地,数据处理器包括用于存储指令和/或数据的易失性存储器和/或用于存储指令和/或数据的非易失性存储器,例如,硬磁盘和/或可移动介质。可选地,也可以提供网络连接。也可以可选地提供显示器和/或用户输入装置(例如键盘或鼠标)。

附图说明

本文仅通过示例的方式,参考附图描述了本发明的一些实施例。现在通过详细地具体参考附图,强调了细节是通过示例示出且目的是为了说明性讨论本发明的实施例。在这点上,结合附图的描述使本领域技术人员很容易明白如何可以实践本发明的实施例。

在附图中:

图1A是示出根据本发明的一些实施例的一种用于从氧敏EPR探针材料来检测EPR信号的系统的块图;

图1B是示出根据本发明的一些实施例的感兴趣区域的示意图。

图2A示出根据本发明的一些实施例的示例磁体组件;

图2B示出根据本发明的一些实施例的示例共振器组件和耦合环;

图2C是示出图2A-2B中所示出的磁体组件和共振器组件的透视图;

图2D示出图2C中所示出的包含磁体组件和共振器组件的读出笔;

图3A示出根据本发明的一些实施例的另一示例磁体组件和共振器组件;

图3B是示出图3A中所示出的磁体组件的磁场的图表;

图4示出一种示例氧敏EPR探针材料;

图5A示出示例氧敏EPR探针材料;

图5B和图5C示出与图5A的氧敏EPR探针材料有关的数据;

图6A和图6B示出对图2A-图2D中的磁体组件和共振器组件的自旋回波模拟的结果;

图7示出根据本发明的一些实施例的具有两部分的磁体组件,其中每个部分形状为一半的圆柱体;

图8示出根据本发明的一些实施例进行计算机模拟所获得的由图7的磁体组件所形成磁场轮廓;

图9A和图9B示出根据本发明的一些实施例的共振器组件的另一示例的透视图(图9A)和剖视图(图2B);

图10示出根据本发明的各种示例实施例将图7的磁体组件和图9A与图9B的共振器组件组装在一起后的布置的透视图;以及

图11示出根据本发明的一些实施例的包括磁体组件、共振器组件的读出笔和皮肤可附连贴纸(sticker);

具体实施方式

本发明在其一些实施例中涉及电子顺磁共振,并且更具体且不排外地涉及用于氧监测的电子顺磁共振系统。

在详细解释本发明的至少一个实施例之前,将理解的是本发明不一定将其应用局限于在下列描述中提出的和/或在附图和/或在示例中所示出的部件和/或方法的构造和布置的细节。本发明能够具有其他实施例或能够以各种方式来实践或完成。

虽然描述了提供用于TCOM和SCOM的EPR系统和方法的实施方式,但是对本领域技术人员而言明显的是实施方式不限于此。

监测经皮氧水平和皮下氧水平的能力有巨大的临床意义。例如,外科手术和移植手术期间的创伤愈合评估、高压疗法、截肢水平的确定、新生儿特别护理以及灌注状态的确定能够从血氧定量法技术的研发中极大地获益,血氧定量法技术快速准确且能够被用于临床设置中。不幸地,目前可用在活体内的血氧定量法不是理想地适用于临床应用。本文提供了一种能够进行经皮氧监测(TCOM)和皮下氧监测(SCOM)的电子顺磁共振(EPR)系统。EPR系统能够可选地被用于临床设置中。

在过去的几十年间,EPR血氧定量法技术已经被持续地改进,从而收集生物样本中的氧水平的直接的重复的微创性的且准确的测量。与穿透深度可以是限制因素的深层组织血氧定量法相反,EPR非常适合于经皮测量和皮下测量。然而,当前EPR器械没有被设计用于临床设置,并且其庞大的非便携式的设计和有限的样本空间使其对于临床应用是不吸引人的选择。

常规地,EPR系统总是由赫姆霍兹对或一对永磁体组成。这种设计不仅庞大而且产生的几何结构不适于容纳大样本。附加地,常规的活体内EPR系统以相对低的频率操作,主要目的是为了克服微波穿透到主体组织的问题。

本发明人发现EPR信号能够被用于测量组织氧水平。这能够通过以下步骤来完成:将具有氧敏EPR探针材料的贴纸(sticker)附连到主体的皮肤部分,在附连之后的预定时间周期测量来自贴纸的EPR信号,以及分析EPR信号以确定皮肤部分处的氧水平。

如本文所使用的,“氧敏EPR材料”和“氧敏EPR探针材料”可交换地指这种材料,所述材料展示EPR信号峰值,并且优选地展示随着材料附近的或与材料接触的分子氧浓度的变化而变化的信号峰值。

以下提供了适用于目前实施例的氧敏EPR材料的代表性示例。

贴纸可以具有与皮肤部分适配的任何尺寸,该贴纸附连到该皮肤部分。优选地,但非必须地,贴纸足够小以允许还可将其附连到小器官(例如,掌心、手指、耳朵等)。在这些实施例中,贴纸的最大直径优选小于8cm或小于7cm或小于6cm或小于5cm或小于4cm或小于3cm,例如,大约2cm或更小。

EPR信号能够通过将非原位EPR装置放置在贴纸上(例如,接触关系)来测量,该非原位EPR装置具有静磁场发生器和共振器。优选地,在贴纸附连到皮肤部分的预定时间周期的至少一部分(例如,至少50%或至少50%或至少60%或至少70%或至少80%或至少90%或至少95%或至少99%)期间,没有从贴纸收集电信号或磁信号或电磁信号。仅在预定的时间周期的结束时,非原位EPR装置被放置在贴纸上以用于收集EPR信号。优选地,测量的持续时间比贴纸附连到皮肤部分的预定时间周期短得多。因此,将预定时间周期表示为ΔΤ且将测量的持续时间表示为ΔΤEPR,根据本发明的一些实施例,定义为R=ΔΤ/ΔΤEPR的比率R至少为100或至少为200或至少为400或至少为800或至少为1600或至少为3200。

在本发明的一些实施例中,ΔΤ至少60分钟或至少60分钟或至少90分钟或至少120分钟或至少150分钟或至少180分钟或至少210分钟或至少240分钟或至少270分钟或至少300分钟或更多。

在本发明的一些实施例中,ΔΤEPR至多60秒或至多50秒或至多40秒或至多30秒或至多20秒或至多10秒或至多5秒或更少。

EPR信号的分析优选地借助于EPR光谱仪和数据处理器,该EPR光谱仪被配置为提供表示氧敏EPR探针材料的EPR弛豫时间的变化的信号,该数据处理器被配置为借助于可以利用查找表、数学函数等等的关联程序将EPR弛豫时间与氧水平进行关联。

本实施例的技术具有优于常规TCOM系统的许多优势。一个优势是不需要夹紧且密封探针材料。另一个优势是不需要等待许多分钟以使氧与TCOM溶液平衡。另一个优势是,不像常规TCOM系统,本实施例的贴纸能够被放置在小器官(例如,手指)上。附加优势是多于一个(例如,三个或更多,或四个或更多)贴纸能够被分别附连到多于一个的空间分隔的皮肤部分,其中所有贴纸或一部分贴纸保持在相应的皮肤部分达预定时间周期的至少一部分,并且其中EPR信号从每个贴纸中测量。

对于TCOM应用和SCOM应用而言,其中穿透深度不是限制因素且氧敏EPR探针材料能够被定位在紧密邻近读出笔,该读出笔可以包括相对小的磁体且仍然以相对高频率(例如,2.0GHz到6.2GHz)来操作以达到更好的SNR。如以下所讨论的,用于TCOM或SCOM的EPR系统能够可选地利用脉冲EPR光谱仪和手持读出笔。当读出笔被定位紧密邻近氧敏EPR探针材料时,光谱仪能够检测/测量由两个顺磁性种类的相互作用所引起的氧敏EPR探针(例如,EPR信号)的弛豫时间(T2)的变化,该变化能够被用于量化氧浓度(pO2),例如,主体组织的氧浓度。通常,该方法被叫做“可移动”磁共振或“非原位”磁共振。

现在参照图1A,示出了用于检测来自氧敏EPR探针材料1O2的EPR信号的系统100的块图。系统100能够包括包含磁体组件106、共振器组件108和耦合环110的壳体104。可选地,壳体104能够是便携式(或手持)读出笔。磁体组件106能够被配置为生成(且应用)磁场到包括EPR探针1O2的感兴趣区域。共振器组件108能够被配置为以预定的无线电频率进行共振。系统100也能够包括光谱仪112。附加地,光谱仪112能够可选地包括无线电频率(RF)源112A、数据采集系统112B以及电源112C。例如,RF源112A能够被配置为生成且供应RF能量(例如,微波能量)到共振器组件108。替代地,RF源112A可以可选地设置为与光谱仪112分离。耦合环110能够被配置为将共振器组件108电磁耦合到光谱仪112(和/或RF源112A)。附加地,通信链路114能够被用于连接壳体104和光谱仪112。本公开认为通信链路114是任何合适的通信链路。例如,通信链路可以由促进在壳体104与光谱仪112之间进行数据交换的任何介质来实施,包括但不限于有线链路、无线链路和光链路。

光谱仪在本领域是已知的且因此下文将不进一步详细讨论。可选地,光谱仪112能够是宽带脉冲EPR光谱仪(例如,在2.0GHz-6.2GHz范围中操作)。例如,光谱仪112能够被配置为测量氧敏EPR探针材料1O2的横向(或自旋-自旋)弛豫时间(T2)。由EPR测量氧浓度(pO2)包括使用包括固体形式或可溶形式的顺磁性材料(例如,氧敏EPR探针材料1O2)的外源性探针。氧敏EPR探针材料1O2的弛豫时间(T2)的变化由两种顺磁性种类-分子氧和氧敏EPR探针材料1O2的顺磁性材料的相互作用引起。弛豫时间(T2)的这些可逆氧诱发的变化能够被用于量化氧浓度(pO2)。

用于TCOM或SCOM的EPR系统能够被设计用于脉冲操作,与连续波(CW)设计相比,这使EPR系统较少受机械运动影响。附加地,通过使用相对小共振器,大功率放大器的使用能够被淘汰且所有测量能够由低功率的便宜的固态源来完成。附加地,因为共振器的高效率的可用性,大约4W的功率能够足以提供充足的激发带宽。

如以上关于图1A所讨论的,壳体104能够包括磁体组件106、共振器组件108和耦合环110。也就是说,壳体104是容纳/包括磁体组件106、共振器组件108和耦合环110的装置或单元。可选地,壳体104能够是便携式读出笔或手持读出笔。当执行TCOM或SCOM时,壳体104能够被定位紧密邻近氧敏EPR探针材料1O2A、1O2B,氧敏EPR探针材料被粘附到或被嵌入在如图1B中所示的主体组织120中。例如,壳体的远端104A能够被定位紧密邻近组织120,例如,接近被粘附到或被嵌入在组织中的氧敏EPR探针材料1O2A、1O2B。

附加地,磁体组件106能够被配置为生成磁场到包括氧敏EPR探针材料1O2A的感兴趣区域130。也就是说,氧敏EPR探针1O2A能够位于感兴趣区域130内。可选地,磁体组件106能够被配置为在整个感兴趣区域130内生成基本均匀的磁场。例如,基本均匀的磁场能够可选地在整个感兴趣区域130具有大约1000ppm或更小的场不均匀。替代地或附加地,场不均匀在整个感兴趣区域130内可以为大约900-1000ppm、800-900ppm、700-800ppm、600-700ppm、500-600ppm、400-500ppm、300-400ppm、200-300ppm、100-200ppm或小于100ppm。可选地,感兴趣区域130能够是大约0.5mm×0.5mm×0.5mm区域。对于TCOM而言,氧敏EPR探针材料1O2A能够被粘附到主体组织120的表面,并且光谱仪能够被配置为从信号获得相应于组织的经皮氧浓度的数据。感兴趣区域130可以接近壳体104下面的组织120的表面而存在。附加地,感兴趣区域130可以至少部分位于在壳体104外部。替代地或附加地,感兴趣区域130可以完全位于壳体104外部。如以上所讨论的,常规的EPR系统通常包括赫姆霍兹对或一对永磁体。附加地,被测量的样本(例如,氧敏EPR探针材料)被放置在常规EPR系统中的赫姆霍兹对或一对永磁体之间的面积或体积中。也就是说,感兴趣区域将在赫姆霍兹对或一对永磁体之间的面积或体积中。与此相反,如图1B中所示,感兴趣区域130至少部分位于壳体104外部且没有位于在任何磁体之间的面积或体积中。对于SCOM而言,氧敏EPR探针材料1O2B能够被植入主体组织120,并且光谱仪能够被配置为从信号获得相应于组织的皮下氧浓度的数据。例如,氧敏EPR探针材料1O2B能够被植入在组织120的表面下面的大约3mm处。感兴趣区域130能够至少部分位于壳体104下面的组织120的表面下方。附加地,感兴趣区域130能够完全位于在壳体104外部。例如,沿着磁体组件106的轴向方向测量时,感兴趣区域130能够位于距离壳体104大约3mm处。

下面提供的磁体组件能够被设计用于TCOM和SCOM。例如,紧凑的磁体组件能够被提供具有永磁体,例如,使用市售的温度补偿的钐钴(SmCo),其具有大约10ppm/℃的温度稳定性。磁体组件的尺度由感兴趣区域的尺寸、感兴趣区域内的场强度和均匀度水平来确定。均匀度需求较不严格且能够通过使用紧凑的磁体组件来实现,这是因为感兴趣区域相对小(例如,0.5mm×0.5mm×0.5mm)且紧密邻近(例如,在如沿着轴向方向所测量的大约3mm处)磁体组件。

现在参照图2A-2C,示例磁体组件和共振器组件被示出。磁体组件206能够包括多个磁体206A。例如,磁体组件206能够可选地被用在TCOM读出笔中。每个磁体206A能够可选地是永磁体,例如由SmCo形成的永磁体。替代地或附加地,每个磁体206A能够可选地是六面体。例如,每个磁体206A能够可选地是大约4mm×4mm×8mm六面体。附加地,实现且调节磁场到期望均匀度和/或强度的灵活性的增加通过提供相对小磁体206A来获得。可选地,磁体206A能够被布置为围绕共振器组件208。例如,磁体206A能够可选地被布置为以闭环形状围绕共振器组件208。例如,闭环形状能够可选是环。当磁体206A被布置为环形状时,能够产生具有足够的均匀性和强度的磁场。本公开预期闭环形状不限于环且能够可选地是任何闭环形状,例如,圆、椭圆或多边形。如以上所讨论的,磁体组件206能够被配置为在感兴趣区域230内生成基本均匀的磁场,例如,该基本均匀的磁场在整个感兴趣区域230具有大约1000ppm或更小的场不均匀。替代地或附加地,场不均匀可以在整个感兴趣区域230内大约为900-1000ppm、800-900ppm、700-800ppm、600-700ppm、500-600ppm、400-500ppm、300-400ppm、200-300ppm、100-200ppm或小于100ppm。

沿着磁体组件206的轴向方向测量时,感兴趣区域230能够位于距离磁体组件206大约3mm处。可选地,感兴趣区域230最大尺寸能够是大约0.5mm×0.5mm×0.5mm。

可选地,基本均匀的磁场在整个感兴趣区域230可以具有在大约60-150mT或60-120mT or 80-120mT(相应于频率范围2.0-2.5GHz)的范围内的强度。例如,基本均匀的磁场能够可选地在整个感兴趣区域230具有大约86mT或大约90mT或大约100mT(相应于大约2.4GHz频率)的强度。此外,磁体组件206的外尺度250(例如闭环形状的外尺度)能够可选地从大约15mm到大约40mm,或从大约15mm到大约25mm,或从大约25mm到大约35mm,例如,20mm或大约30mm。

如图2A和图2C中所示,每个磁体206A能够可选地相对于邻近磁体206A旋转。

共振器组件208能够是环隙共振器组件且能够存在于磁体组件206里面。环隙共振器组件208能够具有中空的且大体圆柱形的形状,所述形状具有沿着其长度的纵向间隙。纵向间隙的轴向长度、内直径、外直径以及宽度和数目可以被选择以提供期望频率、品质因素和填充因素。

共振器组件208的外直径小于磁体组件206的内直径。共振器组件208的外直径优选地从大约6mm到大约20mm,或从大约6mm到大约10mm,或从11mm到大约15mm。在本发明的一些实施例中,外直径为大约8mm且在本发明的一些实施例中,外直径为大约13mm。共振器组件208的内直径小于其外直径且能够是从大约1mm到大约5mm,或从大约1.5mm到大约2.5mm,或从大约3mm到大约4mm。在本发明的一些实施例中,内直径为大约2mm且在本发明的一些实施例中,内直径为大约3.6mm。

共振器组件208的轴向长度能够是从大约6mm到大约10mm,例如,大约8mm。间隙的宽度能够是从大约60μm到大约140μm,或从大约80μm到大约120μm,或从大约90μm到大约110μm,例如,大约100μm。

在本发明的一些实施例中,共振器组件208由共振器支撑元件(未示出,见图9B中的504)从外面支撑,该共振器支撑元件优选为由电绝缘材料形成。具有足够低的介电损耗和足够高的尺度稳定性的任何材料能够被用作共振器支撑元件。在优选实施例中,使用了例如在商标下被售卖的聚苯乙烯材料。共振器支撑元件能够具有圆形圆柱形保持器的形式,其环绕共振器组件208且由摩擦接合来保持其径向位置和轴向位置。根据组件208的外直径来选择共振器支撑元件的尺度。

在如下的示例部分提供了适于本实施例的环隙共振器组件的代表性示例。

如以上所讨论的,当由磁体组件206所产生的磁场强度是大约86mT或大约90mT大约100mT时,EPR频率是大约2.4GHz。共振器组件208能够被配置为以相应于EPR频率的预定频率来共振。替代地或附加地,共振器组件208的外尺度255能够可选地大约8mm或大约13mm。耦合环210将共振器组件208电磁耦合到光谱仪和/或RF源。包括以上所讨论的磁体和共振器组件的读出笔能够以脉冲模式操作,其中整个感兴趣区域具有1000ppm或更少的场不均匀。回波序列能够被用于精确测量弛豫时间(T2),其与氧浓度(pO2)(例如,主体组织的氧浓度)成反比。以上所讨论的磁体组件206和共振器组件208能够被包括在如图2D中所示的壳体204中。包括以上所讨论的以上磁体组件和共振器组件的壳体204能够具有小于35mm的总尺度。也就是说,壳体204能够可选地是紧凑的手持读出笔。

用于以上参考图2A-图2D所讨论的磁体组件和共振器组件的自旋回波模拟的结果被示出在图6A-图6B中。结果表明T1=T2=1μsec,其大致相应于用于10mmHg的丁氧基。π/2和π这两个脉冲的脉冲宽度是3nsec。附加地,π/2脉冲以0.1μs发生,π脉冲以0.4μs发生以及回波以0.7μs发生。感兴趣区域中的磁场(B0)的中间值是0.0779T,因此相应的激励频率是2.18GHz。其中EPR探针存在的感兴趣区域是-1.0<z<1.0,-1.0<y<1.0,-7.5<z<-6.5mm。理论SNR是38779.2。

现在参照图3,另一示例磁体和共振器组件被示出。磁体组件306能够包括多个磁体306A。附加地,共振器组件308能够被布置在至少两个永磁体之间的空间中。每个磁体306A可以可选地是永磁体,例如由SmCo形成的永磁体。替代地或附加地,每个磁体306A能够可选地是六面体。类似于以上,实现且调节磁场到期望均匀度和/或强度的灵活性的增加通过提供相对小磁体来获得。例如,磁体组件306能够可选地被用在SCOM读出笔中。用在SCOM读出笔中的磁体组件可以不同于用在TCOM读出笔中的磁体组件,这是由于不同的磁场强度所致。例如,为了在距离磁体组件306大约3mm的皮下区域生成足够的均匀的磁场,较大的磁体组件能够被提供。磁体组件306能够被配置为在感兴趣区域中生成基本均匀的磁场,例如,该基本均匀的磁场在整个感兴趣区域具有1000ppm或更小的场不均匀。替代地或附加地,场不均匀在整个感兴趣区域内能够是大约900-1000ppm、800-900ppm、700-800ppm、600-700ppm、500-600ppm、400-500ppm、300-400ppm、200-300ppm、100-200ppm或小于100ppm。可选地,基本均匀的磁场能够在整个感兴趣区域具有在大约200-220mT(相应于从大约1GHz到大约6.2GHz的频率范围)范围内的强度。例如,基本均匀的磁场能够在整个感兴趣区域可选地具有220mT(相应于6.2GHz频率)的强度。这由图3B的图表示出,其中磁场强度在大约3mm处大约为220mT。磁场就在感兴趣区域内部具有位于距离读出笔表面大约3mm距离处的均匀的“最有效点(sweetspot)”。当由磁体组件306所生成的磁场强度是大约220mT时,EPR频率是大约6.2GHz。共振器组件308能够被配置为以相应于EPR频率的预定频率来共振。附加地,磁体组件306的外尺度350能够是大约70mm。替代地或附加地,共振器的外尺度能够可选地是大约8mm或大约13mm。类似于图2D中所示的壳体,参考图3所讨论的包含磁体组件和共振器组件的壳体能够具有小于70mm的总尺度。也就是说,壳体能够可选地是紧凑的手持读出笔。

对于经皮监测而言,示例操作参数能够是:大约2.4Ghz的RF频率,大约60的共振器Q和20ns的RF脉冲。这些示例参数提供大约50MHz的激励带宽,这与共振器组件的带宽一致并且也可激励大约5000ppm不均匀度的感兴趣区域中的所有自旋。对于皮下监测而言,示例操作参数能够是:大约6.2Ghz的RF频率,大约60的共振器Q和8ns的RF脉冲。所产生的大约130MHz的激励带宽与共振器组件的带宽一致并且也可激励大约5000ppm不均匀度的感兴趣区域中的所有自旋。

替代地或附加地,下列选择能够被用于确保氧敏EPR探针材料和壳体的合适定位。对于TCOM读出笔而言,可以在氧敏EPR探针材料的顶表面上提供突出物,该突出物滑入壳体的远端中的相应凹痕,从而确保氧敏EPR探针材料存在于感兴趣区域中。对于SCOM(或TCOM)读出笔而言,壳体相对于植入的氧敏EPR探针材料的合适定位能够通过增加磁体尺寸从而确保较大的整个感兴趣区域的场均匀度来确保,增加磁体尺寸使测量不易受氧敏EPR探针材料与壳体之间的不对准的影响。附加地,标记植入位置或使用红外光源来识别该植入位置也能够协助壳体的精确放置。

如以上所讨论的,从氧敏EPR探针材料检测EPR信号。示例的氧敏EPR探针材料在Kuppusamy等人的美国专利申请公开号2012/0296188中论述,该专利于2012年11月22公开且名为“Devices and Methods for Measuring Oxygen”,其公开内容通过引用其整体被并入本文。EPR探针能够是聚合物封装的氧敏探针。氧敏EPR探针材料能够被植入到主体组织中以用于皮下测量(例如,氧芯片)或者能够被粘附到主体组织的表面(例如,主体的皮肤)以用于经皮测量(点芯片(SPOT chip))。

在本文描述的任一实施例中,特别是EPR探针被体现为氧芯片的实施例以及EPR探针被体现为点芯片的实施例,EPR探针优选包括氧敏EPR材料。

本实施例的氧敏EPR材料优选为顺磁性材料。适于本实施例的氧敏EPR材料的代表性示例包括但不限于墨汁、煤、炭、碳黑、酞菁锂、萘菁锂、氮氧自由基以及三苯甲基自由基。

在本发明的一些实施例中,氧敏EPR材料包括酞菁锂衍生化合物的自由基。

在此使用的“酞菁锂衍生物”包括但不限于酞菁锂(LiPc)衍生物和其自由基、萘菁锂(LiNc)衍生物和其自由基、以及蒽酞菁(anthraphthalocyanine)锂衍生物和其自由基。

在本发明的一些实施例中,氧敏EPR材料包括八正丁氧基酞菁锂(lithiumocta-n-butoxynaphthalocyanine)(LiNc-BuO),以及在本发明的一些实施例中,氧敏EPR材料是LiNc-BuO。

LiNc-BuO是LiPc和LiNc的分子结构类似的衍生物。利用LiNc-BuO的优点是其可提供由洛伦兹形状所表征的单个的相对急剧的且各向同性的EPR光谱。另一优点是其相对高的自旋密度(例如,与LiPc和LiNc相比)。附加的另一优点是LiNc-BuO展示出随着氧浓度的改变而线性变化的线宽,线性变化通常独立于微粒尺寸。

氧水平被预期停留在50mmHg以下,确保LiNc-BuO(以50mmHg的大约0.11μs的T2)能够与脉冲光谱仪一起使用。

在本发明的各种示例性实施例中,氧敏EPR材料被嵌入透氧材料,透氧材料优选是但不一定是聚合物。透氧材料优选地是生物可相容的。

可选地且优选地,氧敏EPR材料被以微粒形式嵌入透氧材料,优选为微粒子或纳米粒子,更优选为微晶粒子或纳米晶粒子。

适于本实施例的透氧材料的代表性示例包括但不限于聚二甲基硅氧烷(PDMS)、非晶含氟聚合物、氟硅丙烯酸酯、醋酸纤维素、聚酯酸乙烯酯以及其组合。在优选实施例中,透氧材料包括PDMS,以及在另一优选实施例中,透氧材料是PDMS。虽然本描述具体提出若干生物可相容的透氧材料,但是本领域技术人员将意识到也可以使用其他生物可相容的透氧材料。

在本发明的一些实施例中,氧敏EPR材料可附连到主体的皮肤,例如借助于可附连到皮肤的贴纸,如图11中所示。

氧芯片能够通过经由聚合作用和铸塑成型的技术将PDMS与LiNc-BuO的氧敏微晶进行掺杂来准备。例如,可以将液态硅胶注射成型和显微注射成型制备方法用于氧芯片的形成。氧芯片的制备能够包括将医用级的硅橡胶MDX4-4210的基质(base)与催化剂以制造商推荐的比率进行混合。LiNc-BuO氧敏微粒能够在混合之前被添加到这些组分中的一种组分。在冷却之后,片将从模具被移去且被搁置一旁。产生的芯片的最大尺度能够小于0.5mm。

点芯片可以是氧芯片的扩展。为了使氧芯片适于经皮测量,氧芯片能够在所有非组织接触的表面上封装有不透氧材料。点芯片的制备能够在三个步骤中来完成。点芯片制备的第一步骤类似于如以上所述的氧芯片的制备。第二步骤包括产生围绕来自第一步骤的感测部分的PDMS环。用于制备感测部分的工序在本步骤中能够被重复,但有一个例外。在环的注射成型期间,LiNc-BuO晶体没有被添加到工序,仅纯聚合物将被使用。在冷却之后,片被从模具中移去且被搁置一旁。工序的第三步骤能够是用聚对二甲苯(PDX-C)的120微米厚的不透氧层来涂覆除了基面(basal surface)之外的其他表面。示例点芯片被示出在图4中。例如,示出了透氧PDMS的外环402、LiNc-BuO的氧灵敏微晶404和不透氧外层406。

遵循全部特性的制备能够被执行以确保氧芯片和/或点芯片如预期地执行。通过将芯片暴露在氧和氮的各种组合下使用X谱带(9.8GHz)和L谱带(1.2GHz)EPR光谱可以评估芯片的氧响应率。芯片中的LiNc-BuO总量控制SNR。为了在不同芯片间维持不变的SNR保持,每个芯片中LiNc-BuO的量可以通过比较EPR信号强度来计算。使用原子力显微镜(AFM)和扫描电子显微镜(SEM)通过分析表面特征和形态能够建立聚合物层的完备性和完整性。具体的点芯片能够被研制,其中所有芯片表面被涂覆聚对二甲苯。全部封装能够在氮(缺氧)环境下进行。如果聚对二甲苯层是不透氧的,则随后以X谱带(9.8GHz)进行的EPR光谱测试应产生缺氧线宽。能够执行确定单元是否能够被消毒以确保人类主体的安全的测试。高压灭菌法和紫外线照射能够被用于将芯片消毒。

参照图5A,示例氧敏EPR探针材料被示出。特别地,示出了通过铸塑成型和聚合作用、通过将LiNc-BuO晶体分散在未固化聚合物基质催化剂混合物以及在75℃固化七小时所制备的氧芯片。芯片的颜色表示LiNc-BuO的相对量。现在参照图5B-5C,其显示了关于示例氧敏EPR探针材料的数据。在图5B中,分子氧(pO2)对氧芯片的EPR线宽的影响被示出。氧芯片的氧响应在所利用的pO2范围(0到160mmHg)内是线性的。该响应非常类似于未封装LiNc-BuO晶体所展示的响应。在图5C中,活体中氧芯片的稳定性测试的结果被示出。被植入在C3H老鼠的腿肌中的氧芯片的氧响应通过使用常规EPR光谱仪被监测高达六十天。

本文提供了用于测量主体组织的经皮氧浓度和/或皮下氧浓度的方法。主体能够是任何哺乳动物、人类或非人类。如以上所讨论的,组织的氧浓度能够通过测量氧敏EPR探针材料的弛豫时间(T2)来确定。以下描述了使用读出笔和光谱仪来检测来自氧敏EPR探针材料的电子顺磁共振(EPR)信号的示例方法。读出笔和光谱仪能够是以上所讨论的任何读出笔和光谱仪。该方法能够包括:当读出笔的壳体的远端被定位接近氧敏EPR探针材料时在感兴趣区域中检测信号,通过耦合环将检测信号传递到光谱仪以及处理接收信号以测量EPR探针的EPR共振。

如本文所使用的,术语“大约”或“近似”指的是10%。

词语“示例性的”在本文中被用于表示“作为示例,实例或例证”。描述为“示例性的”的任何实施例不一定被解释为优选的或比其他实施例有利,和/或不一定排除来自其他实施例的特征合并。

词语“可选地”在本文中被用于表示“在一些实施例中被提供且在其他实施例中没有被提供”。本发明的任何特定实施例可以包括多个“可选的”特征,除非这类特征冲突。

术语“包含”、“包含了”、“包括”、“包括了”、“具有”以及其同源词表示“包括但不限于”。

术语“由…构成”表示“包括但不限于”。

术语“基本由…构成”表示组成、方法或结构可以包括附加的成分、步骤和/或部分,但是前提是附加的成分、步骤和/或部分没有实质性变更要求保护的组成、方法或结构的基本特征和新颖特征。

如本文所使用的,单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数参考物,除非另有清楚指示。例如,术语“化合物”或“至少一种混合物”可以包括多种化合物,包括其混合物。

贯穿本申请,本发明的各种实施例可以以范围格式被呈现。应理解的是,范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁且不应被解释为是对本发明的范围的不变限制。因此,范围的描述应被视为具有具体公开的所有可能子范围和该范围内的个别数值。例如,诸如从1到6的范围的描述应被视为具有诸如从1到3、从1到4、从1到5、从2到4、从2到6、从3到6等的具体公开的子范围和例如1、2、3、4、5和6的该范围内的个别数字。本应用不考虑范围的宽度。

每当数值范围在本文中被指示,其表示包括指示范围内的任何引用的数字(小数或整数)。短语“范围在第一指示数字与第二指示数字之间/在第一指示数字与第二指示数字之间变动”以及“范围从第一指示数字到第二指示数字/从第一指示数字变动到第二指示数字”在本文中被可交换地使用且意味着包括第一指示数字和第二指示数字以及在其之间的分数和整数。

意识到,本发明的某些特征(为了清楚,其在不同实施例的上下文中被描述)也可以在单个实施例中通过组合来被提供。相反地,本发明的各种特征(为了简洁,其在单个实施例的上下文中被描述)也可以在本发明的任何其他所述实施例分开地、以任何合适的子组合或适宜地提供。在各种实施例的上下文中所描述的某些特征没有被视为那些实施例的必要特征,除非实施例没有那些元件就不可操作。

如上文所描绘的和下文权利要求部分所要求保护的本发明的各种实施例和方面将在以下示例中找到实验支持。

示例

现在参照下列示例和以上描述以非限制方式示出本发明的一些实施例。

设计了一种具有减小的尺度和改进的静磁场均匀度的探针。

磁体组件206的磁性材料是具有31MGOe的最大能量乘积的钐钴(EEC2:17-31)。磁体组件206包括两部分206A和206B,每个部分形状为如图7中所示的一半的圆柱体。部分206A和206B被定位为以由圆柱对称性表征的非接触布置彼此相对,从而形成大体圆柱形形状,其中在部分206A和206B的表面之间有分隔开的非磁性的或顺磁的间隙。两个半圆柱体被3mm间隙分隔。大体圆柱形的形状的外直径Do是20.6mm,内直径Di是16mm,并且轴向长度h是12mm。第一部分和第二部分的磁化M分别平行于和反平行于圆柱体的对称轴线。磁体组件206通过非导电的且非磁性的隔离物510(图10)组装,在本示例中该隔离物由塑料制成。

磁化的方向被选择以在磁体组件206边缘附近形成内部的磁场大体均匀的区域。边缘附近的均匀磁场是有利的,这是因为氧敏EPR材料(例如,附连到皮肤的贴纸)被定位在该区域处。

示出磁场轮廓的2D切口被示出在图8中。如所示,在磁体结构的表面处有均匀区域(其中偏差1-2G/mm),其中场为大约100mT。

共振器组件208是由铜制成的环隙共振器组件。共振器组件被设计为允许具有顺磁性材料的贴纸配合到共振器里面。共振器组件的示意图被示出在图9A(透视图)和图9B(剖视图)中,示出共振器组件208和间隙5O2。共振器的外直径是7.8mm和共振器的内直径是Di=2mm。附加开口被形成在如512处所示的间隙区域处。开口512的直径是1mm。

间隙502被部分填充有一片5mm厚的Rogers RT/6010(介电常数10.2)薄片以便于将共振器组件的共振频率调节到基于磁体的静态场的大约2.5GHz频率。蓝宝石调谐元件-Temex Ceramics AT6933-1SL,被插入到开口512以进一步微调共振器频率。

共振器组件208包括由制成的共振器支撑元件504。共振器支撑元件504的形式是圆形圆柱形保持器,其环绕共振器体506。共振器支撑元件504的外直径是12mm且共振器支撑元件504的内直径是7.8mm。

共振器被设计以作为独立单元,从而允许共振器通过使用除了图7中所示的磁体之外的静磁场源独立操作。

共振器支撑元件504借助于防护物508被配合到磁体组件206的内部体积中,在本示例中防护物508由黄铜制成。包括磁体组件206、共振器组件208、防护物508、隔离物510以及RF耦合环110的总体布置的透视图被示出在图10中。

虽然本发明连同其具体实施例已经被描述,但是明显的是许多替代、修改和变化对本领域技术人员而言将是显而易见的。因此,本文意在包含落入随附权利要求的精神和宽范围内的所有这类替代、修改和变化。

本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请在本文中通过引用以其整体被并入说明书中,在相同的程度上好似每个单独出版物、专利和专利申请被具体且单独指示是通过引用被并入本文。此外,本申请中的任何参考文献的引用和识别不应被解释为承认这类参考文献对于本发明可作为现有技术。在一定程度上使用的段落标题,其不应被解释为必要限制。

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