本申请要求了如下美国临时专利申请序列号的权益：2014年7月8日提交的62/021,876，2014年7月8日提交的62/021,877和2014年7月8日提交的62/021,881，将其整体内容明确并入本申请以作参考，正如将其各个的内容明确并入本申请以作参考。
技术领域
本申请披露内容涉及4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸的制备方法。更具体地，本申请披露内容涉及由糠醛制备4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸的方法。
背景技术：
美国专利号6,521,622B1和美国申请序列号61/747,723和14/142,183尤其描述某些以下通式的杂环芳香族酰胺化合物：
以及它们作为杀真菌剂的用途，在此将其披露内容以其整体内容并入本申请以作参考。
这些披露内容也描述了在制备这些杂环芳香族酰胺化合物时作为关键中间体制备4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸。会有用的是具有有效和可调的工艺路线从而由廉价原料制备4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸。
技术实现要素：
本申请涉及制备下式A化合物的方法：
其为制备4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸中非常有用的中间体。式A化合物可在包括以下步骤的方法中制备：a)通过将氨源、氰化物源和下式B的呋喃-2-甲醛在溶剂中混合在一起生成第一混合物
b)将式C化合物与所述第一混合物分离；
c)向所述式C化合物中加入无机酸以形成第二混合物；d)将式D化合物与所述第二混合物分离；
其中X为Br，HSO4，NO3或H2PO4；e)向所述式D化合物中加入溴化剂和水以形成第三混合物；f)将所述式A化合物与所述第三混合物分离。在一些实施方式中，无机酸为氢溴酸。在一些实施方式中，X为Br。在一些实施方式中，溴化剂为溴。
式A化合物也可在包括以下步骤的方法中制备：a)通过将溴化剂，水和式D化合物混合在一起生成混合物：
其中X为Br，HSO4，NO3或H2PO4；b)将所述式A化合物与所述混合物分离。
式A化合物也可在包括以下步骤的方法中制备：a)通过将氨源、氰化物源和下式B的呋喃-2-甲醛在溶剂中混合在一起生成第一混合物：
b)将溴化剂与所述第一混合物混合以形成第二混合物；c)将所述式A化合物与所述第二混合物分离。在一些实施方式中，溴化剂为溴。
式A化合物也可在包括以下步骤的方法中制备：a)通过将溴化剂，水和式D化合物混合在一起生成第一混合物：
其中X为Br，HSO4，NO3或H2PO4；b)将下式J化合物与所述第一混合物分离：
c)通过将溴化剂和式J化合物混合生成第二混合物；d)将所述式A化合物与所述第二混合物分离。
式J化合物也可在包括以下步骤的双相方法中制备：a)通过将2-相的水-有机溶剂体系、氨源、氰化物源和下式B的呋喃-2-甲醛混合在一起生成第一混合物：
b)将第二混合物与所述第一混合物分开，所述第二混合物包括下式C化合物在有机溶剂中的溶液；
c)向所述第二混合物中加入无机酸的水溶液以形成第三混合物；d)将第四混合物与所述第三混合物分开，所述第三混合物为包括下式D化合物的含水混合物；
其中X选自由以下组成的组：Br，HSO4，NO3或H2PO4；e)向所述第四混合物中加入溴化剂以形成第五混合物；f)将所述式J化合物与所述第五混合物分离。
本发明的一些方面包括制备下式A化合物的方法：
在一些实施方式中，该方法可以包括以下步骤：a)通过将氨源、氰化物源和下式B的呋喃-2-甲醛在溶剂中混合在一起生成第一混合物：
b)将溴化剂与所述第一混合物混合以形成第二混合物；c)将所述式A化合物与所述第二混合物分离。在一些实施方式中，溴化剂为溴。
在一些实施方式中，制备下式A化合物的方法包括以下步骤：
a)通过将氨源、氰化物源和下式B的呋喃-2-甲醛在溶剂中混合在一起生成第一混合物
b)将式C化合物与所述第一混合物分离；
c)向所述式C化合物中加入无机酸以形成第二混合物；d)将式D化合物与所述第二混合物分离；
其中X选自由以下组成的组：Br，HSO4，NO3或H2PO4；e)向所述式D化合物中加入溴化剂和水以形成第三混合物；f)将所述式A化合物与所述第三混合物分离。在一些实施方式中，无机酸为氢溴酸。在一些实施方式中，X为Br。在一些实施方式中，溴化剂为溴。
本发明的一些方面包括制备下式A化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：a)通过将溴化剂，水和式D化合物混合在一起生成混合物：
其中X选自由以下组成的组：Br，HSO4，NO3或H2PO4；b)将所述式A化合物与所述混合物分离。在一些实施方式中，X为Br。在一些实施方式中，溴化剂为溴。
本发明的再有其他方面包括制备下式A化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：a)通过将溴化剂，水和式D化合物混合在一起生成第一混合物：
其中X为Br，HSO4，NO3或H2PO4；b)将下式J化合物与所述第一混合物分离：
c)通过将溴化剂和式J化合物混合生成第二混合物；d)将所述式A化合物与所述第二混合物分离。在一些实施方式中，X为Br。在一些实施方式中，溴化剂为溴。
本发明的一些方面包括制备下式J化合物的双相方法：
所述方法包括以下步骤：a)通过将2-相的水-有机溶剂体系、氨源、氰化物源和下式B的呋喃-2-甲醛混合在一起生成第一混合物：
b)将第二混合物与所述第一混合物分开，所述第二混合物包括下式C化合物作为在有机溶剂中的溶液；
c)向所述第二混合物中加入无机酸的水溶液以形成第三混合物；
d)将第四混合物与所述第三混合物分离，所述第四混合物为包括下式D化合物的含水混合物；
其中X为Br，HSO4，NO3或H2PO4；e)向所述第四混合物中加入溴化剂以形成第五混合物；f)将所述式J化合物与所述第五混合物分离。在一些实施方式中，有机溶剂选自包括以下的组：乙醚，甲基叔丁基醚，二氯甲烷，乙酸乙酯，2-甲基四氢呋喃，甲苯和二甲苯。在一些实施方式中，无机酸为氢溴酸。在一些实施方式中，X为Br。在一些实施方式中，溴化剂为溴。
具体实施方式
本申请中使用的术语"分离(isolate)"、"分离(isolating)"或"分离(isolation)"是指将需要的产物使用例如但不限于如下的标准方法从最终化学过程混合物的其他成分中部分或完全除去：过滤，萃取，蒸馏，结晶，离心，研磨，液-液相分离或本领域技术人员已知的其他方法。分离的产物可以具有纯度为≤50％至≥50％，并且可以使用标准纯化方法纯化为较高纯度水平。分离的产物也可以经纯化或不经纯化用于随后的工艺步骤。
本申请所述的方法中，4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸由糠醛在一系列化学步骤中制备，所述一系列化学步骤涉及氰胺化，铵盐形成，溴化/重排，由烷氧基进行的溴取代，腈水解，和卤素还原。单独的一些步骤可以按不同的排列顺序进行。
已经制备式1a的氰基(呋喃-2-基)甲基氯化铵盐并且用作制备式lb的3-羟基吡啶甲腈和3-羟基-吡啶酰胺时的中间体，如Acta Chem.Scand.19(1965)pg.1147-1152中所述，
其中R2为H或甲基，R3为H或2-丙基，R4为CN或C(O)NH2。
A.制备式A化合物
在本申请所述的方法中，化学步骤a、b和c如方案I中所述进行以制备二溴羟基吡啶甲腈A。
方案I
式D的氰基(呋喃-2-基)甲基卤化铵盐通过如下制备：首先将糠醛(式B)与各自至少一个当量的氨源和
氰化物源(步骤a)在本领域中已知的反应即氨基腈的斯特雷克尔(Strecker)合成中进行反应以提供式C的氨基(呋喃-2-基)乙腈，所述氨基腈的斯特雷克尔合成描述于Organic Syntheses,Coll.Vol.I,page 21和Coll.Vol.Ill,pages 84和88中。适宜的氨源包括：铵盐，其例如但不限于，乙酸铵，溴化铵，氯化铵，甲酸铵，硫酸铵和氰化铵；溶解于有机溶剂中的氨，例如，在甲醇中的氨，在乙醇中的氨和在二氧六环中的氨；在水中的氨(即氢氧化铵)；和液态无水氨或气态氨。适宜的氰化物源包括：氰化物盐，其例如但不限于，氰化钠，氰化钾和氰化铵；和氢氰酸，其可与氨一起以连续添加的方式添加到糠醛中。反应可以在如下物质中进行：质子溶剂或反应介质例如水或醇，或水和醇的混合物，例如，水-甲醇或水-乙醇，或水与极性的水可溶性有机溶剂的混合物，极性的水可溶性有机溶剂例如四氢呋喃，DMSO，二氧六环和乙腈，或它们的混合物。或者，该反应(步骤a)可以在由水和至少一种水不混溶溶剂组成的2-相溶剂体系中进行，所述至少一种水不混溶溶剂选自但不限于，乙醚，甲基叔丁基醚(MTBE)，乙酸乙酯，二氯甲烷，2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)，甲苯和二甲苯。该类反应已经描述于国际申请WO2000049008第55页中。本反应通常在足以保持反应物的实质均匀混合物的搅拌下进行。通常反应一般可以需要约1至约50小时以进行完全。该类反应可以在约0℃至约50℃的温度，或优选在约0℃至约30℃的温度进行。反应完全之后，式C的氨基(呋喃-2-基)乙腈可以通过采用标准分离和纯化技术回收，或式C的氨基(呋喃-2-基)乙腈可以直接转化为式D化合物而无需将式C产物小心分离。可以优选将式C产物直接转化成式D的盐而不是长时间储存式C产物。
在制备式D化合物的反应顺序的步骤b中，将至少一当量无机酸加入到溶解于水不混溶溶剂中的式C中间体氨基(呋喃-2-基)乙腈产物，所述水不混溶溶剂例如乙醚，MTBE，乙酸乙酯，2-MeTHF，甲苯，二甲苯，或它们的混合物，以提供需要的式D的氰基(呋喃-2-基)甲基铵盐。适宜的无机酸可以包括但不限于，氢溴酸(HBr)，硝酸(HNO3)，硫酸(H2SO4)和磷酸(H3PO4)。本反应可以在约0℃至约25℃的温度进行。反应完全之后，需要的产物通过采用标准分离和纯化技术回收。
在溴化/重排反应(方案I，步骤c)中，式D的氰基(呋喃-2-基)甲基铵盐与溴化剂反应以提供式A的溴化/重排产物。原料式D作为溴化物盐例如可以用适宜的溴化剂处理，适宜的溴化剂例如溴，l,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲或N-溴丁二酰亚胺。可以使用约3至约6摩尔当量的溴化剂。反应优选使用约3-5摩尔当量的溴和式D化合物的溴化物盐(X＝Br)进行。经常方便使用过量的溴化剂例如5％，10％或15％摩尔过量，以确保反应进行完全。反应优选在质子溶剂或反应介质中进行，例如水，或水和水可溶性有机溶剂的混合物，水可溶性有机溶剂例如甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环或乙腈。
反应进行时的温度为约0℃至约60℃，优选约0℃至约40℃。添加溴化剂完成时，可以允许在室温搅拌反应混合物10-48小时。任选地，可以通过向反应加入碱缩短反应时间，所述碱例如2-4摩尔当量的乙酸钠。任选地，添加溴化剂完成之后，可以在30-60℃加热反应以完全转化为式A产物。反应完全之后，需要的产物通过采用标准分离和纯化技术回收。
本申请披露内容的一个实施方式涉及由糠醛以"一锅"法制备式A化合物。在该类方法中，所有反应步骤可以在单个容器中进行，从而反应物和试剂相继加入到容器中，然后，完成化学步骤a和c之后，进行分离操作以将式A产物分离。使用本申请所述化学反应物和试剂，将氰化物源，铵源和糠醛在反应容器中与溶剂混合在一起，在适宜温度充分搅拌适宜时间以制备式C的氨基(呋喃-2-基)乙腈产物。
然后将包含式C产物的所得反应混合物用溴化剂例如溴，任选地使用碱和利用本申请所述适宜的反应条件(时间，温度和/或溶剂)进行处理以提供式A产物。然后将式A产物从反应混合物回收并且根据需要通过采用标准分离和纯化技术纯化。
本申请披露内容的另一个实施方式涉及通过本申请称为双相方法的方法制备式A化合物。本申请中使用的"双相方法"是指采用2-相溶剂体系的方法。因此，使用用于斯特雷克尔合成式C氨基乙腈的2-相溶剂体系，采用本申请中所述条件，化学反应物和试剂。使用包括水和水-不混溶有机溶剂的2-相溶剂体系，允许斯特雷克尔反应之后存在的水可溶性盐(即氰化物和乙酸盐)容易分开。然后将保留在有机溶剂中的氨基乙腈产物通过形成对应的水可溶性HBr盐(式D化合物；X＝Br)而萃取到氢溴酸(HBr)水溶液中。将氨基乙腈HBr盐的所得水溶液用溴处理以提供式A产物。然后将式A产物从最终反应混合物回收，并且根据需要通过采用标准分离和纯化技术纯化。双相方法可以在约0℃至约50℃或优选约15℃至约35℃的温度进行。
本申请披露内容的另一个实施方式涉及在包含两个化学步骤的方法(即两步法)中由式D的氰基(呋喃-2-基)甲基铵盐制备式A化合物，式D中的X如本申请中所述。在该类方法中，式D化合物首先与约1至约2摩尔当量的溴化剂反应以提供式J的3-羟基-吡啶甲腈产物。然后将式J产物通过采用标准分离和纯化技术回收，然后用约2至约3摩尔当量的溴化剂处理以得到式A产物。
4-Br中间体和/或6-Br中间体
两步法可以使用溴和式D化合物的溴化物盐(X＝Br)进行。经常方便使用过量的溴化剂例如5％，10％或15％摩尔过量，以确保各个反应进行完全。少量中间体单溴代产物(即4-溴-3-羟基吡啶甲腈和/或6-溴-3-羟基吡啶甲腈)可以存在于式A的分离产物中。两步法反应可以在质子溶剂或反应介质中进行，例如水，或水和水可溶性有机溶剂的混合物，水可溶性有机溶剂例如甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环或乙腈。反应进行时的温度可以为约0℃至约75℃。添加溴化剂完成时，可以允许在室温搅拌反应混合物0-48小时。任选地，将式J化合物用溴化剂转化为式A化合物可以在添加的碱下进行，所述碱例如2-4摩尔当量的乙酸钠。反应完全之后，需要的产物通过采用标准分离和纯化技术回收。
B.制备式H化合物
化学步骤d、e和f可以如方案II中所述以两种不同顺序进行以制备式H的4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸。在式A化合物的4-溴基团用烷氧基取代的取代反应(步骤d)中，使用式MOR1(M为碱金属；R1为C1-C3烷基)的碱金属醇盐制备式F的4-烷氧基-6-溴-3-羟基吡啶甲腈。至少2当量和优选2-5当量的碱金属醇盐用于该反应。用于该反应的常用碱金属醇盐包括甲醇的、乙醇的、1-丙醇的或2-丙醇的钠或钾。
方案II
反应可以在质子溶剂或反应介质中进行，例如甲醇(对于甲醇盐)，乙醇(对于乙醇盐)，1-丙醇(对于1-丙醇盐)或2-丙醇(对于2-丙醇盐)，或甲醇，乙醇，1-丙醇或2-丙醇与极性非质子助溶剂例如DMSO、DMF、环丁砜或NMP的混合物。
反应也可以与碱金属醇盐一起在一种或多种的极性非质子溶剂中在不存在醇助溶剂下进行。反应进行时的温度为约20℃至约150℃，优选约40℃至约100℃。取代反应一般需要约1至约48小时以进行完全并且可以在压力下在密闭容器中进行以防止挥发性溶剂损失。反应完全之后，需要的产物通过采用标准分离和纯化技术回收。
在一些实施方式中，由式A化合物制备式F化合物可以通过采用溶剂混合物进行，所述溶剂混合物包括质子溶剂和极性非质子溶剂中的至少一种，从而在总的溶剂混合物中质子溶剂与极性非质子溶剂的体积百分比(vol％)之比为约100:0至约0:100。在一些实施方式中，总的溶剂混合物中质子溶剂与极性非质子溶剂的体积百分比(vol％)之比为80-100体积％质子溶剂比0-20体积％极性非质子溶剂，60-80体积％质子溶剂比20-40体积％极性非质子溶剂，40-60体积％质子溶剂比40-60体积％极性非质子溶剂，20-40体积％质子溶剂比60-80体积％极性非质子溶剂，或0-20体积％质子溶剂比80-100体积％极性非质子溶剂。优选质子溶剂与极性非质子溶剂的体积百分比(vol％)之比为约0.01-10体积％质子溶剂比约90-99.99体积％极性非质子溶剂。在一些实施方式中，用于由式A化合物制备式F化合物(R1＝CH3)的溶剂混合物为甲醇和DMSO，甲醇和DMF，甲醇和环丁砜，或甲醇和NMP。
为了分别制备式G和H的4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸，在式F和I的4-烷氧基-3-羟基吡啶甲腈的腈基水解反应(方案II中的步骤e)中，起始的吡啶甲腈通常悬浮在强的含水无机酸反应介质中，并且在升高的温度在良好混合下加热一段时间。用于水解反应的强无机酸包括硫酸，磷酸，盐酸和氢溴酸。优选的强无机酸反应介质包括含水硫酸混合物，例如约25％，约30％，约35％，约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％或约80％在水中的硫酸，以重量计。最优选可以使用约25％至约70％在水中的硫酸。水解反应进行时的温度通常可以为约75℃至约150℃，优选约80℃至约120℃。水解反应一般需要约8至约48小时，优选约8至约36小时以达到完全。反应完全之后，需要的产物通过如下回收：冷却并且将反应混合物缓慢倒入冷水中，采用标准分离和纯化技术。
在一些实施方式中，为了分别制备式G和H的4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸，在式F和I的4-烷氧基-3-羟基吡啶甲腈的腈基水解反应(方案II中的步骤e)中，起始的吡啶甲腈悬浮在包含强碱例如碱金属或碱土金属的氢氧化物的含水反应介质中，并且在升高的温度在良好混合下加热一段时间。用于吡啶甲腈水解的强碱包括氢氧化钠和氢氧化钾。用于吡啶甲腈水解的强碱浓度可以为约10至约40重量百分比(wt％)，约15至约40wt％，约20至约40wt％，约30至约40wt％，或约15至约25wt％。强碱与用于水解反应的腈原料的摩尔当量比可以为约3:1至约10:1，优选约4:1至约7:1。强碱水解反应进行时的温度通常可以为约75℃至约150℃，优选约80℃至约120℃。强碱水解反应一般需要约8至约48小时，优选约8至约36小时以达到完全。水解反应完全之后，需要的产物可以通过使反应混合物酸化以及采用标准分离和纯化技术分离。
去除式F化合物或式G化合物6号位的溴基团以分别制备式I和H的还原产物(方案II中的步骤f)可以通过如下实现：(1)使用氢源和过渡金属催化剂催化还原，或(2)用金属例如锌和碱例如氢氧化钾或氢氧化钠还原。
在用氢催化还原中，适宜的氢源包括氢气或氢转移试剂例如甲酸铵，钾或钠。适宜的过渡金属催化剂包括但不限于，钯碳(Pd/C)，雷尼镍(Ra/Ni)。这些催化剂可以使用的量为约0.01％至约10％，基于对于溴吡啶底物的金属重量。用于该反应的示例性溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯和乙酸。可溶性碱例如三乙胺通常用于用氢催化还原。
通常使用约2至约4摩尔当量的可溶性碱。当氢气用作氢源时，还原反应可以在如下压力下进行：在氢气的大气压下，或在氢气的升高压力下例如高于大气压10、20、30、40、50、60、70、80、90、100磅或更大每平方英寸(psi)，或在这些值之间氢气压力增值。优选使用催化还原化学用于还原式G的6-溴吡啶甲酸以制备式H的吡啶甲酸。催化还原反应完全之后，需要的产物通过采用标准分离和纯化技术回收。
在使用金属例如锌还原式F和G的化合物时，溴吡啶底物(F,G)溶解于含水碱性溶剂介质中，然后用锌金属处理。可以使用约1至约4摩尔当量的锌金属(即锌粉(Zn dust)，锌粉(Zn powder)，或高表面积Zn固体)，优选1-3摩尔当量。还原通常在包含金属氢氧化物例如氢氧化钾或氢氧化钠的水的含水溶剂介质中进行，其中金属氢氧化物在水中的浓度可以为约10wt％至约30wt％。反应可以在约10℃至约60℃，优选约20℃至约55℃的温度进行约5至约36小时的时段。优选使用金属还原化学(即Zn/金属氢氧化物)用于还原式F的6-溴吡啶甲腈以制备式I的吡啶甲腈。金属还原反应完全之后，需要的产物通过如下回收：使用无机酸或有机酸处理，然后采用标准分离和纯化技术。
在一种实施方式中，还原去除式F化合物的溴基团和水解腈基以制备式H的化合物可以一锅法在升高的温度使用锌金属(即锌粉(Zn dust)，锌粉(Zn powder)，或高表面积Zn固体)和氢氧化钾进行。一锅法进行时的温度通常可以为约75℃至约125℃，优选约80℃至约100℃。反应完全之后，需要的产物可以通过使反应混合物酸化和采用标准分离和纯化技术分离。
通过这些方法中的任一种得到的产物可通过常规手段回收并且可通过标准程序纯化，所述常规手段例如蒸发，过滤或萃取，所述标准程序例如重结晶或色谱法。
给出以下实施例以说明本申请披露内容。
实施例
实施例1a.氰基(呋喃-2-基)甲基溴化铵
在0-5℃向氰化钾(29.3g，450mmol)和乙酸铵(116g，1500mmol)在甲醇(200mL)中机械搅拌的悬浮液加入呋喃-2-甲醛(28.8g，300mmol)。在0-5℃将反应混合物搅拌40-50小时。通过HPLC分析指示反应完全之后，将反应混合物用CH2Cl2(300mL)和5％NaHCO3(300mL)稀释。将水层用另外CH2Cl2(4x 150mL)萃取。合并有机层，真空下用EtOAc浓缩。将所得残余溶液溶解在另外EtOAc(600mL)中并且冷却至5℃。将33％HBr(66.1g，270mmol)在乙酸中的溶液缓慢装入EtOAc溶液中以使固体析出。将固体过滤并且用EtOAc洗涤。将收集的固体在室温风干以得到氰基(呋喃-2-基)甲基溴化铵(47g)，77％收率：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,3H)，7.94(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H)，6.80(dt,J＝3.4,0.7Hz,1H)，6.63(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H)，6.29(d,J＝1.8Hz,1H)；13C MR(101MHz,DMSO-d6)δ145.60,142.13,114.28,112.43,111.53,37.54；HBr盐HRMS-ESI(m/z)，[C6H6N2O]+计算值，122.048，实测值，123.055[M+H]+；m.p.分解>120℃。
实施例1b.氰基(呋喃-2-基)甲基溴化铵
在室温向氯化铵(25.03g，468mmol)在MTBE(250mL)中机械搅拌的悬浮液加入呋喃-2-甲醛(28.8g，300mmol)和氰化钠(17.20g，351mmol)在水(80mL)中的溶液。在室温将反应混合物搅拌15小时。反应完成之后，除去水层。将有机层用饱和NaHCO3溶液(2x100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤。将所得滤液冷却至5℃，向所述溶液缓慢装入33％HBr(57.4g，234mmol)在乙酸中的溶液以使固体析出。将固体过滤并且用MTBE洗涤。在室温将收集的固体风干以得到氰基(呋喃-2-基)甲基溴化铵(29g)，54％收率。该样品显示出与实施例la中制备的样品类似的色谱性质。
实施例1c.4.6-二溴-3-羟基吡啶甲腈
在5℃向氰基(呋喃-2-基)甲基溴化铵(143g，704mmol)在水(1408mL)中机械搅拌的溶液从滴液漏斗缓慢加入Br2(225g，1409mmol)同时保持温度在<15℃。另外10-15分钟(加溴完成之后)之后，将乙酸钠(144g，1761mmol)和甲醇(281mL)加入到反应混合物中，随后逐滴加入第二部分Br2(109mL，338g，2113mmol)同时保持温度在<20℃。然后在室温将反应混合物搅拌过夜。通过HPLC分析指示反应完全之后，将反应混合物冷却至5-10℃，缓慢装入20％NaHSO3(704mL)的水溶液同时保持温度在<20℃。将所得悬浮液搅拌0.5小时，然后过滤。将滤饼用水洗涤，风干数小时，然后在50℃真空炉内干燥过夜，以得到浅黄色固体的4,6-二溴-3-羟基吡啶甲腈(137g)，70％收率：1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.55,135.72,129.81,125.96,121.61,114.58；HRMS-ESI(m/z)，[C6H2Br2N2O]+计算值，275.8534；实测值，275.851；mp 183-185℃。
实施例1d.4,6-二溴-3-羟基吡啶甲腈(一锅法)
在室温向氰化钾(7.16g，110mmol)和乙酸铵(10.02g，130mmol)在甲醇(50mL)中机械搅拌的悬浮液，加入呋喃-2-甲醛(9.61g，100mmol)。在室温使反应混合物搅拌过夜。通过HPLC分析指示反应完全之后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且冷却至5℃。将溴(80g，500mmol)缓慢装入反应同时保持温度在<20℃。将反应混合物温热，在室温搅拌过夜。通过HPLC分析指示反应完全之后，将反应混合物冷却至5-10℃，缓慢装入10％NaHSO3的水溶液(100mL)同时保持温度在<20℃。将所得悬浮液搅拌0.5小时，然后过滤。将滤饼用水洗涤，风干数小时，然后在50℃真空炉内干燥过夜，以得到棕色固体4,6-二溴-3-羟基吡啶甲腈(8g)，28％收率。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H)，8.19(dd,J＝4.4,1.3Hz,1H)，7.56(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H)，7.47(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.69,142.01,128.86,124.41,120.31,115.99。
实施例1e.4.6-二溴-3-羟基吡啶甲腈(两步法)
在5℃向氰基(呋喃-2-基)甲基溴化铵(10.15g，50mmol)在水(100mL)中机械搅拌的溶液，从滴液漏斗缓慢加入Br2(15.98g，100mmol)同时保持温度在<15℃。另外30分钟之后，向反应混合物缓慢装入20％NaHSO3水溶液(50mL)同时保持温度在<20℃。将所得悬浮液搅拌0.5小时，然后过滤。将滤饼用水洗涤，风干数小时，然后在50℃真空炉内干燥过夜，得到3-羟基吡啶甲腈(2.4g)棕色固体，40％收率：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H)，8.19(dd,J＝4.4,1.3Hz,1H)，7.56(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H)，7.47(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.69,142.01,128.86,124.41,120.31,115.99；mp 203℃。
在5℃向3-羟基吡啶甲腈(12.01g，100mmol)和乙酸钠(16.4g，200mmol)在水(150mL)和甲醇(50mL)中机械搅拌的溶液，从滴液漏斗缓慢加入Br2(47.9g，300mmol)同时保持温度在<20℃。然后在室温将反应混合物搅拌过夜。通过HPLC分析指示反应完全之后，将反应混合物冷却至5-10℃，缓慢装入20％NaHSO3水溶液(100mL)同时保持温度在<20℃。将所得悬浮液搅拌0.5小时，然后过滤。将滤饼用水洗涤，风干数小时，然后在50℃真空炉内干燥过夜，以得到浅黄色固体4,6-二溴-3-羟基吡啶甲腈(27g)，97％收率。样品显示出与本申请中制备4,6-二溴-3-羟基吡啶甲腈的其他样品类似的色谱性质。
实施例1f.4,6-二溴-3-羟基吡啶甲腈(双相方法)
在室温向氰化钾(103g，1575mmol)和乙酸铵(347g，4500mmol)在乙酸乙酯(1500mL)和水(375mL)中机械搅拌的悬浮液，加入呋喃-2-甲醛(144g，1500mmol)。在室温使反应混合物搅拌过夜。通过1H NMR分析指示反应完全之后，将反应混合物用20％Na2CO3(750mL)稀释。相分离之后，将有机层用饱和NaCl水溶液(375mL)洗涤。将包含2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙腈的有机层用1953mL 3.7％氢溴酸(HBr)水溶液萃取。有机层用另外的水(2x 200mL)萃取。将合并的水层冷却至5℃，向HBr溶液通过使用蠕动泵和聚四氟乙烯管材缓慢装入溴(959g，6000mmol)同时保持温度在<20℃。然后将反应混合物温热，在25℃搅拌过夜。通过1H NMR分析指示反应完成之后，将反应混合物冷却至5-10℃，然后缓慢装入40％NaHSO3水溶液(400mL)同时保持温度在<20℃。将所得悬浮液搅拌0.5小时，然后过滤。将滤饼用水(2x200mL)洗涤，在环境温度在空气中干燥，以得到褐色固体4,6-二溴-3-羟基吡啶甲腈(251g)，60％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.57,135.72,129.77,125.97,121.60,114.59。HRMS-ESI(m/z)，[C6H2Br2N2O]+计算值，275.8534；实测值，275.8510。发现褐色固体包含约94.5％4,6-二溴-3-羟基吡啶甲腈和小于约6％单溴化中间产物，所述单溴化中间产物通过MS分析确定，暂时指定为4-溴-3-羟基吡啶甲腈或6-溴-3-羟基吡啶甲腈。
实施例1g.4.6-二溴-3-羟基吡啶甲腈(双相方法)
向30L夹套式玻璃反应器装入乙酸铵(3371g，3.73mol)、乙酸乙酯(13,144g)、氰化钾(1,000g，15.38mol)，然后装入水(1819g)。开始搅拌至150rpm，然后在室温将糠醛(1,398g，14.56mol)通过泵进给到反应器。允许反应在室温搅拌过夜，在该点反应>97％完全，通过1H NMR分析确定。向反应混合物加入16％碳酸钠在水(7300g)中的溶液。允许反应混合物搅拌1h。沉降之后，除去水相，然后将有机相用饱和盐水(5677g，23％)洗涤。除去盐水之后，有机溶液通过泵转移至50L夹套式玻璃反应器，所述夹套式玻璃反应器包含去离子水(8896g)。将48％HBr水溶液(2466g,14.6mol)用去离子水(5668克)稀释，然后在室温在150rpm搅拌下将所得HBr溶液泵入到50L反应器中。允许混合物搅拌1小时之后，允许相分离45分钟。将水相排入两个5加仑大玻璃瓶中。然后将有机相用约2,000克去离子水洗涤2次。将去离子水洗涤物放入大玻璃瓶中。弃去有机相，然后将50L反应器用500mL乙酸乙酯和500mL去离子水洗涤。将两个大玻璃瓶中的水相(24,536克)转移回50L反应器，然后将大玻璃瓶中的残余HBr盐用总计1945克去离子水洗涤进入反应器中。然后将反应器中的水相冷却至约0℃，允许混合过夜。然后将溴(9311克，56.1mol)经45分钟加入到反应中(起始温度为约0℃)，导致温度升至25℃。在溴加入期间，从溶液析出物质，然后再溶解。约1h之后，完成溴的进料，溶液中开始重新形成固体。然后在35℃将反应加热约24h。然后反应冷却至<10℃，然后加入40％亚硫酸氢钠水溶液(3757g)以猝灭过量的溴。将固体通过过滤收集并且用去离子水(5L)洗涤直到洗涤液体为无色。允许所得湿饼在玻璃托盘中干燥直到不再观察到重量减轻，得到2590克自由流动的褐色粉末。1H NMR分析表明，固体为97.8wt％4,6-二溴-3-羟基-吡啶甲腈。基于分析的收率为62.6％。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H)，7.75(d,J＝8Hz,0.03H)，7.43(d,J＝8Hz,0.03H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.47,135.68,129.86,125.88,125.88,121.63,114.50。HRMS(m/z)正离子模式[M+1][C6H3Br2N2O]+计算值，276.8607；实测值276.8609。
实施例1h.3-羟基吡啶甲腈(双相方法)
向惰性化的6L直壁夹套反应器加入346克乙酸铵(4500mmol)、1500mL乙酸乙酯(EtOAc)、300mL去离子水和102.5克氰化钾(KCN,1574mmol)。然后将KCN罐和加料漏斗用约75mL水漂洗以使任何残余KCN洗涤进入反应器中。将反应容器封闭、冷却至15℃，然后将搅拌设定为260rpm。然后将糠醛(144g，1500mmol)通过注射器经5分钟加入到反应器。反应器内的温度从约15℃升至22℃。允许反应搅拌过夜(22℃)。关闭搅拌以允许相分离。然后将有机相取样用于1H NMR分析。反应显示为>99％转化为需要的产物。搅拌(250rpm)下，将750mL 20％碳酸钠水溶液加入到反应器中，并且允许搅拌10分钟。除去包含碳酸钠溶液的水相，然后将残余有机相用400mL饱和盐水洗涤。将170mL在约1300mL去离子水中稀释的含水48％HBr(1当量，1345mmol)加入到包含有机相的反应器中。将包含含水HBr-有机相的反应器混合(250rpm)15分钟。沉降之后，将水层排入5L接受容器中。然后将有机层用另外250mL去离子水洗涤，也将其排入到5L容器中。然后将反应器倒空，用300mL EtOAC漂洗。然后将5L容器中的水层真空转移回至5L直壁反应器中。将5L接受容器用200mL水洗涤，也将所述水加入到反应器中。然后将反应器的内容物进行搅拌，冷却至0℃，然后将溴(240g，1500mmol)经30分钟通过蠕动泵经由聚四氟乙烯管线加入，导致温度升至19℃，形成沉淀物。允许在室温反应搅拌过夜。然后将40％亚硫酸氢钠水溶液(250mL)缓慢加入到反应中以保持温度<40℃。溴猝灭之后，将固体在玻璃料上收集并且用水洗涤，干燥，取得红色结晶固体3-羟基吡啶甲腈，47％收率(85g)。1H NMR(400MHz,DMSO-fife)δ11.67(s,1H)，8.21(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H)，7.57(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H)，7.50(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H)13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.66,141.92,128.72,124.35,120.34,115.97。HRMS(m/z)正离子模式[M+l][C6H5N2O]+计算值，121.0397；实测值121.0400
实施例2a.6-溴-4-甲氧基-3-羟基吡啶甲腈
在室温向4,6-二溴-3-羟基吡啶甲腈(152g，547mmol)在DMSO(820mL)中机械搅拌的溶液加入30％NaOMe在MeOH(492g，2.73mol)中的溶液。将反应混合物温热至50-55℃，搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至15-20℃，通过缓慢加入1.5N HCl(1500mL)猝灭以调节pH至约2-3，然后用CH2C12(2x 1000mL)萃取。将合并的有机层用0.1N HCl(1000mL)洗涤，浓缩至约500ml体积，装入100mL乙腈(ACN)，最后浓缩至干。将所得粗制产品用0.1N HCl(1000mL)洗涤，过滤。将滤饼用水洗涤，风干数小时，然后在50℃真空炉内干燥过夜，得到棕色固体6-溴-3-羟基-4-甲氧基吡啶甲腈(83g)，66％收率：1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H)，7.48(s,1H)，3.97(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ156.54,149.35,131.02,118.54,114.91,114.57,57.20；HRMS-ESI(m/z)，[C7H5BrN2O2]+计算值，227.9533；实测值，227.9534；m.p.168℃。将含水滤液用CH2Cl2萃取(两次)。将有机层合并并且用ACN浓缩，如此处所述。将粗制固体溶解在ACN(50mL)中并且在室温缓慢加入到0.1N HCl(400mL)中。将析出的固体搅拌lh，过滤。将滤饼用水洗涤，干燥，以得到另外6-溴-3-羟基-4-甲氧基吡啶甲腈(13g)，10％收率。
实施例2b.6-溴-4-甲氧基-3-羟基吡啶甲腈
在室温在惰性气氛下将4,6-二溴-羟基吡啶甲腈(500克，1806mmol)溶解在500mL无水DMSO和20mL无水MeOH的混合物中。然后将甲醇钠(250克，4606mmol)和500mL无水DMSO装入5-L的4-颈反应烧瓶中，所述反应烧瓶已经用氮吹扫。反应烧瓶配备有冷凝器(w/N2管线)，热井，机械搅拌器和隔膜(具有1/8"进料管线)。然后将4,6-二溴-羟基吡啶甲腈在DMSO-MeOH中的溶液以15-20g/分钟的速率经由蠕动泵通过1/8"聚四氟乙烯管材进给到反应烧瓶中。反应温度达到55℃时，将冷水浴放在烧瓶周围。进料期间反应保持50至55℃。添加完全之后，然后将反应保持在约54℃1.5h。通过1H NMR分析确定反应完全之后，将反应混合物用冰浴冷却至<30℃。在30℃，将2L水加入到反应混合物中，促使溶液温热至>40℃。将反应混合物冷却至30℃，然后经由加料漏斗加入10N硫酸直到pH为约2.5，得到白色固体的沉淀物。在pH为2.5，允许反应搅拌30-60分钟，搅拌期间将反应混合物冷却至15℃。将固体过滤，然后用水洗涤，直到滤液为无色。将固体在50℃真空炉内干燥直到重量保持恒定。固体为略带褐色的粉末(344g，83％收率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H)，7.48(s,1H)，3.97(s,3H)；13C MR(101MHz,DMSO-d6)δ156.54,149.35,131.02,118.54,114.91,114.57,57.20。
实施例2c.6-溴-4-甲氧基-3-羟基吡啶甲腈
将25.1kg二甲亚砜(DMSO)装入搪玻璃钢(GLS)反应器中，在夹套温度控制设定点为100℃下在以4升/分钟的氮吹扫下在大气压加热18小时。将夹套温度降低至35℃，允许DMSO冷却。在通风孔打开和1升/分钟氮吹扫下，将4,6-二溴-3-羟基吡啶甲腈(8.0Kg，28.8mol)装入反应器中。反应器设定为控制压力在25mm Hg(实际压力控制在标称压力为35-60mm Hg)，在90rpm搅拌，利用实际反应混合物使主温度控制处于30℃。顶空热交换器用于冷凝甲醇，将顶空热交换器在-5至-10℃操作。将25wt％在甲醇(16.51Kg，76.4mol)中的甲醇钠混合物经约30-45分钟泵入到反应器中。将甲醇从反应混合物连续气提并且冷凝。已经加入甲醇盐之后，反应温度经1.5小时升至53℃。达到52-53℃之后约5.5小时，对反应进行取样，通过1H NMR确定反应完全。在夹套控制温度为35℃将反应混合物冷却并且将甲醇冲洗通过过程样品线和甲醇钠加料泵。将25kg去离子(DI)水加入到反应混合物中并且将整个内容物转移到不锈钢(SS)反应器中。将另外25kg去离子水装入GLS反应器中并且将内容物转移到SS反应器中。将26.6kg 20％含水硫酸混合物加入到碱性(pH为13)含水反应产物，6-溴-2-氰基-4-甲氧基吡啶-3-羟基钠中，导致pH<2。将中和的6-溴-4-甲氧基-3-羟基吡啶甲腈使用离心机分离。将湿饼使用5加仑装入SS反应器的去离子水洗涤以将残余固体冲洗到离心机中。在氮下将固体在离心机中旋干，在干氮气流下将湿饼进一步干燥直到不会观察到进一步重量减轻。得到5.011kg干燥的灰白色固体6-溴-4-甲氧基-3-羟基吡啶甲腈(76％收率)。物质的1H NMR分析表明，产物纯度>99.5％。
实施例2d.6-溴-4-甲氧基-3-羟基吡啶甲腈
向甲醇钠(15.2g，282mmol)在35mL无水二甲亚砜(DMSO)的浆料加入4,6-二溴-3-羟基吡啶甲腈(30g，108mmol)在无水DMSO(30mL)中的溶液。经30分钟加入所述溶液，加入期间使反应混合物保持低于55℃。进料完全之后加热反应溶液另外1.5小时。所得反应混合物冷却至<30℃，然后加入120mL去离子水。允许反应混合物冷却至约25℃。将反应混合物的pH用40％硫酸调节至约2，得到固体沉淀物。将固体通过过滤收集，用75mL pH为1.5的硫酸洗涤，然后用25mL去离子水洗涤。然后允许固体干燥，取得20.7g(83.7％收率)需要的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H)，7.47(s,1H)，3.98(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.52,149.35,130.99,118.55,114.89,114.52,57.18。
实施例2e.6-溴-4-甲氧基-3-羟基吡啶甲腈
在40mL微波管中向4,6-二溴-3-羟基吡啶甲腈(1.11g，4.0mmol)在甲醇中(7.5mL)的溶液加入25wt％NaOMe在MeOH(2.59g，12mmol)中的溶液。在110℃在微波辐射下将溶液加热12h。然后将反应混合物冷却至15-20℃，通过缓慢加入2M HCl以调节pH至约4-5来猝灭。将反应混合物旋转蒸发浓缩。混合物通过快速色谱法在硅胶上用甲醇/CH2Cl2洗脱纯化，得到0.53g(58％收率)的固体(mp＝177-180℃)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.33(d,J＝1.0Hz,1H)，4.01(s,3H)。13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ157.96,150.91,132.58,119.91,115.50,115.09,57.66。
实施例2f.6-溴-4-乙氧基-3-羟基吡啶甲腈
在室温向4,6-二溴-3-羟基吡啶甲腈(5.40g，19.4mmol)在DMSO(30mL)中机械搅拌的溶液加入21％NaOEt在EtOH(31.5g，97mol)中的溶液。在55℃将反应混合物加热18h。然后将反应混合物冷却至15-20℃并且倒入25mL浓HCl和80g冰的混合物中。形成褐色沉淀物。将混合物萃取到EtOAc(4x 75mL)中。合并的有机物用水(5x 100mL)洗涤，然后用盐水洗涤。将萃取物干燥(MgSO4)，旋转蒸发至褐色固体。将固体用1:1己烷-乙醚(3x 20mL)研磨，然后风干，得到浅褐色固体(4.39g，93％收率，m.p.＝175-177℃)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H)，7.45(s,1H)，4.25(q,J＝7.0Hz,2H)，1.38(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.81,149.32,131.15,118.63,114.94,114.87,65.74,13.94。HRMS-ESI(m/z)[C8H7BrN2O2]+计算值，241.9691；实测值，241.9690。
实施例2g.6-溴-3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸
在室温向机械搅拌的6-溴-3-羟基-4-甲氧基吡啶甲腈固体样品(88g,384mmol)加入66％H2SO4(384mL)。将所得混合物温热，在90-95℃搅拌过夜。HPLC表明反应完全之后，将反应混合物冷却至30-40℃并且缓慢转移到装有水(3072g)的烧瓶中以使产物沉淀。将所得悬浮液搅拌0.5hr。将所得沉淀物过滤，用水洗涤，风干过夜，得到灰白色固体6-溴-3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(95g)，100％收率：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H)，3.97(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.12,156.58,149.09,130.19,129.86,114.46,56.79；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+C7H6BrNO4计算值，246.948；实测值，246.948；m.p.167-170℃。
实施例2h.6-溴-4-乙氧基-3-羟基吡啶甲酸
在室温将6-溴-4-乙氧基-3-羟基吡啶甲腈(906mg，3.73mmol)加入到66％H2SO4(15mL)中。将所得混合物机械搅拌并且在90℃加热17h，冷却至环境温度并且倒入12g冰中。加入50％NaOH溶液直到褐色固体析出。将固体萃取到EtOAc(3x 25mL)中，经MgSO4干燥，旋转蒸发至923mg白色结晶固体(94％收率，m.p.＝152-155℃)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.5(br,1H)，7.36(s,1H)，4.19(q,J＝7.0Hz,2H)，1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。HRMS-ESI(m/z)[M+H]+C8H8BrNO4计算值，260.9637；实测值，260.964。
实施例2i.3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸
批次1：在帕尔(Parr)摇瓶(2L)中向3-羟基-6-溴-4-甲氧基吡啶甲酸(47.5g)和EtOH(576mL)加入三乙胺(40.7g，402mmol)。然后在氮气氛下将5％Pd/C(20g，9.6mmol；5mol％)加入到瓶中。将反应浆料放在帕尔振荡器上，将瓶置于氢气(40-45psi)下，摇动。通过HPLC分析指示完成反应之后，在真空下将氢气除去并置换为氮气。将反应浆料通过硅藻土过滤垫，硅藻土垫用新鲜乙醇洗涤。
批次2：在帕尔摇瓶(2L)中向3-羟基-6-溴-4-甲氧基吡啶甲酸(47.5g)和EtOH(576mL)加入三乙胺(40.7g，402mmol)。然后在氮气氛下加入5％Pd/C(10g，4.8mmol；2.5mol％)。如第一个批次，完成第二个反应。将两个批次的乙醇滤液合并，浓缩，得到固体。将固体用0.2N HCl(400mL)稀释以调节pH至约1-2，在室温将所得悬浮液搅拌10-15分钟。然后将固体通过过滤收集，用水洗涤，风干数小时，然后在50℃真空炉内干燥，得到灰白色固体3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(55g)，85％收率：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝6.4Hz,1H)，7.40(d,J＝6.5Hz,1H)，4.04(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.16,162.03,152.52,132.32,126.57,109.13,57.35；HRMS-ESI(m/z)C7H7NO4计算值，169.0379；实测值，169.0375；m.p.219℃。
实施例2j.3-羟基-4-乙氧基吡啶甲酸
在帕尔摇瓶(0.5L)中向6-溴-4-乙氧基-3-羟基吡啶甲酸(739mg)和EtOH(20mL)加入三乙胺(599mg，5.92mmol)。将5％Pd/C(300mg，0.141mmol；5mol％)加入到瓶中。反应混合物在氢气(45psi)下摇动22h。反应混合物通过硅藻土过滤垫，硅藻土垫用乙醇洗涤。滤液旋转蒸发至白色固体(1.047g)，然后将白色固体在15mL 0.1M HCl中打浆，过滤。将固体用5mL0.1M HCl洗涤，然后用5mL水洗涤。将固体风干，得到402mg灰白色粉末(78％收率，m.p.＝216-219℃)。1H NMR显示除了存在产物共振之外还存在7％Et3NHCl。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.4(br,1H)，8.01(d,J＝6.4Hz,1H)，7.38(d,J＝6.4Hz,1H)，4.32(q,J＝7.0Hz,2H)，1.41(t,J＝7.0Hz,3H)。13C{H}NMR(DMSO-d6.126MHz)δ164.33,161.13,152.37,132.44,126.92,109.53,66.02,14.05。HRMS-ESI(m/z)[M+H]+C8H9BrO4计算值，183.0532；实测值，183.0536。
实施例2k.3-羟基-4-甲氧基吡啶甲腈
在室温将6-溴-3-羟基-4-甲氧基吡啶甲腈(7.5g，32.7mmol)，锌粉(4.28g，65.5mmol)和20％含水KOH(100mL)的悬浮液搅拌过夜。通过HPLC分析指示完成反应之后，反应混合物通过硅藻土过滤。将含水滤液冷却至5℃，用3N HCl(约125mL)调节至pH为约3-4。将析出的固体过滤，用水洗涤，风干，然后在50℃真空炉内干燥，得到棕色固体3-羟基-4-甲氧基吡啶甲腈(4g)，81％收率：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H)，8.08(d,J＝5.3Hz,1H)，7.28(d,J＝5.3Hz,1H)，3.94(s,3H)；13C MR(101MHz,DMSO-d6)δ154.69,148.59,143.51,119.84,116.07,110.54,56.36；HRMS-ESI(m/z)C7H6N2O2计算值，150.043；实测值，150.0429；m.p.224℃。
实施例2l.3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸
向1L三颈圆底烧瓶装入125克KOH(1952mmol，分析88％的KOH)，然后装入400克水。烧瓶配备有机械搅拌器，热井和冷凝器(w/N2入口)。将溶液混合直到KOH溶解。然后将3-羟基-4-甲氧基吡啶甲腈(50g，334mmol)加入到溶液中，这并不导致放热。反应加热至90℃。通过NMR分析认为反应完全之后(12h)，允许反应溶液冷却至环境温度并且允许放置过夜。加入12N HCl直到pH为2-3，这促使产物从溶液中析出。将固体通过过滤收集并且用10mL MeOH洗涤，然后用10mL MTBE洗涤。允许产物干燥过夜，然后置于60℃的真空炉内4小时。得到49.2克灰白色固体3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(87.2％收率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝6.4Hz,1H)，7.39(d,J＝6.5Hz,1H)，4.04(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.16,162.03,152.52,132.32,126.57,109.13,57.35；HRMS-ESI(m/z)C7H7NO4计算值，169.0379；实测值，169.0375。
实施例2m.3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸
向1L具有机械搅拌器的三颈圆底烧瓶装入6-溴-3-羟基-4-甲氧基吡啶甲腈(45.8g，200mmol)和在水(200mL)中的锌粉(14.38g，220mmol)。在室温缓慢装入45％KOH(125g，1000mmol)。反应加热至90℃。通过HPLC分析认为反应完全之后(20h)，允许反应溶液冷却至环境温度。反应混合物通过硅藻土过滤。滤液用冰浴冷却，然后加入12N HCl(约90mL)直到pH为0.9。将固体通过过滤收集并且用0.1N HCl和水洗涤。允许产物干燥过夜，然后置于50℃真空炉内干燥过夜。得到灰白色固体3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(26.9g，80％收率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝6.4Hz,1H)，7.39(d,J＝6.5Hz,1H)，4.04(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.16,162.03,152.52,132.32,126.57,109.13,57.35；HRMS-ESI(m/z)C7H7NO4计算值，169.0379；实测值，169.0375。
实施例2n.3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸
在室温向机械搅拌的固体3-羟基-6-溴-4-甲氧基吡啶甲酸(3.9g，26mmol)加入40％含水H2SO4(125mL)。然后将混合物温热，在90℃搅拌过夜。HPLC分析指示反应完全之后，将反应混合物冷却至5℃，将25％含水NaOH(约250mL)缓慢装入反应混合物中，调节pH至约1-2。在室温将所得悬浮液搅拌10-15分钟，将固体产物通过过滤收集。将滤饼用水洗涤，风干数小时，然后在50℃真空炉内干燥，得到棕色固体3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(3.1g)，70％收率：m.p.227℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝6.4Hz,1H)，7.40(d,J＝6.5Hz,1H)，4.04(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.16,162.03,152.52,132.32,126.57,109.13,57.35。