包含5α‑还原酶抑制剂的药物组合物的制作方法

本发明涉及包含5α-还原酶抑制剂作为药物活性物质的组合物。

发明背景

为了将血流中的有效血浆药物浓度维持特定时间，同时使多次给药所致的副作用最小化，设计缓释制剂以在单次给药下持续释放药理活性成分。

液晶是与缓释制剂相关的技术。具有非层状和双连续结构的液晶适合用于缓释注射药物递送系统。在肌内或皮下注射含药液晶制剂的部位形成凝胶型液晶，并且药物以恒定速率释放数月，从而作为缓释注射发挥作用。因此，液晶技术允许提供这样的药物组合物，其提高用药顺应性并长时间保持药效。

5α-还原酶是催化前列腺、毛囊、皮脂腺等中的睾酮(一种雄激素)转化为双氢睾酮(DHT)的酶。已知双氢睾酮与脱发和良性前列腺增生等相关。5α-还原酶抑制剂抑制组织中双氢睾酮的产生，用作良性前列腺增生的治疗药，并用于脱发的预防和治疗。

良性前列腺增生(BPH)是老年病，其中尿道受压导致尿痛。良性前列腺增生病因是衰老和雄激素。在前列腺中通过5α-还原酶将睾酮转化为双氢睾酮引发前列腺的生长和增大，导致良性前列腺增生发生。这种疾病可通过切除前列腺组织来治疗。但是，优选的是药物治疗，这不仅是因为外科手术对于老年患者是受到限制的，也是因为存在术后副作用和复发。5α-还原酶抑制剂通过选择性抑制双氢睾酮的产生而表现出抗雄激素作用并缩小增大的前列腺，从而缓解尿痛。

脱发是其中毛发脱落速度大于毛发再生速度的病况，并且有多种病因，包括遗传背景、营养缺乏、压力等。雄激素源性脱发是最常见的毛发脱落，其与双氢睾酮的过度产生有关。具体地说，双氢睾酮通过减少毛囊周围的能量产生和蛋白合成而抑制毛囊细胞的生长，同时诱导造成脱发的蛋白的形成，从而引发雄激素源性脱发。另外，毛发脱落持续的组织比其它头皮组织具有更高的5α-还原酶活性。因此，5α-还原酶抑制剂适于通过抑制双氢睾酮活性而有效预防和治疗雄激素源性脱发。

可商购的5α-还原酶抑制剂目前有非那雄胺度他雄胺等。非那雄胺是II型5α-还原酶抑制剂，并且每日一次给药，对于良性前列腺增生是5mg，对于脱发是1mg。度他雄胺抑制I型和II型5α-还原酶，并且每日一次给药，对于良性前列腺增生和脱发均为0.5mg。认为5α-还原酶抑制剂是相对安全的治疗药，因为它们对雄激素睾酮没有作用，但是选择性地抑制双氢睾酮的产生。另外，对于良性前列腺增生或脱发的治疗，需要患者的长期或终生用药。因此，即便是将它们设计为每日一次给药，可商购的药物也具有较差的用药顺应性。

基于既往发明，本发明人提供包含5α-还原酶抑制剂作为药物活性剂的药物组合物，其在无水性液体存在时以液相存在，并且在暴露于水性液体时形成液晶。设计所述药物组合物以缓释药物活性物质5α-还原酶抑制剂，从而改善安全性和用药顺应性。

以前，本发明人发明了使用液晶技术的缓释液体预浓缩液，以及包含其的药物组合物，如韩国专利申请第KR10-2012-0093677号、第KR10-2012-0157562号、第KR10-2012-0157582号和第KR10-2012-0157583号中所记载。

但是，以这种预浓缩液注射5α-还原酶抑制剂可能导致注射部位的严重刺激。因为对于产品开发和临床应用应考虑安全性，因此，存在对新的制剂的需求，所述制剂克服局部注射5α-还原酶抑制剂时的严重刺激问题，同时还通过液晶形成来实现缓释。

下文引用与本发明相关的现有技术。

国际专利公布第WO 1996/012817号公开了使用可用于治疗痤疮的药物活性物质的组合方法。简言之，将5α-还原酶抑制剂和抗炎药联合给药用于治疗痤疮。该专利申请的发明与液晶无关，并且因关注痤疮治疗而不同于本发明。

国际专利公布第WO 2004/006937号记载了非生物降解聚合物系缓释组合物，其可用作皮下植入物组合物。另外，5α-还原酶抑制剂，尤其是非那雄胺或度他雄胺可用作该皮下植入物组合物的活性成分。但是，该专利申请因组合物不能形成液晶和采用非生物降解聚合物而不同于本发明。

国际专利公布第WO 2013/142274号公开了降低排尿频率的方法，其包括将镇痛药与5α-还原酶抑制剂联合给药。但是，该专利申请因与液晶无关并且关注排尿频率治疗而不同于本发明。

美国专利第6,486,204号公开了通过将罗非昔布(一种选择性抑制COX-2的非甾体抗炎药)单独给药或与其它药物如5α-还原酶抑制剂组合给药来治疗或预防前列腺癌的方法。但是，该专利没有提到任何形成液晶的组合物，并且涉及罗非昔布作为抗癌药的用途，因此其不同于本发明。

美国专利申请公布第2006/0204588号公开了可注射的储库剂形的纳米粒制剂，其粒径小于2000nm。非那雄胺、度他雄胺或坦索罗新可用作药物活性剂，并与磷脂和聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯稳定剂一起配制。但是，该专利申请的组合物不能形成液晶，包含粒径小于2000nm的微粒，并且聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯是其中聚环氧乙烷呈交联状的大分子。因此，该美国专利不同于本发明，本发明不形成微粒。

美国申请公布第2013/0251786号公开了包含透明质酸降解酶的脂质组合物，其用于治疗良性前列腺增生，也引入5α-还原酶抑制剂作为可联合给药的治疗剂。另外，该专利申请公开了磷脂酰胆碱用作脂质体中涉及的两亲性脂质。但是，该专利申请的组合物不形成液晶，并且与5α-还原酶抑制剂一起给药的透明质酸降解酶未用于本发明。因此，该专利申请不同于本发明。

[相关技术文件]

[专利文件]

(专利文件1)韩国专利申请第10-2012-0093677号

(专利文件2)韩国专利申请第10-2012-0157562号

(专利文件3)韩国专利申请第10-2012-0157582号

(专利文件4)韩国专利申请第10-2012-0157583号

(专利文件5)国际专利公布第WO 1996/012817号

(专利文件6)国际专利公布第WO 2004/006937号

(专利文件7)国际专利公布第WO 2013/142274号

(专利文件8)美国专利第6,486,204号

(专利文件9)美国专利公布第US 2006/0204588号

(专利文件10)美国专利公布第US 2013/0251786号

发明公开

技术问题

因此，本发明的目的是提供包含5α-还原酶抑制剂的药物组合物，所述5α-还原酶抑制剂被缓释以改善患者的用药顺应性并延长药效。

本发明的另一目的是提供药物组合物，其克服与5α-还原酶抑制剂的局部给药相关的问题。

技术方案

本发明提供组合物，其包含：

5α-还原酶抑制剂；和

非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇或它们的混合物，

其中所述组合物在无水性液体存在时以脂质相存在，并且在暴露于水性液体时形成液晶。

本发明将5α-还原酶抑制剂与非甾体抗炎药、皮质类固醇或它们的混合物组合给药来改善安全性，显著降低局部刺激如发生在5α-还原酶抑制剂注射部位的红斑、炎症等。

另外，本发明的组合物在无水性液体存在时以脂质液相存在，但是在暴露于水性液体(如在注射入体内)时转化为液晶，并因此具有高安全性。在注射入体内后，组合物形成液晶。结果是，5α-还原酶抑制剂和非甾体抗炎药和/或皮质类固醇从液晶中缓慢释放一周或更长时间，并且优选一个月或更长时间，从而提高患者的用药顺应性和药效持续时间。

5α-还原酶抑制剂阻断睾酮向双氢睾酮(DHT)的转化(这是造成前列腺肥大的原因)以降少前列腺组织的分化并减小其体积，从而提高尿流率并缓解尿痛。由于对双氢睾酮的这种阻断作用，5α-还原酶抑制剂用于治疗良性前列腺增生、雄激素源性脱发和多毛症，并用作根治性前列腺切除术后的辅助治疗。然而，虽然它们的疗效要求数月或更长时间的给药，但是可商购的是它们的用于口服用药每日剂量的制剂。

可作为本发明的药物活性成分的5α-还原酶抑制剂可选自度他雄胺、非那雄胺、贝氯特来、爱普列特、艾宗特来、拉匹雄胺(lapisteride)、妥罗特来(turosteride)、它们的药学上可接受的盐以及它们的组合。优选地，5α-还原酶抑制剂可选自度他雄胺、非那雄胺、它们的药学上可接受的盐以及它们的组合。更优选地，5α-还原酶抑制剂可为度他雄胺或其药学上可接受的盐，但并不限于其。

非甾体抗炎药是一类提供镇痛、解热和抗炎作用的、无甾体结构的药物。它们的疗效来自抑制COX酶(环氧合酶)的活性，从而抑制前列腺素(其是造成炎症的主要原因)的合成。根据本发明，非甾体抗炎药可选自醋氯芬酸、阿西美辛、阿明洛芬、氨芬酸、阿扎丙宗、阿司匹林、溴芬酸、丁苯羟酸、塞来昔布、水杨酸胆碱、辛诺昔康(cinnoxicam)、氯尼辛、右布洛芬、右酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、依莫法宗、依托度酸、依托考昔、乙水杨胺、联苯乙酸、非诺洛芬、氟芬那酸、氟比洛芬、布洛芬、水杨酸咪唑、吲哚美辛、异丙安替比林、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、洛索洛芬、甲氯芬那酸、美洛昔康、甲芬那酸、吗尼氟酯、萘丁美酮、萘普生、奈福泮、尼美舒利、奥沙普秦、羟布宗、培比洛芬、保泰松、吡罗昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、罗非昔布、双水杨酯、水杨酸盐、舒林酸、他尼氟酯、替诺昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、托美丁、伐地考昔、扎托洛芬、它们的药学上可接受的盐以及它们的组合。优选地，非甾体抗炎药可选自右酮洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、美洛昔康、奈福泮、吡罗昔康、它们的药学上可接受的盐以及它们的组合。更优选地，非甾体抗炎药可选自氯诺昔康、美洛昔康、它们的药学上可接受的盐以及它们的组合，而不限于它们。皮质类固醇是具有疗效如抗炎、免疫抑制等的药物。

当皮质类固醇结合到糖皮质激素受体时，脂皮质蛋白的合成得到促进，而脂皮质蛋白抑制磷脂酶-A2的活性以通过阻断花生四烯酸级联来抑制前列腺素的生物合成。因此，皮质类固醇引发疗效如抗炎、免疫抑制等。根据本发明，皮质类固醇可选自丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地夫可特、地塞米松、二氟泼尼酯、肾上腺素、氟氢可的松、氟轻松、氟可丁、氟米龙、氟替卡松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、它们的药学上可接受的盐以及它们的组合。优选地，皮质类固醇可选自倍他米松、地塞米松、肾上腺素、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、曲安西龙、它们的药学上可接受的盐以及它们的组合。更优选地，皮质类固醇可选自倍他米松、地塞米松、它们的药学上可接受的盐以及它们的组合，而不限于它们。

因为非甾体抗炎药和皮质类固醇都具有抗炎和镇痛作用，非甾体抗炎药和皮质类固醇都能够缓解5α-还原酶抑制剂注射部位的刺激，因而改善药物组合物的安全性。

本发明的组合物在无水性液体如水时以液相存在。但是，当本发明的组合物暴露于水性液体如水时，所述组合物经历从液相到半固体液晶的转变，所述半固体液晶是凝胶状态，以持续方式释放活性成分。本发明的组合物不同于常规组合物，所述常规组合物形成已在设计药物制剂中广泛应用的层状结构如胶束、乳液、微乳、脂质体和脂质双分子层。这种层状结构是水包油(o/w)型或油包水(o/w)型，其中存在清楚区别的内外相。

根据本发明，组合物形成的液晶具有非层状相结构，优选为立方形或六角形，其中油和水处于有序的混合物中并且它们的排列在内外相之间无区别。水和油的有序排列使得形成中间相的非层状相结构，其为介于液相和固相之间的中间状态。另外，在非层状液晶内部有无数水通道，像莫比乌斯带一样，而水通道可被脂质层包围。

因为本发明的组合物在给药入人体之前以液态形式存在，能够容易地将其通过非口服途径(例如注射且优选局部注射)给药。本发明的组合物在给药入体内后从液相转化为非层状液晶相，其在体内呈现极佳的药物缓释。

根据其一个方面，本发明提供组合物，其包含：

a)在其极性头具有两个或更多个OH(羟基)基团的山梨糖醇酐不饱和脂肪酸酯；

b)磷脂；

c)液晶固化剂，其无可电离基团，并且具有包含大的三酰基团或碳环结构的15-40个碳原子的疏水基团；

d)作为药物活性剂的5α-还原酶抑制剂；以及

e)非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇或它们的混合物，

其中所述组合物在无水性液体存在时以液相存在，并且在暴露于水性液体时形成液晶。

在本发明的组合物中，成分a)至c)负责在体内形成液晶，因而允许成分d)和e)在体内的缓释。

当本发明的组合物的成分a)至c)在暴露于水性液体时形成液晶时，活性成分能够以恒定速率以极佳的持续方式释放一或多周，并且优选一或多个月。另外，本发明的组合物能够防止活性成分在组合物的给药后早期的突释。

在本发明中，山梨糖醇酐不饱和脂肪酸酯作为液晶形成剂发挥作用。当在本发明的组合物中用作液晶形成剂时，山梨糖醇酐不饱和脂肪酸酯能够允许制备具有更好缓释性质的制剂，并且与常规液晶形成剂相比，因其生物降解性而能够改善组合物的安全性。

山梨糖醇酐不饱和脂肪酸酯优选具有两个或更多个-OH(羟基)基团，它们可直接连接到山梨糖醇酐基团中的极性头的杂环烷基环上。例如，山梨糖醇酐不饱和脂肪酸酯可包含两个或更多个-OH(羟基)基团直接连接其上的四氢呋喃环。当R¹＝R²＝OH,R³＝R时，化学式1的化合物是山梨糖醇酐单酯，当R¹＝OH,R²＝R³＝R时，化学式1的化合物是山梨糖醇酐二酯，R是具有至少一个不饱和键的4-30个碳原子的烷基。

[化学式1]

具体地说，本发明的山梨糖醇酐不饱和脂肪酸酯源自从鲸油和鱼油以及植物油(例如椰子油、蓖麻油、橄榄油、花生油、菜籽油、玉米油、芝麻油、棉籽油、大豆油、葵花籽油、红花籽油和亚麻籽油等)和动物脂肪和油(例如乳脂、猪油、牛油等)的脂肪酸酯。本发明的山梨糖醇酐不饱和脂肪酸酯可选自山梨糖醇酐单酯、山梨糖醇酐倍半酯、山梨糖醇酐二酯以及它们的组合。

山梨糖醇酐单酯是其中一个脂肪酸基团酯键合于山梨糖醇酐的化合物，并且可选自山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单亚油酸酯、山梨糖醇酐单棕榈油酸酯、山梨糖醇酐单豆蔻脑酸酯(sorbitan monomyristoleate)以及它们的组合。

山梨糖醇酐倍半酯是其中平均1.5个脂肪酸基团酯键合于山梨糖醇酐的化合物，并且可选自山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐倍半亚油酸酯、山梨糖醇酐倍半棕榈油酸酯、山梨糖醇酐倍半豆蔻脑酸酯以及它们的混合物。

山梨糖醇酐二酯是其中两个脂肪酸基团酯键合于山梨糖醇酐的化合物，并且可选自山梨糖醇酐二油酸酯、山梨糖醇酐二亚油酸酯、山梨糖醇酐二棕榈油酸酯、山梨糖醇酐二豆蔻脑酸酯以及它们的混合物。

根据本发明，山梨糖醇酐不饱和脂肪酸酯可优选选自山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐单亚油酸酯、山梨糖醇酐单棕榈油酸酯、山梨糖醇酐单豆蔻脑酸酯以及它们的混合物。

在常规技术中，磷脂对于构建层状相结构如脂质体是必需的，但不能自行形成非层状相结构如液晶。但是，磷脂能够参与山梨糖醇酐不饱和脂肪酸酯驱动的非层状相结构形成，使所得液晶稳定。

根据本发明，磷脂源自植物或动物，并且含有4-30个碳原子的饱和或不饱和烷基酯基团。磷脂可选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、鞘磷脂以及它们的混合物。

另外，磷脂可源自植物或动物产品如大豆或鸡蛋，并且磷脂的烷基酯基团可包括饱和脂肪酸链如单棕榈酰基和二棕榈酰基、单豆蔻酰基和二豆蔻酰基、单月桂酰基和二月桂酰基、单硬脂酰基和二硬脂酰基等，和不饱和脂肪酸链如单亚油酰基或二亚油酰基、单油酰基和二油酰基、单棕榈酰基和二棕榈酰基以及单豆蔻脑酰基和二豆蔻脑酰基。另外，磷脂还可同时包括饱和脂肪酸酯及不饱和脂肪酸酯。

本发明的液晶固化剂自身不像液晶形成剂，不能形成非层状结构，也不像磷脂，不能形成层状结构。但是，液晶固化剂通过提高非层状相结构的曲率来提高油和水的有序共存而促进液晶形成剂驱动的非层状相结构形成。为了实现这个功能，有利地要求液晶固化剂在其分子结构内部具有高度有限的极性基团和大的非极性基团。

但是，在实践中，只能通过直接和重复的实验来选择可注射入体内的生物相容性分子作为本发明的液晶固化剂。结果，适合用于本发明的组合物的液晶硬化剂分子结构彼此不同，因而不能用一个分子结构阐明。通过对鉴定的所有液晶固化剂的观察推出的共同结构特征是它们无可电离基团如羧基和胺基，并且具有包含大的三酰基团或碳环结构的15-40个碳原子的疏水基团。

因此，本发明的液晶固化剂的实例可选自甘油三酯、棕榈酰视黄酯、生育酚醋酸酯、胆固醇、苯甲酸苄酯、泛醌以及它们的混合物，而不限于它们。优选地，液晶固化剂可选自生育酚醋酸酯、胆固醇、苯甲酸苄酯以及它们的混合物。

本发明的组合物的活性成分d)和e)如以上所解释。

根据本发明，组合物在无水性液体如水存在时以液体脂质相存在，但是在暴露于水性液体时，组合物转化为液晶而以持续方式释放活性成分。

根据本发明，组合物形成的液晶具有非层状相结构，优选为立方形或六角形结构。在本发明的非层相液晶中，油和水处于有序的混合物中并且它们的排列在内外相之间无区别。液晶的油和水的有序排列使得形成中间相的非层状相结构，其为介于液相和固相之间的中间状态。另外，在非层状液晶内部有无数水通道，像莫比乌斯带一样，而水通道可被脂质层包围。

因为本发明的组合物含有成分a)至c)，组合物在暴露于水性液体时经历从液相到非层状液晶相的转化，因而活性成分能够以恒定速率长时间缓释。与采用常规液晶形成成分的组合物相比，采用成分a)至c)的组合物能够显著延长活性成分的释放时间，减少初始突释，阻止滞后时间延长，所述滞后时间是从药物初始释放到以恒定速率缓释活性成分(持续自给药组合物起30天或更长时间)所花费的时间。

本发明的组合物可进一步包含有机溶剂以增溶。有机溶剂可优选选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、苯甲醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺、乙醇以及它们的组合，而不限于它们。

本发明的组合物可被用于预防或治疗良性前列腺增生、雄激素源性脱发或多毛症，或者用作根治性前列腺切除术后的辅助治疗。

可将本发明的组合物胃肠外给药。与口服给药相比，胃肠外给药可允改善本发明的组合物的药效。特别地，当将本发明的组合物胃肠外注射给药时，可减轻由活性成分5α-还原酶抑制剂引起的刺激如红斑、炎症等，使红斑、炎症等症状得到显著改善。

可将本发明的组合物局部给药。例如，可以软膏剂或凝胶剂的形式将本发明的组合物施用于皮肤，或者可通过注射局部给药。

可通过皮下途径或肌内途径注射本发明的组合物。可根据各药物活性剂的性质决定注射途径。

可将本发明的组合物通过注射给药于局部部位。例如，当将本发明的组合物用于治疗良性前列腺增生时，可将组合物注射于前列腺周围部位。在这种情况下，组合物在皮下组织(hypodermis)中形成液晶相，并缓慢释放组合物中所含的活性成分。当将本发明的组合物用于治疗脱发时，可将组合物注射在需要毛发再生的预定头皮部位。在这种情况下，组合物在头皮的皮下组织(hyperdermis)中形成液晶相，并以缓释方式释放组合物中所含的活性成分。

根据本发明，药物组合物理想的对于液晶形成而言适宜的成分a)与b)的重量比为约10:1至约1:50，并且优选为约5:1至约1:10。a)+b)与c)的重量为约1000:1至约1:1，并且优选为约100:1至约2:1。在这些范围内，能够更有效地引发由本发明的液晶所致的理想的缓释。为了有效地防止药物的初始突释或滞后时间延长，可通过调整a)、b)和c)的比例控制缓释曲线。

为了保证本发明的药物组合物中药物活性成分5α-还原酶抑制剂的理想缓释，a)+b)+c)与d)的重量比为约10000:1至约1:100，并且优选为约1000:1至约1:10。

为了允许非甾体抗炎药缓解局部刺激，在本发明的药物组合物中，适于形成液晶的a)+b)+c)与e)的重量比为约10000:1至约1:1，并且优选为约1000:1至约5:1。

在具有这些成分a)至e)的重量范围的情况下，本发明的药物组合物有效地缓释组合物中所含的各活性成分。

本文中使用的术语“水性液体”意欲包含水和体液如粘膜液(mucosal solution)、泪液、汗液、唾液、胃肠液、血管外液、细胞外液、组织间隙液和血浆。当本发明的组合物与其中存在水性液体的体表、部位或腔体(例如体内)时，组合物从液相转化为半固体形式的液晶。也就是说，本发明的组合物在施用于人体前以液态存在，而在体内转化为显示缓释的液晶相。

根据本发明，在非常受限的条件下，由本发明的组合物形成的液晶具有非层状相结构，其中油和水处于有序的混合物中并且它们的排列在内外相之间无区别。水和油的有序排列使得形成中间相的非层状相结构，其为介于液体和固体之间的中间状态。本发明的组合物的液晶相不同于已在常规药物制剂设计中广泛使用的层状结构如胶束、乳液、微乳、脂质体和脂质双分子层。这种层状结构是水包油(o/w)型或油包水(o/w)型，其中存在清楚区别的内相和外相，因而不同于本发明的液晶。

根据本发明，“液晶”中的液体结晶是指在暴露于水性液体时由组合物形成具有非层状相结构的液晶。

已知药物活性成分5α-还原酶抑制剂即使是长时间全身给药也具有良好的安全性。但是，5α-还原酶抑制剂的局部给药(如软膏剂或注射剂，尤其是注射剂)受到限制，因为在施用部位局部出现刺激如水肿、红斑、硬皮病等。在本发明中，将非甾体抗炎药和/或皮质类固醇(二者均为高度抗炎的)引入缓释脂质预浓缩液中以提供尽管将其局部给药也是高度安全的药物组合物。

根据本发明，当组合物与水性液体接触时，组合物形成液晶，药物活性成分5α-还原酶抑制剂可从所述液晶以缓释方式释放，这长期维持疗效而改善患者便利。另外，药物组合物中的5α-还原酶抑制剂长时间显示高度稳定性。

本发明的药物组合物可如下制备：在室温或常温下，混合a)一种或多种山梨糖醇酐不饱和脂肪酸酯，b)一种或多种磷脂，c)一种或多种液晶固化剂，d)一种或多种5α-还原酶抑制剂，以及e)选自非甾体抗炎药和皮质类固醇的至少一种药物。需要时，在本发明的药物组合物的制备中可使用加热或均化器。在这种情况下，均化器可选自高压均化器、超声均化器和剪切均化器。

根据本发明，可进一步使用用于溶解药物活性成分5α-还原酶抑制剂的有机溶剂。优选地，溶剂可选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、苯甲醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺、乙醇以及它们的组合，而不限于它们。

如上所述，本发明的药物组合物在无水性液体存在时以脂质相存在，并在水性液体存在时形成液晶。由于可使用选自注射、涂抹、滴药、垫料喷雾(padding spraying)等的方法将其施用于机体，本发明的药物组合物可被配制成各种剂型，包括注射剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、液体、混悬剂、喷雾剂、吸入剂、滴眼剂、胶粘剂、贴剂等。特别地，当采用注射途径时，可通过皮下或肌内注射给药本发明的药物组合物。根据药理活性成分的性质调整给药途径。

本发明的药物组合物的剂量可与所采用的药理活性成分的已知剂量相同，并且可根据多种因素(包括疾病类型、疾病严重性、患者的年龄和性别等)而变化。根据药理活性成分的性质，可将其胃肠外给药。

根据其另一方面，本发明提供通过向哺乳动物(包括人)给药本发明的药物组合物而经由药理活性成分的缓释维持药效的方法，并提供药物组合物用于缓释药理活性成分的用途。

根据其另一方面，本发明提供通过向哺乳动物(包括人)给药组合物而预防或治疗良性前列腺增生、雄激素源性脱发或多毛症，或者辅助根治性前列腺切除术后的治疗的方法，其中所述组合物包含5α-还原酶抑制剂以及选自非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇以及它们的混合物的一种药物，并且其在无水性液体存在时以液相存在，而在暴露于水性液体时形成液晶。

在本发明中，组合物中所含的各成分、组合物的性质以及组合物的缓释效果和疗效如上所述。

根据其另一方面，本发明提供通过向哺乳动物(包括人)给药组合物而预防或治疗良性前列腺增生、雄激素源性脱发或多毛症，或者辅助根治性前列腺切除术后的治疗的方法，其中所述组合物包含：

a)在其极性头具有两个或更多个OH(羟基)基团的山梨糖醇酐不饱和脂肪酸酯；

b)磷脂；

c)液晶固化剂，其无可电离基团，并且具有包含大的三酰基团或碳环结构的15-40个碳原子的疏水基团；

d)作为药物活性成分的5α-还原酶抑制剂；以及

e)作为药物活性成分的非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇或它们的混合物，并且

所述组合物在无水性液体存在时以液相存在，并且在暴露于水性液体时形成液晶。

在本发明中，组合物中所含的各成分、组合物的性质以及组合物的缓释效果和疗效如上所述。

根据其另一方面，本发明提供组合物在预防或治疗良性前列腺增生、雄激素源性脱发或多毛症中的用途，或组合物作为根治性前列腺切除术后的辅助治疗的用途，其中所述组合物包含5α-还原酶抑制剂以及选自非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇以及它们的混合物的一种药物，并且其在无水性液体存在时以液相存在，并在暴露于水性液体时形成液晶。

在本发明中，组合物中所含的各成分、组合物的性质以及组合物的缓释效果和疗效如上所述。

根据其另一方面，本发明提供组合物在预防或治疗良性前列腺增生、雄激素源性脱发或多毛症中的用途，或组合物作为根治性前列腺切除术后的辅助治疗的用途，其中所述组合物包含：

a)在其极性头具有两个或更多个OH(羟基)基团的山梨糖醇酐不饱和脂肪酸酯；

b)磷脂；

c)液晶固化剂，其无可电离基团，并且具有包含大的三酰基团或碳环结构的15-40个碳原子的疏水基团；

d)作为药物活性成分的5α-还原酶抑制剂；以及

e)作为药物活性成分的非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇或它们的混合物，并且

所述组合物在无水性液体存在时以液相存在，并且在暴露于水性液体时形成液晶。

在本发明中，组合物中所含的各成分、组合物的性质以及组合物的缓释效果和疗效如上所述。

发明的有益效果

如到目前为止所描述，除5α-还原酶抑制剂外还含有非甾体抗炎药和/或皮质类固醇的本发明的药物组合物(其在暴露于水性液体时转化为液晶相)足够安全以显著减少由5α-还原酶抑制剂给药所致的刺激。

另外，基于山梨糖醇酐不饱和脂肪酸酯的本发明的药物组合物高度安全，并且在无水性液体存在时以液相存在而在体内暴露于水性液体时迅速转化为液晶。因此，药物活性成分5α-还原酶抑制剂在药物组合物中非常稳定，并且能够以缓释方式释放并伴随患者用药顺应性的改善和长期疗效。因此，本发明的药物组合物对良性前列腺增生、雄激素源性脱发和多毛症的治疗是有效的，或者作为根治性前列腺切除术后的辅助治疗(其要求长期给药)是有效的。

附图简要说明

图1说明比较例2和3以及实施例4和7的组合物在暴露于水性液体时的相变。

图2显示比较例1和实施例4的组合物的药物活性成分的体内药物释放曲线。

图3显示用局部耐受来评价比较例2、3和4以及实施例4和7的药物组合物的体内安全性的体内测试结果。

图4显示根据非甾体抗炎药的给药方式，用局部耐受来评价比较例3和5以及实施例4的药物组合物的体内安全性的体内测试结果。

发明实施方式

通过以下实施例和实验例可获得对本发明的更好理解，给出所述实施例和实验例是说明本发明但不被解读为限制本发明。

本发明中使用的添加剂和赋形剂满足韩国药典的要求，并且均购自Aldrich、Lipoid、Croda和Seppic。

[实施例1至30]药物组合物的制备

实施例1

使用表1中所列的实施例1的成分和含量制备组合物。

除了活性成分度他雄胺和氯诺昔康，将所有成分混合，并且用均化器(PowerGen model 125,Fisher)在25～75℃水浴中，在1,000～3,000rpm下均化0.5～3小时，得到脂质溶液。将该脂质溶液放置在室温下以达到25℃热平衡，接着向其中加入实施例1的药物活性成分度他雄胺和非甾体抗炎药氯诺昔康。然后，用均化器在1,000～3,000rpm下将成分均化约5～30min，得到溶液相的药物组合物。

实施例2至30

除了使用表1至3中所列的实施例2至30的成分和含量之外，以与实施例1相同的方式制备含有脂质溶液和活性成分的药物组合物。

表1

表2

表3

[比较例1至4]

比较例1

在比较例1中，使用含有度他雄胺作为药物活性物质的0.5mg安福达软胶囊。

比较例2

使用表4中所列的比较例2的成分和含量制备脂质溶液。

使用均化器(PowerGen model 125,Fisher)，在1,000～3,000rpm下在25～75℃的水浴中将各成分均匀混合0.5～3小时，得到脂质溶液。

比较例3和4

除了使用表4中所列的比较例3和4的成分和含量之外，以与实施例1相同的方式制备含有脂质溶液和药物活性成分的药物组合物。

表4

比较例5

使用表5中所列的比较例5的成分和含量制备比较例5的组合物。将葡甲胺和泊洛沙姆188溶于水中的溶液与美洛昔康和甘氨酸溶于乙醇和四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)中的溶液在室温下搅拌混合，得到美洛昔康悬浮液。

表5

[实验例1]在药物组合物中的药物活性成分的含量

在实施例中制备的药物组合物中确认药物活性物质的含量。就此而言，检测药物活性物质度他雄胺的含量，并且结果示于表6中。通过HPLC在以下分析条件下对度他雄胺的含量进行定量：

<度他雄胺的HPLC分析条件>

·柱：4.6X 250mm,5μm

·柱温：35℃

·检测仪：UV吸收光谱仪(波长:220nm)

·流速：1.0mL/min

·注射上样：10μL

·流动相：纯水、乙腈和三氟乙酸的混合液(体积比：

48:52:0.025)

表6

从表6可以看出，比较例3和4以及实施例4、6、7和18的药物组合物均检测到含有理想水平的度他雄胺，在标准含量范围内(100％)±3％。

[实验例2]水性液体中液晶的形成

确定是否在实施例中制备的药物组合物在水性液体中形成理想的液晶。就此而言，将比较例2至4和实施例1至30的组合物(均处于液体状态)加入注射器中，然后施加于2g PBS(pH 7.4)。表1至3给出了实施例1至30的组合物是否转化为液晶，而实施例4和7以及比较例2和3的组合物的结果在图1中示出。

在实施例4和7以及比较例2和3中制备的药物组合物在无水性液体存在时以液相存在。当被引入水性液体(PBS)中时，实施例4和7的处于液相的这些药物组合物转化为液晶，表明即使它们含有药理活性成分(即5α-还原酶抑制剂、非甾体抗炎药和皮质类固醇)，所述药物组合物也能够形成液晶。

[实验例3]药物组合物的体内PK曲线

在如下测试中检测本发明的组合物的药物体内释放行为。使用一次性注射器，以30.0mg/kg的度他雄胺剂量(对应于人的30日剂量)，在6只9周龄、平均体重300g的SD大鼠(雄性)背部皮下注射实施例4的组合物。

为了与口服制剂的PK曲线对比，以1.7mg/kg的度他雄胺剂量(对应于人的1日剂量)，向6只9周龄、平均体重300g的SD大鼠(雄性)口服给药比较例1的组合物。

使用LC-MS/MS(液相色谱-质谱法)监测自SD大鼠抽取的血浆样本中的度他雄胺浓度30天以获得PK曲线(药代动力学曲线)。将取自每个实验中所用的6只大鼠的测量平均值在图2中绘制曲线。

当以1日剂量口服给药时，比较例1的组合物以约192ng/mL的起始浓度释放药物，而即使是一次给药1个月的剂量，实施例4的组合物的起始浓度也仅为约36ng/mL。从这些结果确认，实施例1的组合物在口服制剂的初始突释这一常见问题方面实现了显著改善。另外，实施例4的组合物维持超过30天的几乎恒定的有效药物血浆水平。以上获得的数据表明与比较例1相比，实施例4的组合物作为缓释制剂表现出理想的PK行为和极佳的缓释。

[实验例4]体内局部耐受的测定

如下测定本发明的组合物的体内安全性。

使用一次性注射器，以30.0mg/kg的度他雄胺剂量(对应于人的30日剂量)，在6只9周龄、平均体重300g的SD大鼠(雄性)背部皮下注射比较例3(含有单独的5α-还原酶抑制剂度他雄胺)和4的组合物(含有5α-还原酶抑制剂度他雄胺与抗炎的抗组胺药)。在图3中可以看出，在给药部位观察到局部刺激如水肿、红斑、硬皮病等。与比较例3相比，采用抗组胺药的比较例4在第3天表现出缓解的局部刺激，但是在第7天观察到相似的刺激。

为了检查比较例3或4的组合物的刺激是由活性成分引起还是由脂质溶液引起，使用一次性注射器，向6只9周龄、平均体重300g的SD大鼠(雄性)背部皮下注射不含药物活性成分的比较例2的组合物。比较例2的组合物的注射剂量与比较例4的组合物的总剂量相同。如图3所示，比较例2的脂质溶液完全不刺激组织。

皮下注射分别含有非甾体抗炎药美洛昔康和氯诺昔康的实施例4和7的药物组合物，并且观察每个注射部位的局部耐受。使用一次性注射器，以30.0mg/kg的度他雄胺剂量(对应于人的30日剂量)，在6只9周龄、平均体重300g的SD大鼠(雄性)背部皮下注射各组合物。

像不含药物活性物质的比较例2的组合物一样，含有非甾体抗炎药美洛昔康(实施例4)和氯诺昔康(实施例7)的组合物不表现出刺激，表明其极佳的安全性。进一步，其它实施例的组合物具有减少的局部刺激。因此，发现包含非甾体抗炎药和/或皮质类固醇的药物组合物降低5α-还原酶抑制剂局部给药所致的刺激。

[实验例5]根据抗炎药的给药方法和途径的体内局部耐受测定

体内测定药物组合物的根据非甾体抗炎药的给药方法和途径的皮下注射安全性。

向各组分别给药如下组合物：单独含有药物活性物质度他雄胺的比较例3的组合物，比较例3的组合物加口服给药的比较例5的组合物，以及比较例3的组合物加皮下注射的比较例5的组合物，观察各组的抗炎效果。另外，还检查含有度他雄胺和非甾体抗炎药美洛昔康的实施例4的组合物的抗炎效果。

以30.0mg/kg的度他雄胺剂量(对应于人的30日剂量)，在6只9周龄、平均体重300g的SD大鼠(雄性)背部皮下注射比较例3和实施例4的组合物。同时，以17.0mg/kg的美洛昔康剂量，向6只9周龄、平均体重300g的SD大鼠(雄性)口服或皮下给药比较例5的组合物。

如图4所示，单独给药不含非甾体抗炎药的比较例3的组合物的组在注射部位出现局部刺激如水肿、红斑、硬皮病等。类似地，在分别通过皮下注射引入比较例3的组合物及美洛昔康悬浮液的组中也观察到类似的刺激。观察到分别通过皮下和口服途径引入比较例3的组合物和美洛昔康悬浮液的组在第三天具有缓解的局部刺激，但是在第7天就局部刺激而言与单独给药比较例3的组合物的组相似。因此，确认口服给药抗炎药只在早期阶段引发抗炎作用。相反，皮下注射包含度他雄胺和美洛昔康的实施例4的组合物的组7天没有遭受局部刺激。测定含有皮质类固醇和/或除美洛昔康以外的非甾体抗炎药的组合物的根据给药方法和途径的局部耐受，并且得到了相似的结果。总体来说，以上获得的数据表明抗炎药的作用根据给药方法和途径而不同，并且在将抗炎药引入液晶时体内改善和维持延长的时间，从而保证组合物的极佳安全性。