海藻酸盐寡聚物的可吸入粉末配制品的制作方法

在文献中已经详细地描述了藻酸盐寡聚物。简言之，海藻酸盐是(1-4)连接的β-D-甘露糖醛酸(M)和/或其C-5差向异构体α-L-古洛糖醛酸(G)的线性聚合物。海藻酸盐的初级结构可以变化很大。M和G残基可以组织为连续M或G残基的均聚物嵌段，因为可以发现交替的M和G残基的嵌段和单个M或G残基间插这些嵌段结构。海藻酸盐分子可以包含这些结构中的一些或全部，并且这种结构可能不在极端情况下，存在古洛糖醛酸的均聚物(聚古洛糖醛酸盐)或甘露糖醛酸的均聚物(聚甘露糖醛酸盐)。海藻酸盐寡聚物可以从海藻酸盐聚合物获得，这些海藻酸盐聚合物通常作为大的高分子量聚合物(例如范围在300,000至500,000道尔顿的平均分子量)从天然来源分离。此类大的海藻酸盐聚合物可以降解或分解，例如通过化学水解或酶法水解以产生较低分子量的海藻酸盐结构。已经显示出海藻酸盐寡聚物能够降低粘液(特别是高粘度粘液)的粘度，以具有抗微生物性质以及抗生物膜性质。因此，除其他，已经提出了它们在治疗或预防呼吸道感染和呼吸障碍中的用途，其中涉及微生物感染(特别是生物膜感染)和/或异常粘液，例如COPD、COAD、COAP、支气管炎、囊性纤维化、与CF相关的医学障碍或病症、肺气肿、肺癌、哮喘和肺炎。活性剂(特别是复杂生物分子，如海藻酸盐寡聚物)到肺的有效递送可能是难以实现的并且是特异的。本领域可获得许多可替代物。因此，将活性剂递送至肺的方案可能不像第一次出现的那样简单。到目前为止，在文献中已经给出了向肺有效递送适当剂量的海藻酸盐寡聚物的特定方向，并且特别地，还没有描述干粉末形式的海藻酸盐寡聚物的制备。现在已经发现，海藻酸盐寡聚物不能成功地配制成具有精细颗粒质量(FPM)、几何粒度分布和喷射剂量的纯干粉末，该纯干粉末允许海藻酸盐寡聚物有效递送至肺。然而令人惊讶地发现，当海藻酸盐寡聚物与相对少量的磷脂和抗粘附剂化合物组合时，可通过喷雾干燥制备具有精细颗粒质量(FPM)、几何粒度分布和喷射剂量的颗粒，这些颗粒允许海藻酸盐寡聚物有效递送至肺。不希望受理论束缚，据信磷脂的表面活性剂性质使得能够部分掩蔽喷雾干燥粉末中的海藻酸盐寡聚物，降低亲水性，并且从而降低粉末的吸湿性质。这进一步被认为导致期望的尺寸分布并减少在口和气管而不是肺中的沉积，从而增加肺中的生物利用度。因此，在第一方面，提供了用于吸入的喷雾干燥颗粒，所述颗粒由以下各项组成(i)至少约70％w/w的海藻酸盐寡聚物，(ii)总计至少约10％w/w的磷脂和抗粘附剂化合物，其中所述磷脂在室温下是固体，并且其中所述磷脂以不少于0.5％w/w存在，并且所述抗粘附剂化合物以不少于0.5％w/w存在，以及(iii)不大于约10％w/w的另外的赋形剂。在优选的实施例中，本发明的颗粒含有至少约71％w/w的海藻酸盐寡聚物，例如至少约72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90％w/w的海藻酸盐寡聚物。在其他优选的实施例中，本发明的颗粒含有约70％至约90％w/w的海藻酸盐寡聚物，例如约71、72、73、74、75、76、77、78、79、80％w/w中的任何一个至约81、82、83、84、85、86、87、88、89或90％w/w中的任何一个的海藻酸盐寡聚物，例如72-88、74-86、75-85、76-84、77-83、78-82、79-81、74-90、75-89、76-88、77-87、78-86、79-85、80-84、81-83、78-90、79-89、80-88、81-87、82-86、83-85、80-90、81-89、82-88、83-87或84-86％w/w。优选地，本发明的颗粒含有约80％w/w的海藻酸盐寡聚物，例如78、79、80、81或82％w/w，优选地79、80或81％w/w，更优选地80％w/w。在优选的实施例中，本发明的颗粒含有总计至少约11％w/w的磷脂和抗粘附剂化合物，例如总计至少约12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30％w/w磷脂和抗粘附剂化合物。在其他优选的实施例中，本发明的颗粒含有总计约10％至约30％w/w的磷脂和抗粘附剂化合物，例如总计约11、12、13、14、15、16、17、18、19、20％w/w中的任何一个至约21、22、23、24、25、26、27、28、29或30％w/w中的任何一个的磷脂和抗粘附剂化合物，例如12-28、14-26、15-25、16-24、17-23、18-22、19-21、14-30、15-29、16-28、17-27、18-26、19-25、20-24、21-23、18-30、19-29、20-28、21-27、22-26、23-25、20-30、21-29、22-28、23-27或24-26％w/w。优选地，本发明的颗粒含有总计约20％w/w的磷脂和抗粘附剂化合物，例如18、19、20、21或22％w/w，优选地19、20或21％w/w，更优选地20％w/w。在上文提及的优选的实施例的约束下，本发明的颗粒含有不少于0.5％w/w的磷脂，例如不少于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、25或29.5％w/w。在优选的实施例中，本发明的颗粒含有0.5-15％w/w的磷脂，例如1-9、2-8、3-7、4-6、2-9、3-8、4-7、5-6、3-9、4-8、5-7、4-9、5-8、6-7、5-9、6-8、1-10、1-11、1-12、2-10、2-11、2-12、3-10、3-11、3-12、4-10、4-11、5-12、5-10、5-11、5-12、6-10、6-11、6-12、7-10、7-11、7-12或8-10、8-11、8-12％w/w。优选地，本发明的颗粒含有约5％w/w的磷脂，例如3、4、5、6或7％w/w，优选地4、5或6％w/w，更优选地5％w/w。在上文提及的优选的实施例的约束下，本发明的颗粒含有不少于0.5％w/w的抗粘附剂化合物，例如不少于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、25或29.5％w/w。在优选的实施例中，本发明的颗粒含有0.5-20％w/w的抗粘附剂化合物，例如1-19、2-18、3-17、4-16、5-15、6-14、7-13、2-19、3-18、4-17、5-16、6-15、7-14、8-13、3-19、4-18、5-17、6-16、7-15、8-14、9-13、4-19、5-18、6-17、7-16、8-15、9-13、5-19、6-18、7-17、8-16、9-15、1-14、1-15、1-16、2-14、2-15、2-16、3-14、3-15、3-16、4-14、4-15、5-14、6-14、7-11、7-12或8-10、8-11、8-12％w/w。优选地，本发明的颗粒含有约15％w/w的抗粘附剂化合物，例如13、14、15、16或17％w/w，优选地14、15或16％w/w，更优选地15％w/w。在另外优选的实施例中，本发明的颗粒含有约5％w/w的磷脂，例如3、4、5、6或7％w/w，优选地4、5或6％w/w，更优选地5％w/w和约15％w/w的抗粘附剂化合物，例如13、14、15、16或17％w/w，优选地14、15或16％w/w，更优选地15％w/w。更优选地，本发明的颗粒含有约5％w/w的磷脂和约15％w/w的抗粘附剂化合物。在其他实施例中，存在于颗粒中的磷脂和抗粘附剂化合物的相对量处于1:5至5:1的比率，优选地1:4.5至4.5:1、1:4至4:1、1:3.5至3.5:1、1:3至3:1、1:2.5至2.5:1、1:2至2:1、1:1.5至1.5:1或1:1，更优选地1:3.5、1:3或1:2.5，最优选地1:3。在其他实施例中，存在于颗粒中的海藻酸盐寡聚物与磷脂和抗粘附剂化合物的组合量的相对量处于7:3、7:2.5、7:2、7.5:2.5、7.5:1.5、8:2、8:1.5、8:1、8.5:1.5、8.5:1或9:1的比率。在其他实施例中，存在于颗粒中的海藻酸盐寡聚物、磷脂和抗粘附剂化合物的相对量处于7:2:1、7:1.5:1.5、7:1:2、7:0.5:2.5、7:0.05:2.95、8:1.5:0.5、8:1:1、8:0.5:1.5、8:0.05:1.95、9:0.75:0.25、9:0.5:0.5、9:0.25:0.75或9:0.5:0.95的比率，优选8:0.5:1.5。优选地，在这些实施例中不存在另外的赋形剂在优选的实施例中，本发明的颗粒含有不大于约9％w/w的另外的赋形剂，例如不大于约8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001％w/w的另外的赋形剂。在最优选的实施例中，本发明的颗粒基本上不含另外的赋形剂。在此披露了适合的另外的赋形剂。在某些实施例中，另外的赋形剂不是磷脂，例如在室温下是固体的那些，或者不是抗粘附剂化合物。在一个实施例中，本发明的颗粒含有约80％w/w的海藻酸盐寡聚物、约15％w/w的抗粘附剂化合物和约5％w/w的磷脂并且基本上不含另外的赋形剂。为避免疑问，在本发明的此方面中，每个组分的单个百分比量的总和将为100％。可能当制备时，本发明的颗粒保留与海藻酸盐寡聚物、磷脂、抗粘附剂化合物和/或另外的赋形剂的分子紧密结合的溶剂分子，例如水分子。出于本发明的目的，以这种方式结合的残留溶剂按比例包括在％w/w计算中，并且因此对本发明颗粒的组分的相对量没有影响。“％w/w”(或“重量百分比”)是通常使用的表达法，表示由所讨论的化合物组成的固体组合物的比例。1％w/w相当于1克化合物/100克固体组合物，2％w/w相当于2克化合物/100克固体组合物，等等。1％w/w也相当于10克化合物/千克固体组合物。本发明的颗粒允许海藻酸盐寡聚物有效递送至经受治疗的受试者的肺。如上所述，本发明的颗粒的特定特征是它们具有适当或适合用于吸入的尺寸，即通过干粉末吸入器(即适合用于粉末给予的吸入器装置)递送到受试者的肺。更特别地，这些颗粒具有少于5μm的空气动力学粒度，例如高达4.9、4.8、4.7、4.6或4.5μm。可替代地表达，这些颗粒具有少于5μm的总气体动力学中位数直径(MMAD)，例如高达4.9、4.8、4.7、4.6或4.5μm。特别地，这些颗粒有利地具有均匀的或基本上均匀的尺寸分布，即它们基本上是均匀的或单分散的。因此，这些颗粒具有相对窄的空气动力学粒度分布(APSD)。APSD可以参考精细颗粒质量(FPM)来定义，如下面进一步定义的。优选地，这些颗粒在相对低的空气动力学分散力下容易气雾化。本发明的颗粒优选地具有针对吸入可接受的几何粒度分布，即<5μm的d50和<10μm的d90，并优选地<1.5μm的d10，如根据实例方案所测量的，即如使用马尔文(Malvern)激光粒度仪MicroPlus粒度分析仪(马尔文仪器公司(MalvernInstruments)，英国)，随后将15mg颗粒分散在3ml含有浓度为2g/l的三油酸山梨酯(SPAN85)的乙酸乙酯中来测量。在某些实施例中，本发明的颗粒可以具有<4μm或<3或<2.5μm的d50。在其他实施例中，本发明的颗粒可以具有约或大致3μm的d50，例如2-4、2.5-4.0、2.5-3.8、2.5-3.5、2.8-3.8、2.8-3.5或2.8-3.2μm的d50。在其他实施例中，本发明的颗粒可以具有<8μm或<7或<6μm的d90。在其他实施例中，本发明的颗粒可以具有<2μm或<1或<0.5μm的d10。考虑d10、d50和/或d90的任何和所有组合，尽管在某些实施例中，可以通过仅参考单个d参数，例如<5μm的d50或<3μm的d50，来描述颗粒。在另一个实施例中，本发明的颗粒可以具有约3μm的d50。本发明的颗粒优选具有如根据实例方案所测量的大于约10mg，例如11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg/40mg的颗粒的FPM(尺寸分布<4.46μm)，即如使用新一代撞击器(NGI)和高性能(60L)Plastiape单剂量装置作为颗粒递送手段来确定的。这可以表示为大于约25％，例如28％、30％、33％、35％、38％、40％、43％、45％、48％或50％的FPM<4.46μm的百分比。本发明的颗粒优选地具有大于约65％，例如66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％或80％的喷射剂量，如根据实例方案所测量的，即如使用新一代撞击器(NGI)和高性能(60L)Plastiape单剂量装置作为颗粒递送手段来确定的。当在室温下将4mg颗粒暴露于至少0.1ml盐水中至少1小时时，本发明的颗粒优选显示至少约90％，例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的海藻酸盐寡聚物的释放。如上所述，海藻酸盐通常作为平均分子量为至少35,000道尔顿(即大致175至大致190个单体残基)的聚合物存在，尽管通常高得多，并且根据本发明的海藻酸盐寡聚物可以定义为通过将藻酸盐聚合物(通常是天然存在的海藻酸盐)分级(即尺寸减小)而获得的材料。海藻酸盐寡聚物可以被认为是平均分子量少于35,000道尔顿(即少于大致190或少于大致175个单体残基)的海藻酸盐，特别是平均分子量少于30,000道尔顿(即少于大致175或少于大致150个单体残基)的海藻酸盐，更特别是少于25,000或20,000道尔顿的平均分子量(即少于大致135或125个单体残基或少于大致110或100个单体残基)。认为可替代地，寡聚物通常包含2个或更多个单元或残基，并且用于根据本发明所述用途的海藻酸盐寡聚物将典型地含有2至100个单体残基，更典型地3、4、5或6至100个，并且可以含有2、3、4、5或6至75，2、3、4、5或6至50，2、3、4、5或6至40，2、3、4、5或6至35或2、3、4、5或6至30个残基。因此，用于根据本发明所述用途的海藻酸盐寡聚物将典型地具有350、550、700、900或1000至20,000道尔顿，350、550、700、900或1000至15,000道尔顿，350、550、700、900或1000至10,000道尔顿，350、550、700、900或1000至8000道尔顿，350、550、700、900或1000至7000道尔顿，或350、550、700、900或1000至6,000道尔顿的平均分子量。可替代地，海藻酸盐寡聚物可以具有2至100、优选地2至75、优选地2至50、更优选地2至40、2至35、2至30、2至28、2至25、2至22、2至20、2至18、2至17、2至15或2至12的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。其他代表性范围(无论对于残基数目、DP或DPn)包括3、4、5、6、7、8、9、10或11中的任何一个至50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13或12中的任何一个。其他代表性范围(无论对于残基数目、DP或DPn)包括8、9、10、11、12、13、14或15中的任何一个至50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17或16中的任何一个。其他代表性范围(无论对于残基数目、DP或DPn)包括11、12、13、14、15、16、17或18中的任何一个至50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20或19中的任何一个。如上所述，海藻酸盐寡聚物将含有(或包含)古洛糖醛酸盐或古洛糖醛酸(G)和/或甘露糖醛酸盐或甘露糖醛酸(M)残基或单元。根据本发明所述的海藻酸盐寡聚物将优选地单独地或基本上单独地由糖醛酸盐/糖醛酸残基，更特别地单独地或基本上单独地由G和/或M残基组成(即基本上由其组成)。可替代地表达，在本发明使用的海藻酸盐寡聚物中，至少80％，更特别地至少85％、90％、95％或99％的单体残基可以是糖醛酸盐/糖醛酸残基，或更特别地G和/或M残基。换句话说，优选地海藻酸盐寡聚物将不包含其他残基或单元(例如其他的糖残基，或更特别地其他糖醛酸/糖醛酸残基)。该海藻酸盐寡聚物优选地是线性寡聚物。更优选地，在优选的实施例中，海藻酸盐寡聚物的至少30％的单体残基是G残基(即古洛糖醛酸盐或古洛糖醛酸)。换句话说，海藻酸盐寡聚物将含有至少30％古洛糖醛酸盐(或古洛糖醛酸)残基。因此，具体实施例包括具有(例如含有)30％至70％G(古洛糖醛酸盐)残基或70％至100％G(古洛糖醛酸盐)残基的海藻酸盐寡聚物。因此，用于根据本发明所述用途的代表性海藻酸盐寡聚物可以含有至少70％G残基(即藻酸盐低聚物的至少70％的单体残基将是G残基)。优选地至少50％或60％，更特别地至少70％或75％，甚至更特别地至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的单体残基是古洛糖醛酸盐。在一个实施例中，海藻酸盐寡聚物可以是寡聚古洛糖醛酸盐(即G的同型寡聚物，或100％G)。在另外优选的实施例中，上文描述的本发明的的海藻酸盐具有初级结构，其中大多数G残基在所谓的G-嵌段中。优选地至少50％，更优选地至少70或75％，并且最优选地至少80、85、90、92或95％的G残基是在G-嵌段中。G嵌段是至少两个G残基、优选地至少3个连续G残基、更优选地至少4或5个连续G残基、最优选地至少7个连续G残基的连续序列。特别地，至少90％的G残基是1-4连接至另一个G残基的。更特别地，海藻酸盐的至少95％，更优选地至少98％，并且最优选地至少99％的G残基是1-4连接至另一个G残基的。本发明中使用的海藻酸盐寡聚物优选地是3-至35-聚体，更优选地3-至28-聚体，特别地4-至25-聚体，例如5-至20-聚体，尤其6-至22-聚体，特别地8-至20-聚体，尤其10-至15-聚体，例如具有范围350至6400道尔顿或350至6000道尔顿，优选地550至5500道尔顿，优选地750至5000道尔顿，并且尤其750至4500道尔顿或2000至3000道尔顿或900至3500道尔顿的分子量。其他代表性海藻酸盐寡聚物包括如上文提及的具有5、6、7、8、9、10、11、12或13至50、45、40、35、28、25、22或20个残基的寡聚物。它可以是单一化合物，或者它可以是化合物的混合物，例如一系列聚合度的化合物。如上所述，海藻酸盐寡聚物中的单体残基可以相同或不同，并且不是都需要携带带电基团，尽管优选的大部分(例如至少60％，优选至少80％，更优选至少90％)携带。优选的基本上大部分(例如至少80％，更优选至少90％)的带电基团具有相同的极性。在海藻酸盐寡聚物中，羟基基团与带点基团的比率优选地是至少2:1，更尤其是至少3:1。本发明的海藻酸盐寡聚物可以具有3-28、4-25、6-22、8-20或10-15、或5-18或7-15或8-12、尤其10的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的海藻酸盐寡聚物可以具有3-24、4-23、5-22、6-21、7-20、8-19、9-18、10-17、11-16、12-15或13-14(例如13或14)的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的海藻酸盐寡聚物可以具有4-25、5-24、6-23、7-22、8-21、9-20、10-19、11-18、12-17、13-16、14-15(例如14或15)的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的海藻酸盐寡聚物可以具有5-26、6-25、7-24、8-23、9-22、10-21、11-20、12-19、13-18、14-17或15-16(例如15或16)的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的海藻酸盐寡聚物可以具有4-50、4-40、4-35、4-30、4-28、4-26、4-22、4-20、4-18、4-16或4-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的海藻酸盐寡聚物可以具有5-50、5-40、5-25、5-22、5-20、5-18、5-23、5-20、5-18、5-16或5-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的海藻酸盐寡聚物可以具有6-50、6-40、6-35、6-30、6-28、6-26、6-24、6-20、6-19、6-18、6-16或6-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的海藻酸盐寡聚物可以具有8-50、8-40、8-35、8-30、8-28、8-25、8-22、8-20、8-18、8-16或8-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的海藻酸盐寡聚物可以具有9-50、9-40、9-35、9-30、9-28、9-25、9-22、9-20、9-18、9-16或9-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的海藻酸盐寡聚物可以具有10-50、10-40、10-35、10-30、10-28、10-25、10-22、10-20、10-18、10-16或10-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的海藻酸盐寡聚物可以具有11-50、11-40、11-35、11-30、11-28、11-25、11-22、11-20、11-18、11-16或11-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的海藻酸盐寡聚物可以具有12-50、12-40、12-35、12-30、12-28、12-25、12-22、12-20、12-18、12-16或12-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的海藻酸盐寡聚物可以具有13-50、13-40、13-35、13-30、13-28、13-25、13-22、13-20、13-18、13-16或13-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的海藻酸盐寡聚物可以具有14-50、14-40、14-35、14-30、14-28、14-25、14-22、14-20、14-18、14-16或14-15的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的海藻酸盐寡聚物可以具有15-50、15-40、15-35、15-30、15-28、15-25、15-22、15-20、15-18或15-16的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。本发明的海藻酸盐寡聚物可以具有18-50、18-40、18-35、18-30、18-28、18-25、18-22或18-20的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。优选地，本发明的海藻酸盐寡聚物基本上不含，优选地基本上不含具有在本文公开的范围之外的聚合度的海藻酸盐寡聚物。这可以根据本发明的海藻酸盐寡聚物的分子量分布来表示，例如根据本发明使用的具有在相关范围之外DP的每摩尔海藻酸盐寡聚物的百分比。分子量分布优选地为不多于10％，优选地不多于9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、或1％摩尔具有比DPn的相关上限高出三、二或一个的DP。同样，优选的是不多于10％，优选地不多于9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％摩尔具有低于比DPn的相关下限小三、二或一个的数字的DP。适合的海藻酸盐寡聚物描述在WO2007/039754、WO2007/039760、WO2008/125828和WO2009/068841中，其披露内容通过引用以其整体明确地结合在此。代表性的适合的海藻酸盐寡聚物具有范围在5至30的DPn，至少0.80的古洛糖醛酸盐部分(FG)，不多于0.20的甘露糖醛酸盐部分(FM)，以及至少95摩尔％不多于25的DP。另外适合的海藻酸盐寡聚物具有范围在7至15(优选地8至12)的数均聚合度，至少0.85(优选地至少0.90)的古洛糖醛酸盐部分(FG)，不多于0.15(优选地不多于0.10)的甘露糖醛酸盐部分(FM)，以及具有至少95％摩尔聚合度少于17(优选地少于14)。另外适合的海藻酸盐寡聚物具有范围在5至18(尤其是7至15)的数均聚合度，至少0.80(优选地至少0.85，尤其至少0.92)的古洛糖醛酸盐部分(FG)，不多于0.20(优选地不多于0.15，尤其不多于0.08)的甘露糖醛酸盐部分(FM)，以及具有至少95％摩尔聚合度少于20(优选地少于17)。另外适合的海藻酸盐寡聚物具有范围在5至18的数均聚合度，至少0.92的古洛糖醛酸盐部分(FG)，不多于0.08的甘露糖醛酸盐部分(FM)，以及具有至少95％摩尔聚合度少于20。另外适合的海藻酸盐寡聚物具有范围在5至18(优选地7至15，更优选地8至12，尤其约10)的数均聚合度，至少0.80(优选地至少0.85，更优选地至少0.90，尤其至少0.92，最尤其至少0.95)的古洛糖醛酸盐部分(FG)，不多于0.20(优选地不多于0.15，更优选地不多于0.10，尤其不多于0.08，最尤其不多于0.05)的甘露糖醛酸盐部分(FM)，以及具有至少95％摩尔聚合度少于20(优选地少于17，更优选地少于14)。另外适合的海藻酸盐寡聚物具有在范围7至15(优选地8至12)的数均聚合度，至少0.92(优选地至少0.95)的古洛糖醛酸盐部分(FG)，不多于0.08(优选地不多于0.05)的甘露糖醛酸盐部分(FM)，以及具有至少95％摩尔聚合度少于17(优选地少于14)。另外适合的海藻酸盐寡聚物具有范围在5至18的数均聚合度，至少0.80的古洛糖醛酸盐部分(FG)，不多于0.20的甘露糖醛酸盐部分(FM)，以及具有至少95％摩尔聚合度少于20。另外适合的海藻酸盐寡聚物具有范围在7至15的数均聚合度，至少0.85的古洛糖醛酸盐部分(FG)，不多于0.15的甘露糖醛酸盐部分(FM)，以及具有至少95％摩尔聚合度少于17。另外适合的海藻酸盐寡聚物具有范围在7至15的数均聚合度，至少0.92的古洛糖醛酸盐部分(FG)，不多于0.08的甘露糖醛酸盐部分(FM)，以及具有至少95％摩尔聚合度少于17。另外适合的海藻酸盐寡聚物具有范围在5至20的数均聚合度，至少0.85的古洛糖醛酸盐部分(FG)，以及不多于0.15的甘露糖醛酸盐部分(FM)。另外适合的海藻酸盐寡聚物具有范围在5至20的数均聚合度，0.9-0.95的古洛糖醛酸盐部分(FG)和0.05-0.1的甘露糖醛酸盐部分(FM),这可以表示为具有90％-95％G残基以及平均分子量为2600Da的海藻酸盐寡聚物。另外适合的海藻酸盐寡聚物具有约13(例如12、13或14)的数均聚合度，至少约0.80、0.85、0.87、0.88、0.90或0.93(例如0.92、0.93或0.94)的古洛糖醛酸盐部分(FG)以及相应的不多于约0.20、0.15、0.13、0.12、0.10或0.07(例如0.08、0.07或0.06)的甘露糖醛酸盐部分(FM)。另外适合的海藻酸盐寡聚物具有约21(例如20、21或22)的数均聚合度，至少约0.80(例如0.85、0.87、0.88、0.90、0.92、0.94或0.95)的古洛糖醛酸盐部分(FG)以及相应的不多于约0.20(例如0.15、0.13、0.12、0.10、0.08、0.06、0.05)的甘露糖醛酸盐部分(FM)。另外适合的海藻酸盐寡聚物具有约6(例如5、6或7)的数均聚合度，至少约0.80(例如0.85、0.87、0.88、0.90、0.92、0.94或0.95)的古洛糖醛酸盐部分(FG)以及相应的不多于约0.20(例如0.15、0.13、0.12、0.10、0.08、0.06、0.05)的甘露糖醛酸盐部分(FM)。因此可以看出，根据本发明有利的特定类型的海藻酸盐寡聚物是定义为所谓的“高G”或“G-嵌段”寡聚物的海藻酸盐寡聚物，即具有高含量的G残基或G-嵌段(例如其中至少70％的单体残基是G，优选地以G-嵌段排列)。然而，也可以使用其他类型的海藻酸盐寡聚物，特别包括如下文进一步描述的“高M”或“M-嵌段”寡聚物或MG-嵌段寡聚物。因此，它是具有高比例单一单体类型的海藻酸盐寡聚物，并且所述此种类型的单体主要存在于该单体类型的连续序列中，其代表特别地优选的寡聚物，例如如下寡聚物，其中在该寡聚物中至少70％的单体残基是1-4连接至另一个G-残基的G残基，或寡聚物的更优选地至少75％，并且最优选地至少80％、85％、90％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％的单体残基是1-4连接至另一个G残基的G残基。两个G残基的此种1-4键可以可替代地表示为结合到相邻的古洛糖醛酸单元的古洛糖醛酸单元。在另外的实施例中，海藻酸盐寡聚物的至少或更特别地多于50％的单体残基可以是M残基(即甘露糖醛酸盐或甘露糖醛酸)。换句话说，海藻酸盐寡聚物将含有至少或可替代地多于50％甘露糖醛酸盐(甘露糖醛酸)残基。因此，具体实施例包括具有(例如含有)50％至70％的M(甘露糖醛酸盐)残基或例如70％至100％M(甘露糖醛酸盐)残基。另外具体的实施例还包括寡聚物，该寡聚物含有71％至85％M残基或85％至100％M残基。因此，用于根据本发明的该实施例所述用途的代表性海藻酸盐寡聚物将含有多于70％M残基(即多于70％的海藻酸盐寡聚物的单体残基将是M残基)。在其他实施例中，至少50％或60％，更特别地至少70％或75％，甚至更特别地至少80％、85％、90％、95％或99％的单体残基是甘露糖醛酸。在一个实施例中，海藻酸盐寡聚物可以是寡聚甘露糖醛酸(即M的同型寡聚物，或100％M)。在另外的实施例中，上文描述的本发明的的海藻酸盐具有初级结构，其中大多数M残基在所谓的M-嵌段中。在此实施例中，优选地至少50％，更优选地至少70％或75％，并且最优选地至少80％、85％、90％或95％的M残基是在M-嵌段中。M嵌段是至少两个M残基，优选地至少3个连续M残基，更优选地至少4或5个连续M残基，最优选地至少7个连续M残基的连续序列。特别地，至少90％的M残基是1-4连接至另一个M残基的。更特别地，海藻酸盐的至少95％，更优选地至少98％，并且最优选地至少99％的M残基是1-4连接至另一个M残基的。其他优选的寡聚物是海藻酸盐寡聚物，其中在寡聚物中，至少70％单体残基是1-4连接至另一个M-残基的M残基，或寡聚物的更优选地至少75％，并且最优选地至少80％、85％、90％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％的单体残基是1-4连接至另一个M残基的M残基。两个M残基的这种1-4键可以可替代地表示为结合到相邻的甘露糖醛酸单元的甘露糖醛酸单元。在仍另外的实施例中，本发明的海藻酸盐寡聚物包含交替的M和G残基的序列。至少三个，优选地至少四个，交替的M和G残基的序列代表MG嵌段。优选地，本发明的海藻酸盐寡聚物包含MG嵌段。更具体地表示，MG嵌段是由G和M残基组成的至少三个连续残基的序列，并且其中续序列中的每个非末端(内部)G残基是1-4和4-1连接至M残基的，并且连续序列中的每个非末端(内部)M残基是1-4和4-1连接至G残基的。优选地该MG嵌段是至少5或6个连续残基，更优选地至少7或8个连续残基。在另外的实施例中，在海藻酸盐寡聚物(即甘露糖醛酸盐或古洛糖醛酸盐)中的少量糖醛酸盐主要存在于MG嵌段中。在此实施例中，在MG嵌段海藻酸盐寡聚物中，优选地至少50％，更优选地至少70％或75％并且最优选地至少80％、85％、90％或95％的少量糖醛酸盐单体存在于MG嵌段中。在另一个实施例中，排列海藻酸盐寡聚物，这样使得在低聚物中，至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％(例如100％)的G和M残基排列在MG嵌段中。尽管在本发明最广泛的情况下，本发明扩展至实施例，在这些实施例中寡聚物的至少1％但少于100％的单体残基是G残基(即古洛糖醛酸盐或古洛糖醛酸)，更具体地，并且如下文进一步定义的，至少30％的单体残基是G残基。因此，在其最广泛的情况下，含有MG嵌段的海藻酸盐寡聚物可以含有至少1％但小于100％的古洛糖酸盐(或古洛糖酸)残基，但通常含有MG嵌段的海藻酸盐寡聚物将含有至少30％(或至少35％、40％或45％或50％G)但小于100％G。因此，具体实施例包括具有(例如含有)1％至30％G(古洛糖醛酸盐)残基、30％至70％G(古洛糖醛酸盐)残基或70％至99％G(古洛糖醛酸盐)残基的含MG嵌段的海藻酸盐寡聚物。因此，用于根据本发明所述用途的含有代表性MG嵌段的海藻酸盐寡聚物可以含有多于30％但少于70％的G残基(即MG嵌段海藻酸盐寡聚物的多于30％但少于70％的单体残基将为G残基)。含有MG嵌段的海藻酸盐寡聚物的优选地多于30％，更特别地多于35％或40％，甚至更特别地多于45％、50％、55％、60％或65％，但在每种情况下少于70％的单体残基是古洛糖醛酸盐。可替代地，含有MG嵌段的海藻酸盐寡聚物的少于70％，更优选地少于65％或60％，甚至更优选地少于55％、50％、45％、40％或35％，但在每种情况下多于30％的单体残基是古洛糖醛酸盐。可以选择由这些值的任何组合形成的任何范围。因此，例如含有MG嵌段的藻酸盐低聚物可以具有例如在35％和65％，40％和60％或45％和55％之间的G残基。在另一个实施例中，含有MG嵌段的藻酸盐低聚物可以具有接近相等量的G和M残基(例如在65％G/35％M和35％G/65％M之间的比率，例如60％G/40％M和40％G/60％M；55％G/45％M和45％G/55％M；53％G/47％M和47％G/53％M；51％G/49％M和49％G/51％M；例如约50％G和约50％M)并且这些残基主要、优选完全地或尽可能地完全地以交替的MG模式排列(例如至少50％或至少60％、70％、80％、85％、90％或95％或100％的M和G残基是在交替的MG序列中)。在某些实施例中，本发明的寡聚物的末端糖醛酸残基没有双键，特别是位于C4和C5原子之间的双键。此类寡聚物可以被描述为具有饱和的末端糖醛酸残基。技术人员能够制备具有饱和末端糖醛酸残基的寡聚物而没有过度负担。这可以通过使用产生此类寡聚物的生产技术，或通过转化(饱和)由产生具有不饱和末端糖醛酸残基的寡聚物的方法产生的寡聚物来进行。海藻酸盐寡聚物将典型地携带电荷，并且因此海藻酸盐寡聚物的抗衡离子可以是任何生理上可耐受的离子，特别是通常用于带电药物物质的那些，例如钠、钾、铵、氯化物、甲磺酸盐，葡甲胺等。也可以使用促进海藻酸盐凝胶化的离子，例如第2族金属离子。虽然藻酸盐低聚物可以是由合适数量的古洛糖酸盐和甘露糖醛酸盐残基的聚合产生的合成材料，但是本发明中使用的藻酸盐低聚物可以方便地从天然来源天然来源如上述那些获得、生产或衍生，即天然海藻酸盐来源材料。多糖至寡糖切割以产生根据本发明可用的海藻酸盐寡聚物，可以使用常规的多糖裂解技术如酶消化和酸水解来进行。在一个有利的实施例中，使用酸水解来制备本发明的海藻酸盐寡聚物。在其他实施例中，将酶消化与另外一个或多个加工步骤一起使用以饱和寡聚物中的末端糖醛酸。然后可以经色谱法使用离子交换树脂或通过分级沉淀或溶解或过滤从多糖分离产物中分离寡聚物。US6,121,441和WO2008/125828描述了适用于制备本发明中使用的海藻酸盐寡聚物的方法，其通过引用以其全部内容明确地结合在此。进一步的信息和讨论可以在例如“水胶体手册”(“HandbookofHydrocolloids”)，菲利普斯(Phillips)和威廉姆(Williams)编辑的，CRC，波卡拉顿，弗罗里达，美国，2000中发现，该教科书通过引用以其全部内容明确地结合在此。海藻酸盐寡聚物也可以被化学修饰，包括但不限于修饰以添加带电基团(如羧基化或羧甲基化聚糖)以及海藻酸盐寡聚物经修饰以改变灵活性(例如通过高碘酸盐氧化)。适用于根据本发明所述用途的海藻酸盐寡聚物(例如寡古洛醛糖酸)方便地通过来自于但不限于北方海带(Laminariahyperbora)和淡黑巨海藻(Lessonianigrescens)的海藻酸的酸水解，在中性pH下溶解，添加无机酸将pH降低至3.4以沉淀海藻酸盐寡聚物(寡糖醛酸)，用弱酸洗涤，在中性pH下再悬浮并冷冻干燥。用于生产本发明的海藻酸盐寡聚物的海藻酸盐也可以直接从合适的细菌来源，例如铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)或棕色固氮菌(Azotobactervinelandii)获得。在需要具有初级结构(其中大多数G残基排列在G嵌段中而不是以单个残基排列)的海藻酸盐寡聚物的实施例中，预期藻类来源是最适合的，因为在这些生物体中产生的藻酸盐倾向于具有这些结构。细菌来源可以更适合于获得不同结构的海藻酸盐寡聚物。已经克隆和表征了在荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)和棕色固氮菌中海藻酸盐生物合成中涉及的分子装置(WO94/09124；恩特斯伍格，H.(H.)等人，代谢工程(MetabolicEngineering)，1999，第1卷，262-269；WO2004/011628；格蒙斯特，M.(Gimmestad，M.)等人，(同上)；雷明霍斯特(Remminghorst)和雷姆(Rehm)，生物技术通讯(BiotechnologyLetters)2006，第28卷，1701-1712；格蒙斯特，M.(Gimmestad，M.)等人，细菌学杂质(JournalofBacteriology)，2006，第188(15)，5551-5560)并且可以通过操作这些系统容易地获得定制的初级结构的海藻酸盐。海藻酸盐(例如藻来源材料)的G含量可以通过差向异构化，例如用来自棕色固氮菌的甘露糖醛酸C-5差向异构酶或其他差向异构酶来增加。因此，例如体外差向异构化可以用来自假单胞菌属或固氮菌属的分离的差向异构酶(例如来自荧光单胞菌或棕色固氮菌的AlgG或来自棕色固氮菌的的AlgE酶(AlgE1至AlgE7))进行。还特别考虑使用来自具有产生海藻酸盐能力的其他生物体(特别是藻类)的差向异构酶。在恩特斯伍格等人(同上)和斯特鲁加拉(Strugala)等人(用于食品工业的胶体和稳定剂(GumsandStabilisersfortheFoodIndustry)，2004，12，皇家化学学会，84-94)中详细描述了用棕色固氮菌AlgE差向异构酶体外差向异构化低G海藻酸盐。为了获得含有G-嵌段的海藻酸盐或海藻酸盐寡聚物，优选用一种或多种AlgE4以外的棕色固氮菌AlgE差向异构酶进行差向异构化，因为这些酶能够产生G嵌段结构。在另一方面，AlgE4差向异构酶可用于产生具有M/G序列的交替延伸或含有单个G残基的初级结构的藻酸盐或藻酸盐低聚物，因为已发现该酶似乎优先差向化单个M残基，以便产生连接到M残基的单个G残基而不是产生G嵌段。可以通过使用这些酶的不同组合来获得特定的初级结构。还具体考虑使用来自其他生物体的这些酶或的同源物的突变形式。WO94/09124描述了例如由差向异构酶序列编码的重组或修饰的甘露糖醛酸C-5差向异构酶(AlgE酶)，在所述差向异构酶序列中编码差向异构酶的不同结构域或模块的DNA序列已被改组或缺失并且重组。可替代地，可以使用天然存在的差向异构酶(AlgG或AlgE)的突变体，例如通过AlgG或AlgE基因的定点诱变或随机诱变所获得的。不同的方法是以如下方式产生在其一些或全部差向异构酶基因中突变的假单胞菌属和固氮菌属生物体，在这种方式中那些突变体产生具有用于随后的海藻酸盐寡聚物生产所需结构的海藻酸盐，或者甚至具有所需结构和大小(或分子量)的海藻酸盐寡聚物。大量具有突变的AlgG基因的荧光假单胞菌生物体的产生在WO2004/011628和格蒙斯特，M.(Gimmestad，M.)等人，2003(同上)中有详细描述。大量具有突变的AlgE基因的棕色固氮菌的生物体的产生披露在格蒙斯特，M.(Gimmestad，M.)等人，2006(同上)中。另外的方法是从固氮菌或假单胞菌生物体中删除或失活内源差向异构酶基因，然后引入一个或多个外源差向异构酶基因，该外源差向异构酶基因可以或可以不被突变(即可以是野生型或修饰的)，并且其表达可以例如通过使用诱导型或其他“可控启动子”来控制。通过选择适当的基因组合，可以产生具有预定初级结构的海藻酸盐。仍然另外的方法是将一些或所有的假单胞菌和/或固氮菌的海藻酸盐生物合成机制引入非海藻酸盐产生生物体(例如大肠杆菌)中，并诱导从这些遗传修饰的生物体产生海藻酸盐。当使用这些基于培养物的系统时，海藻酸盐或海藻酸盐寡聚物产物的初级结构可受培养条件的影响。调节培养参数如温度、渗透压、营养物水平/来源和大气参数，以便操纵由特定生物体产生的藻酸盐的初级结构完全在本领域技术人员的能力范围内。提及“G残基/G”和“M残基/M”或提及古洛糖醛酸或甘露糖醛酸或古洛糖醛酸盐或甘露糖醛酸盐可互换地理解为提及古洛糖醛酸/古洛糖醛酸盐和甘露糖醛酸/甘露糖醛酸盐(特别地α-L-洛糖醛酸/古洛糖醛酸盐和β-D-甘露糖醛酸/甘露糖醛酸盐)，并且进一步包括其衍生物，在这些衍生物中一个或多个可用侧链或基团已被修饰而不产生治疗或预防呼吸道感染或呼吸障碍的能力，特别是涉及微生物感染(特别是生物膜感染)和/或异常粘液的障碍或病症，例如任何与缺陷性CFTR离子通道功能相关的或由其表征的任何病症、COPD、COAD、COAP、支气管炎、囊性纤维化、与CF相关的的医学障碍或病症、肺气肿、肺癌、哮喘或肺炎，其能力明显低于未修饰的低聚物的能力。常见的糖修饰基团包括乙酰基、硫酸酯、氨基、脱氧基、醇、醛、酮、酯和酐基团。海藻酸盐寡聚物也可以被化学修饰以添加带电基团(如羧基化或羧甲基化聚糖)，并改变灵活性(例如通过高碘酸盐氧化)。技术人员将意识到可以对寡糖的单糖亚基进行仍然进一步的化学修饰，并且这些可以应用于本发明的海藻酸盐寡聚物。本发明涵盖单一海藻酸盐寡聚物或不同海藻酸盐寡聚物的混合物(多样性/多重性)的用途。因此，例如可以使用不同海藻酸盐寡聚物(例如两种或多种)的组合。用于本发明的磷脂是当以纯形式在室温(约20℃)下和标准大气压(1atm；接近101325Pa)下为固体的那些。代表性的实例包括但不限于：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇及其组合，例如磷脂酰胆碱(饱和的以及不饱和的)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二油酸磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酯磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC；1,2-二棕榈酰基-sn甘油基-3-磷酸胆碱)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)、二花生酰基(diarachidoyl)磷脂酰胆碱、二苯酰基(dibenoyl)磷脂酰胆碱、双二十三烷酰基(ditricosanoyl)磷脂酰胆碱、二木蜡酰基磷脂酰胆碱(dilignoceroylphatidylcholine)、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(dimiristoylphosphatidylethanolamine)、二棕榈酰基-磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰油酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基-磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、二棕榈酰基磷脂酰甘油、二棕榈酰醇基磷脂酰甘油及其氢化衍生物。优选DPPC和DSPC，因为这些化合物天然存在于肺中。尤其地优选DPPC。可以使用多种不同的磷脂。术语“抗粘附剂化合物”以其在DPI配制品领域中的通常意义在本文中使用，即对抗颗粒之间的粘附从而防止颗粒聚集的化合物。然而将很容易理解，本发明颗粒的抗粘附剂化合物不是本文所述的磷脂。可以使用多种不同的抗粘附剂化合物。该抗粘附剂化合物可以是氨基酸，例如疏水性氨基酸，以任何异构形式，例如L-或D-。经受根据本发明的治疗的受试者将很好地耐受氨基酸。代表性的实例包括但不限于：组氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、精氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬胺酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸和酪氨酸，例如甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、亮氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸。优选的氨甲酸包括：亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸和甘氨酸，例如亮氨酸、赖氨酸和甘氨酸，特别地甘氨酸。也可以使用氨基酸的组合，例如甘氨酸和亮氨酸。此外，也可以使用疏水性和亲水性(优选在水中分配)氨基酸的组合，其中整体组合是疏水性的。疏水性通常相对于氨基酸在非极性溶剂和水之间的分配来定义。疏水性氨基酸是显示偏好非极性溶剂的那些酸。氨基酸的相对疏水性可以在亲水量表上表示，在该亲水量表上，甘氨酸的值为0.5。在这样的量表上，对偏好水的氨基酸具有低于0.5的值，而偏好非极性溶剂的那些具有高于0.5的值。如在此使用的，术语“疏水性氨基酸”是指一种氨基酸，在疏水性量表上，该氨基酸具有大于或等于0.5的值，换言之，具有至少与甘氨酸在非极性溶剂中分配的倾向相等的倾向。其他抗粘附剂化合物包括单糖和二糖。单糖或者二糖的一个或多个单糖残基的可以是处于吡喃糖或呋喃糖形式和/或L-或D-形式(在适当时)的丙糖、丁糖、戊糖、己糖、庚糖、辛糖、壬糖或癸糖和/或其糖衍生物。优选戊糖或己糖糖类/残基，例如甘露糖(例如D-甘露糖)、半乳糖(例如D-半乳糖)、葡萄糖(例如D-葡萄糖)、果糖、海藻糖(例如L-海藻糖)、N-乙酰基-葡萄糖胺、N-乙酰基半乳糖胺、鼠李糖、半乳糖胺、葡萄糖胺(例如D-葡萄糖胺)、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、N-乙酰基神经氨酸、甲基D-吡喃甘露糖苷(甘露糖苷)、a-甲基-葡萄糖苷、半乳糖苷、核糖、木糖、阿拉伯糖、蔗糖盐、甘露糖、山梨醇、肌醇、糖酯和这些单体的衍生物。二糖可以通过以下举例说明：阿卡波糖(acarviosin)、异乳糖、纤维二糖、壳二糖、半乳糖-α-1,3-半乳糖、唾液酸(dentiobiose)、益寿糖(isomalt)、异麦芽糖、异麦芽酮糖、曲二糖、乳糖醇、乳糖酸、乳糖、乳果糖、海带二糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露二糖、蜜二糖(melibiose)、蜜二酚(melibiulose)、新橙皮糖、黑曲霉糖、刺槐糖、芦丁糖、花青糖(sambubiose)、槐糖、硫糖铝、三氯蔗糖、蔗糖、乙酸异丁酸蔗糖酯、蔗糖八乙酸脂、海藻糖、糠醛糖(truranose)、木二糖或这些二糖的衍生物。另外的赋形剂可以是任何药学上可接受的化合物，其可以包括或配制在用于吸入，特别是用于递送至肺的干粉末中，其不是如在此所定义的海藻酸盐寡聚物、磷脂或抗粘附剂化合物。许多此类化合物是本领域已知的，并且选择合适的化合物以满足精确的要求对于本领域技术人员来说是常规的。例如，另外的赋形剂可选自：淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、黄芪胶、胶质、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、丙二醇、甲基纤维素、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁或其合适的混合物。此外，可以使用润湿剂、乳化剂、悬浮剂、着色剂、防腐剂、甜味剂、调味剂等。如前所述，本发明颗粒的另外的赋形剂不被认为涵盖在颗粒制备后可以保留任何残留溶剂。在某些实施例中，颗粒以基本上由所述颗粒组成的干粉末的形式提供。在其他实施例中，本发明的颗粒可作为具有其他干粉末的干粉末组合物的一部分提供。此类其他的粉末可以含有一种或多种活性剂，例如抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、免疫刺激剂、皮质类固醇、非甾体抗炎药(NSAID)、支气管扩张剂或粘液降粘剂，或者可以是另外的赋形剂。本文讨论了这些活性剂和赋形剂的代表性实例。“干燥”是指基本上，例如基本无水(无水分)。这可以表示为水含量少于15％w/w(例如少于12％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％或1％w/w，如通过干燥时的重量损失或经化学上通过卡尔·费歇尔法(KarlFischermethod)(美国药典；欧洲药典)所测量的。本发明的颗粒或包含本发明的颗粒的组合物，可以在，例如用于吸入器的胶囊或其他容器中提供。代表性的胶囊形成物质包括但不限于：甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、甲甲基甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸酯纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸偏苯三酸纤维素和海藻酸钠聚合物。本发明进一步提供包含本发明的颗粒的干粉末吸入器(即吸入器装置)、包含本发明的颗粒的粉末组合物和/或包含其的胶囊。在某些实施例中，干粉末吸入器可以具有含有本发明的颗粒的储器或室容器或包含本发明的颗粒的干粉末组合物。诸位发明人还开发了出人意料有效的和成本有效的喷雾干燥方法，其导致本发明的有利颗粒的高产率，并且不希望受理论束缚，据信这可以通过利用本发明的颗粒中的藻酸盐低聚物和选择的磷脂赋形剂的物理和化学性质的特定组合来实现抗粘附剂化合物进一步助于或促进性质的这种组合。具体地，该方法利用有机水性液体乳液以最大化待喷雾干燥的混合物中(有限水溶性的)海藻酸盐寡聚物的可用性，并且从而以最小的材料(特别是有机液体)成本达到本发明颗粒中的海藻酸盐寡聚物的高水平。在制备包含有限水溶性的组分的喷雾干燥颗粒的情况下，通常不以这种方式使用这种共溶剂系统。在此类情况下，更常见的是制备有机水性乳液以便增加待喷雾干燥的混合物中水溶性差的组分的浓度。据信，本发明的这种非典型方法由于在带负电荷的海藻酸盐寡聚物和稳定非典型有机水性乳液的磷脂上的带正电荷的头基团之间发生的静电相互作用而变得可行。抗粘附剂化合物可进一步有助于这种稳定效果。因此，在另一方面，本发明提供了一种制备用于喷雾干燥以便形成如在此所定义的喷雾干燥颗粒的有机水性液体乳液的方法，所述方法包括(a)提供(i)包含如在此所定义的海藻酸盐寡聚物的水性液体组合物和包含如在此所定义的抗粘附剂化合物的水性液体组合物或(ii)包含如在此所定义的海藻酸盐寡聚物和如在此所定义的抗粘附剂化合物的水性液体组合物，(b)提供包含如在此所定义的磷脂的有机液体组合物，(c)将一定体积的有机液体组合物与一定体积的(i)的水性液体组合物或(ii)的水性液体组合物组合，其中该有机液体组合物的体积小于与其组合的水性液体组合物的总体积，并且(d)在步骤(c)期间或在完成步骤(c)时的任何时间均化如此形成的组合物以形成用于喷雾干燥的有机水性液体乳液，以便形成如在此所定义的喷雾干燥颗粒。显而易见的是，在步骤(c)期间或在完成步骤(c)时的任何时间这样形成的组合，以及因此用于喷雾干燥的有机水性液体乳液，含有一定量的海藻酸盐寡聚物、磷脂和抗粘附剂化合物以及任选地其他赋形剂，其在喷雾干燥(该方法除去水性和有机液体，但不除去其中包含的各种组分)时将形成本发明的喷雾干燥颗粒，即用于吸入的喷雾干燥颗粒，这些喷雾干燥颗粒由以下各项组成：(i)至少约70％w/w的海藻酸盐寡聚物，(ii)总计至少约10％w/w磷脂和抗粘附剂化合物，其中所述磷脂在室温下是固体，并且其中所述磷脂以不小于0.5％w/w存在，并且所述抗粘附剂化合物以不小于0.5％w/w存在，以及(iii)不大于约10％w/w的另外的赋形剂。该一种或多种水性液体组合物和有机液体组合物可以在单个步骤或多个步骤中组合。有机液体组合物和水性液体组合物的组合可以以任何顺序实现。例如，可以将一种或多种水性液体组合物添加到有机液体组合物中，可以将有机液体组合物添加到一种或多种水性液体组合物中，或者可以同时组合每种元素。优选地，将有机液体组合物添加到一种或多种水性液体组合物中。在另外的方面，提供了从上述方法获得或可从上述方法获得的用于喷雾干燥的有机水性液体乳液。该有机水性液体乳液优选地为基本上稳定的乳液，其意指乳液在停止均化后将保持至少10min，优选至少15min、30min、60min、120min或240min。在仍然另外的方面，本发明提供了制备如在此所定义的喷雾干燥颗粒的方法，所述方法包括进行如上所定义的用于喷雾干燥的有机水性液体乳液的制备方法，并且进一步(e)将步骤(d)中形成的有机水性液体乳液喷雾干燥。在另外的方面，提供从上述方法获得或可从上述方法获得的喷雾干燥颗粒。包含所述海藻酸盐寡聚物和/或所述抗粘附剂化合物的水性液体组合物可以在将海藻酸盐寡聚物和/或抗粘附剂化合物溶解在任何药学上可接受的水性液体中时形成。方便地，该液体是水，优选地基本上纯水(例如蒸馏水或过滤水)然而，也可以存在一些另外的化合物(例如盐、有机酸、缓冲液)，只要此类化合物以不会导致喷雾干燥颗粒含有多于10％的所述化合物并且不干扰颗粒形成的量存在。本发明的方法可以包括制备一种或多种水性液体组合物的另外的步骤。这些步骤可以涉及同时或顺序地将海藻酸盐寡聚物和/或抗粘附剂化合物溶解在水性液体中，或将这两种成分之一添加至已经含有另一种的水性液体中。包含所述磷脂的有机液体组合物可以在磷脂溶解在任何药学上可接受的有机液体或有机溶剂(例如醇类及其衍生物(例如甲醇、乙醇、C3醇和C4醇)、酮(例如丙酮)、乙酸酯(例如乙酸乙酯)、卤化溶剂及其衍生物(例如二氯甲烷、氯仿)、脂族溶剂及其衍生物(例如庚烷、己烷、戊烷))中时形成。优选乙醇。所选择的有机液体在标准大气压(1atm；大致101325Pa)下应具有约40℃-100℃的沸点。基本上可与水混溶的有机液体是优选的。然而，也可以存在一些另外的化合物(例如盐、有机酸、缓冲液)，只要此类化合物以不会导致喷雾干燥颗粒含有多于10％的所述化合物并且不干扰颗粒形成的量存在。本发明的方法可以包括制备有机液体组合物的另外的步骤。这些步骤可以涉及将磷脂溶解在有机液体组合物中。本发明的喷雾干燥颗粒的另外的赋形剂(如果存在)可以取决于另外的赋形剂的疏水性包含在一种或多种水性液体组合物或有机液体组合物中，或者在均化步骤之前提供在单独的液体组合物中。均化可以通过任何方便的手段实现，例如通过机械手段和/或超声手段，例如通过高剪切混合。用于进行这种均化的装置(例如均化器)是本领域公知的并且是可获得的，例如可以在10,000rpm下操作的Silverson均化器。均匀化优选进行至肉眼看来形成完全乳液的时间。均化可以在两个液相合并时进行，或者在所有液相合并后进行。在其他实施例中，一旦每相的一部分已经合并，均质化可以开始。待与一种或多种水性液体组合物组合(优选地添加)的有机液体组合物的体积必须小于水性液体组合物的总体积的体积。优选地有机液体组合物的体积将小于一种或多种水性液体组合物总体积的95％，例如小于一种或多种水性液体组合物的总体积的90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。更优选地有机液体组合物的体积将为一种或多种水性液体组合物总体积的5％-70％、10％-65％、15％-60％、20％-55％、25％-50％、30％-45％、35％-40％、5％-60％、10％-55％、15％-50％、20％-45％、25％-40％、30％-35％、5％-50％、10％-45％、15％-40％、20％-35％、25％-30％、5％-40％、10％-35％、15％-30％、20％-25％。更优选地有机液体组合物的体积将为一种或多种水性液体组合物总体积的约三分之一，例如30％-35％。在其他实施例中，有机液体组合物的体积将为总液体体积的约15％-40％(例如20％-40％、20％-35％或20％-30％)，该总液体体积即为用于喷雾干燥所制备的液体组合物(换句话说，即为液体组合物或包含有机液体组合物和一种或多种水性液体组合物的液体混合物)。在另一个实施例中，有机液体组合物与一种或多种水性液体组合物的比率为20-40:60-80，例如20-35:65-80、20-30:70-80或25:75。因此，本发明的方法有利地允许减少量的有机液体组合物(或待使用的有机溶剂)。海藻酸盐寡聚物的溶解度和海藻酸盐寡聚物在最终颗粒中的所希望的比例可以影响所使用的液体组合物的比例。同样地，其他成分的溶解度和那些成分在最终颗粒中的所需比例也可影响将使用的有机液体组合物的体积。类似地，所使用的液体组合物的比例必须适当以导致在颗粒组分存在下当均化时形成液体乳液。喷雾干燥可以使用任何方便的技术进行。技术人员将能够调整他的设备及其使用，例如进料速率(以及例如入口温度、风扇速度和泵速度，视情况而定)以确保形成本发明的颗粒。本发明的方法可包括另外的配制品和/或生物污染物去除步骤，例如与另外的赋形剂(例如粉末)组合或填充到胶囊中和/或巴氏杀菌或辐射处理。本发明的粉末可以，例如用锝-99m，例如用锝气体放射性标记。本发明的颗粒可以提供用于治疗，特别是用于治疗或预防呼吸道感染和呼吸障碍，尤其是涉及微生物感染(特别是生物膜感染)和/或异常粘液的障碍或病症，例如与缺陷性CFTR离子通道功能相关的或由其表征的任何病症、COPD、COAD、COAP、支气管炎、囊性纤维化、与CF相关的医学疾病或病症、肺气肿、肺癌、哮喘或肺炎或其并发症。与缺陷性CFTR离子通道功能相关或由其表征的病症包括由所述缺陷性CFTR离子通道功能引起的病症或其并发症。“缺陷性CFTR离子通道”从上文将被理解为包括CFTR功能的任何缺陷或缺损，即CFTR功能障碍。因此，“缺陷性CFTR离子通道”有效地意指，并且可替代地可以表示为“缺陷性CFTR离子通道功能”。因此，该病症可以被视为与CFTR功能障碍相关或由其表征的或由其产生的病症。这可以包括CFTR离子通道，这些CFTR离子通道在它们是非功能性的或具有降低的功能，即部分或完全缺乏CFTR离子通道活性(换句话说，其中CFTR离子通道活性被降低或消除)的意义上是有缺陷的。缺陷性CFTR功能可以由遗传缺陷或突变引起，或者可以以任何其他方式获得。与缺陷性CFTR功能相关的最常见的疾病是囊性纤维化(CF)。CF是由CFTR中的突变引起的人的常染色体隐性遗传疾病，其导致在形成粘液的所有器官中的粘液的滞留以及来自肝脏和胰腺腺体的分泌增稠。在肺、鼻旁窦、胃肠(GI)道、胰腺、肝脏以及女性和男性生殖系统中这种滞留的粘液的存在导致过多的不仅与差的生活质量而且与发病率和死亡率相关的临床病症。事实上，大多数CF患者屈服于与该滞留性粘液直接相关的医学障碍或病症(也称为CFTR功能障碍的并发症或与CF相关的医学障碍或病症)。在一些情况下，在具有非复合杂合突变CFTR等位基因的受试者中观察到CFTR功能障碍。在这些受试者中，遗传性功能障碍是轻度的，并且因此不足以表现为明显的CF，但足以导致过多的与明显的CF相关的临床病症和并发症。获得性CFTR功能障碍可由于环境和/或临床暴露而发生，例如通过长期吸入颗粒刺激物，例如烟雾颗粒(烟草，木材等)、污染、灰尘(石棉、棉花、煤、石头、动物粪便等)和孢子。因此，与缺陷性CFTR离子通道相关或由其表征的病症可以不仅包括CF，而且包括涉及呼吸功能障碍(更一般地是其他呼吸障碍)的其他病症，并且特别是涉及肺阻塞的障碍，特别地包括哮喘，或由慢性炎性状态、气道重塑和由呼吸道感染引起的恶化表征的呼吸障碍。这些病症包括非复合CFTR基因突变杂合性、呼吸道中的异常粘液清除和/或由慢性颗粒吸入、COPD、慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张、哮喘或慢性鼻窦炎引起的呼吸困难、或其并发症。在其他实施例中，该病症可以是以上列出的病症的并发症，特别是粘液相关的并发症。在另外具体的实施例中，本发明提供了对吸烟者和暴露于长期吸入颗粒刺激物(例如烟雾颗粒(烟草，木材等)、污染、灰尘(石棉、棉花、煤、石头、动物粪便等)和孢子)的其他受试者的粘液滞留和呼吸困难的治疗。在PCT/EP2015/054207中更详细地描述了与缺陷性CFTR离子通道功能相关或由其表征的上述讨论的病症，该PCT/EP2015/054207内容通过引用结合在此。因此，在另外的方面，提供了用于治疗或预防呼吸道感染或呼吸障碍的方法，所述方法包含通过吸入将本发明的颗粒给予对其有需要的受试者的气道，优选地肺。可替代地表达，本发明提供如在此所定义的喷雾干燥颗粒，其用于治疗或预防呼吸道感染或呼吸障碍，所述治疗或预防包括将本发明的颗粒通过吸入给予对其有需要的受试者的气道，优选地肺。可替代地表达，本发明提供了如在此所定义的喷雾干燥颗粒在制造用于治疗或预防呼吸道感染或呼吸障碍的药物中的用途，所述治疗或预防包括将本发明的颗粒通过吸入给予对其有需要的受试者的气道，优选地肺。本发明的颗粒可以与另外的药剂(即治疗剂或活性剂)或治疗技术一起用于这些方面。例如，本发明的颗粒可以与抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、免疫刺激剂、皮质类固醇，非甾体抗炎药(NSAID)、支气管扩张剂、粘液粘度降低剂(即，降低粘液粘度的试剂，并且这些术语与术语“粘液溶解”可互换使用)或CFTR调节剂(也称为“CFTR调节剂”)一起使用。这些试剂可以通过吸入给予，例如在与本发明的颗粒相同的组合物中，但也可以通过任何方便的替代途径给予。抗生素可以选自：氨基糖苷类(例如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素)；β-内酰胺(例如碳头孢烯(carbecephems)(例如氯碳头孢)；第一代头孢菌素(例如头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄)第二代头孢菌素(例如头孢克洛、头孢孟多、头孢氨苄、头孢西丁、头孢罗齐、头孢呋卒)；第三代头孢菌素(例如头孢克肟、头孢地尼、头孢妥仑、头孢哌酮钠、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松钠)；第四代头孢菌素(例如头孢吡肟)；单环β-内酰胺类(例如氨曲南)；大环内酯类(例如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋竹桃霉素)；单环β-内酰胺类(例如氨曲南)；青霉素(例如阿莫西林、氨苄青霉素、羧苄青霉素、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替卡西林)；多肽类抗生素(例如杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B)；喹诺酮类(例如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星)；磺胺类(例如磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、柳氮磺胺吡啶、硫代异噁唑、三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲噁唑)；四环素(例如地美环素、强力霉素、二甲胺四环素、氧四环素、四环素)；甘氨酰环素(例如替加环素(tigecycline))；碳青霉烯(例如亚胺培南、美罗培南、厄他培南(ertapenem)、多利培南、帕尼培南(panipenem)/倍他米隆(betamipron)、比阿培南、PZ-601)；其他抗生素包括氯霉素；克林霉素、乙胺丁醇；磷霉素；异烟肼；利奈唑胺；灭滴灵；呋喃妥英；吡嗪酰胺；奎奴普丁/达福普丁；利福平；奇霉素；和万古霉素。更优选地抗生素选自：阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素、头孢克肟、头孢地尼、头孢妥仑、头孢哌酮钠、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松钠、头孢吡肟、氨曲南、阿莫西林、氨苄青霉素、羧苄青霉素、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替卡西林、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素、碳霉素A、交沙霉素、北里霉素、米地霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素、泰乐菌素、亚胺培南、美罗培南、厄他培南(ertapenem)、多利培南、帕尼培南(panipenem)/倍他米隆(betamipron)、比阿培南、PZ-601、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、地美环素、强力霉素、二甲胺四环素、氧四环素和四环素。更优选地抗生素选自：氨曲南、环丙沙星、庆大霉素、妥布霉素、阿莫西林、粘菌素、头孢他啶、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、氧四环素和亚胺培南。在特别地优选的实施例中，抗生素选自：氨曲南、环丙沙星、庆大霉素、妥布霉素、阿莫西林、粘菌素和头孢他啶。代表性的抗真菌剂包括但不限于：多烯类(例如游霉素、龟裂霉素、菲律宾霉素(filipin)、制真菌素、两性霉素B、坎底辛(candicin)；咪唑类(例如咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、联苯苄唑(bifonazole)、布康唑、芬替康唑、益康唑、奥西康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)；三唑类(例如氟康唑、伊曲康唑、爱莎康唑(isavuconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑)；烯丙胺类(例如特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、布替萘芬)；刺球白素类(例如阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净、米卡芬净)。代表性的抗病毒剂包括但不限于：阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、阿比朵尔(arbidol)、阿扎那韦、立普妥、波西普韦、西多福韦、可比韦、地瑞那韦、地拉夫定、地达诺新、二十二醇、依度尿苷(edoxudine)、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生(fomivirsen)、磷沙那韦、磷甲酸(foscarnet)、磷乙酸(fosfonet)、更昔洛韦、伊巴他滨、依诺韦(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、马拉维苷(maraviroc)、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、奈韦(nexavir)、奥司他韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、普来可那立、鬼臼毒素、雷特格韦、三唑核苷、金刚烷乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦酯、替拉那韦、曲氟尿苷、阿巴卡韦、曲金刚胺、特鲁瓦达(truvada)、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维立韦罗(vicriviroc)、阿糖腺苷、塔利韦林(viramidine)、扎西他滨、扎那米韦和齐多呋定。代表性的免疫刺激剂包括但不限于：细胞因子例如TNF、IL-1、IL-6、IL-8和免疫刺激的海藻酸盐，如高M-含量海藻酸盐，如描述在例如US5,169,840、WO91/11205和WO03/045402中的，其全部内容通过引用明确地结合在此，但包括具有免疫刺激性质的任何海藻酸盐。代表性的NSAID包括但不限于：水杨酸盐类(例如阿司匹林(乙酰水杨酸)、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、双水杨酯，丙酸衍生物(例如布洛芬、右布洛芬、右酮布洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、洛索洛芬萘普生、奥沙普秦)，乙酸衍生物(例如醋氯芬酸、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、酮咯酸、萘丁美酮、托美丁、舒林酸)，烯醇酸衍生物(例如屈恶昔康、伊索昔康、氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康)，邻氨基苯甲酸衍生物(例如氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、氯芬那酸)和选择性COX-2抑制剂(昔布类药物；例如塞来昔布、艾托考普、芦米考普、帕瑞考普、罗非昔布、伏地考昔)。丙酸衍生物(例如布洛芬、右布洛芬、右酮布洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、洛索洛芬萘普生、奥沙普秦)是优选的，布洛芬是最优选的。如在此使用的术语“熔黏蛋白剂”和“粘液降粘剂”旨在涵盖降低粘液的特性粘度的试剂和减少粘液附着到下层上皮的试剂，特别是直接或间接破坏粘液组分内或之间的分子相互作用的试剂，影响粘液水合的试剂以及调节粘膜上皮的离子微环境(特别是二价阳离子，例如钙的水平)的试剂。适合的粘液降粘剂的代表性实例包括但不限于：核酸切割酶(例如DNA酶如DNA酶I或脱辅基酶α)、高渗盐水、凝溶胶蛋白、硫醇还原剂、乙酰基半胱氨酸、不带电荷的低分子量多糖(例如葡聚糖、甘露醇)、精氨酸(或其他一氧化氮前体或合成刺激剂)、嘌呤能受体(例如地纽福索)或阴离子聚氨基酸(例如聚ASP或聚GLU)的P2Y2亚型的激动剂。氨溴素、罗西宁(romhexine)、羧甲司坦、多米奥醇、依普拉酮、厄多司坦、来托司坦、美司钠、萘替克新、水合蒎醇、司替罗宁、硫普罗宁是有名的特异性黏痰溶解剂。优选DNA酶I和高渗盐水。适合的支气管扩张剂的代表性实例包括但不限于：β2激动剂(例如短效β2激动剂(例如吡布特罗、肾上腺素、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、克伦特罗、特布他林、丙卡特罗、间羟异丙肾上腺素、非诺特罗、比托特罗甲磺酸盐、利托君、异丙肾上腺素)；长效β2激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克伦特罗)；以及超长效β2激动剂(例如茚达特罗))，抗胆碱能药(例如异丙托铵、氧托品、替沃噻吨)和茶碱。适合的皮质类固醇的代表性实例包括但不限于：强的松、氟尼缩松、氟羟脱氢皮正甾醇、氟替米松、布地奈德、莫米松、丙酸倍氯米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、哈西奈德、氢化可的松、可的松、替可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、倍他米松、地塞米松、氟可龙、阿氯米松、泼尼卡酯、氟倍他松、氟倍他索和氟泼尼定。CFTR调节剂是可以至少部分地矫正CFTR功能障碍的小分子。目前的CFTR调节剂分为三个主要组：CFTR增强剂、CFTR矫正剂和连读剂(德瑞奇，N.(Derichs，N.)，欧洲呼吸评论(Eur.Respir.Rev.)，2013，22(127)，58-65；皮特，R.S.(Petit，R.S.)和菲乐，C.(Fellner，C.)，药学和治疗学(PharmacyandTherapeutics)，2014，39(7)，500-511；其内容通过引用结合在此)。CFTR增强剂是CFTR调节剂，其增加存在于上皮细胞表面上的CFTR离子通道的活性。CFTR增强剂的原型实例是依伐卡托(ivacaftor)(VX-770；N-(2,4-二-四-丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酰胺)和顶点制药TM的VRT-532(4-甲基-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-苯酚))。CFTR矫正剂是CFTR调节剂，其增加在上皮细胞表面递送或保留的CFTR蛋白的量。CFTR矫正剂的原型实例包括顶点制药TM的鲁玛卡托(lumacaftor)(VX-809)和VX-661以及N6022(3-[1-(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基)-5-(4-咪唑-1-基苯基)吡咯-2-基]丙酸)。连读剂(也称为“提前停止密码子抑制子”(PSC抑制子)或“提前终止密码子抑制子”(PTC抑制子，其在本文中可互换使用)是CFTR调节剂，其使细胞的翻译机构通过CFTRmRNA中的任何提前终止密码子，从而增加所产生的基本全长的和功能的CFTR的量。连读剂的原型实例包括PTC医疗公司(PTCTherapeutics)的孤儿药(ataluren)(PTC124)和庆大霉素。另外的CFTR调节剂披露于WO2006002421、WO2007056341、WO2007134279、WO2009038683、WO2009064959、WO2009073757、WO2009076141、WO2009076142、WO2010019239、WO2010037066、WO2010048526、WO2010053471、WO2010054138、WO2010138484、WO2011019413、WO2011050325、WO2011072241、WO2011127241、WO2011127290、WO2011133751、WO2011133951、WO2011133953、WO2011133956、WO2011146901、佩德蒙特，N.(Pedemonte，N.)等人，临床调查杂志(JClinInvest.)2005；115(9)：2564-2571，万高，F.(VanGoor，F.)等人，美国生理学-肺细胞和分子生理学杂志(AmJPhysiolLungCellMolPhysiol)2006，290：L1117-L1130，和佩德蒙特，N.(Pedemonte，N.)等人，分子药理学(MolecularPharmacology)，2005，第卷67卷，第5期1797-1807，其内容通过引用结合在此。所述另外的药剂可以方便地在本发明的颗粒之前、同时或之后施用。方便地，在与本发明的颗粒基本上相同的时间或之后施用另外的药物试剂。在其他实施例中，可以方便地在本发明的颗粒之前施用或给予另外的药物试剂。还可以在适于所使用的试剂的时间点重复给(例如给予或递送)另外的药物试剂。技术人员能够设计合适的剂量方案。在长期治疗中，还可以重复使用本发明的颗粒。本发明的颗粒可以与另外的药物试剂一样频繁地施用，或者更频繁或较不频繁地施用。本发明的颗粒和另外的药物试剂可以例如以单一药物配制品或组合物一起给予，或单独(即单独、顺序或同时给予)给予。因此，可以将本发明的颗粒和另外的药物试剂组合，例如在药物试剂盒中或作为组合的(“组合”)产品。因此，本发明还提供产品(例如药物试剂盒或组合的(“组合”)产品)或组合物(例如药物组合物)，其中产品或组合物包含在此所定义的本发明的颗粒和另外的药物试剂，例如如上描述的那些。优选包含本发明的颗粒和抗生素、抗真菌剂、NSAID、支气管扩张剂、皮质类固醇和/或粘液降粘剂的组合。优选包含本发明的颗粒和抗生素、抗真菌剂和/或粘液降粘剂的组合。此类药物产品和药物组合物优选地适用于本发明的医疗方法。还考虑使用如在此所定义的的本发明的颗粒来制造用于本发明的医疗方法的此类药物产品和药物组合物。适合的赋形剂的实例是：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、惰性海藻酸盐聚合物、黄芪胶、胶质、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、水、水/乙醇、水/乙二醇、水/聚乙烯、高渗盐水、乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸盐酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油或脂肪物质(如硬脂)或其适合的混合物。此外，可以使用润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、甜味剂、调味剂等。受试者可以是任何人或动物受试者，但更特别地可以是人或非人脊椎动物(例如非人哺乳动物、鸟、两栖鱼或爬行动物)。动物可以是牲畜或家畜或具有商业价值的动物，包括实验动物或动物园或游戏园中的动物。因此，代表性动物包括狗、猫、兔、小鼠、豚鼠、仓鼠、马、猪、绵羊、山羊和牛。因此覆盖了本发明的兽医用途。受试者可以被视为患者。优选地，受试者是人。当根据本发明用于治疗受试者的医学病症/感染时，“治疗”在本文中广泛地用于包括任何治疗效果，即对病症或障碍的或与感染/病症/疾病有关的任何有益效果。因此，不仅包括根除或消除感染，或者受试者或感染的治疗，而且还包括受试者的感染或病症或障碍的改进。因此，例如包括感染或病症或障碍的任何症状或体征的改进，或感染/病症/疾病的任何临床上接受的指标的改进。因此，治疗包括，例如预先存在或诊断的感染/病症/障碍的治愈性治疗和姑息性治疗，即反应性治疗。在此使用的“预防”是指任何防治或预防效果。因此，其包括延迟、限制、减少或预防该病症或障碍(该引用包括感染)或者该病症或障碍的发作，或其一种或多种症状或适应症，例如相对于在预防性治疗之前的病症或障碍或症状或适应症。预防因此明确地包括绝对预防病症或障碍或其症状或适应症的发生或发展，以及病症或障碍或症状或适应症的发作或发展的任何延迟，或该病症或障碍或症状或适应症的发展或进展的减轻或限制。当用于根据本发明的CF或与CF相关的医学障碍或病症的治疗的特定上下文中时，“治疗”在本文广泛使用以包括任何治疗效果，即对CF或其相关的医学病障碍或病症或症状或指征的任何有益效果。在本节中，对CF相关的障碍或病症的提及可以与对CF的并发症的提及互换。由于CF是遗传性疾病，其特征在于在每个患者中由患者在接受本发明的治疗时显示的CF相关的障碍和病症的独特收集，术语“治疗CF”可以被认为是治疗患者的任何或所有障碍和病症或治疗其子集。因此，尽管本文所述的本发明的治疗不能矫正CF的潜在的遗传缺陷，但这种治疗旨在解决由缺陷引起的身体中的影响，例如减轻其作用，例如由异常粘液引起的作用，并且包括治疗相关的障碍或病症，以及受试者的障碍或病症或整体健康的临床效果的改进。在本文中，CF的“治愈”将等于在接受本发明的治疗时由患者显示的各种CF相关的障碍和病症的完全缓解；然而，该疾病的遗传基础(CFTR突变)仍然存在。尽管如此，在此描述的本发明的治疗不需要这样的“治愈”并且如上所述，包括CF对身体的任何效果的改进。因此，包括例如CF相关的障碍或病症的任何症状或体征的改进，或患者中CF相关的障碍或病症的任何临床上可接受的指标的改进(例如，增加肺中的粘膜纤毛清除率，肺感染对抗生素的反应性增加，便秘的发生率降低或营养物吸收的改进)。在目前要求保护的治疗中，可能是先前存在的CF相关的障碍或病症未完全根除或新的CF相关的障碍或病症的发作未完全停止，但治疗足以抑制这些过程至这样的程度，该程度使得目标CF相关的障碍或病症完全消退，或至少在一定程度上消退，优选至受试者可接受的程度。因此，在这些情况下的治疗包括，例如预先存在或诊断的CF相关的障碍或病症的治愈性治疗和姑息性治疗，即反应性治疗。当用于根据本发明的CF或与CF相关的医学障碍或病症的治疗的特定上下文中时，“预防”在本文广泛地用于包括CF患者中的任何防治或预防效果。在本节中，对CF相关的障碍或病症的提及可以与对CF的并发症的提及互换。“预防”因此包括延迟、限制、降低或预防CF或CF相关的或病症或障碍或其一种或多种症状或适应症在CF患者中的作用或CF或CF相关的障碍或病症或其一种或多种症状或适应症的发作，例如相对于预防性治疗之前的疾病、病症、其症状或适应症。当然，应当理解，在潜在的遗传缺陷的意义上的CF不能通过本发明的治疗来预防，并且不包括在内。在这些上下文中，“预防”因此涉及预防由于潜在的遗传缺陷或由于异常粘液而导致的在身体中的效应。由于CF是遗传性疾病，其特征在于在每个患者中通过患者在接受本发明的治疗时显示的CF相关的障碍和病症的独特收集，术语“预防CF患者中的CF或CF相关的障碍或病症”可以被认为是预防患者尚未获得的或患者先前获得的但在接受要求保护的治疗之前已经克服的任何CF相关的障碍或病症。预防明确地包括绝对预防CF或CF相关的障碍或病症或其症状或适应症的效果的发生或发展，以及CF或CF相关的障碍或病症或其症状或适应症的效果的发作或发展的任何延迟、或减轻或限制CF或CF相关的障碍或病症或其症状或适应症的发展或进展。预防性治疗也可以被认为是降低CF患者获得或发展CF或CF相关的障碍或病症或其症状或适应症的风险的治疗。术语“患有CF的患者”(“patientwithCF”、“patientsufferingfromCF”、“patienthavingCF”)和“CF患者”被认为是等同的并且在本文中可互换使用。“有效递送”意指将治疗有效量的藻酸盐低聚物递送至肺，即能够治疗或预防呼吸道感染或呼吸障碍(其中涉及微生物感染(特别是生物膜感染)和/或异常粘液)的海藻酸盐寡聚物的量。本发明将参见以下非限制性实例来进行进一步说明，其中：图1显示了用于使用锝气体对本发明的喷雾干燥颗粒进行放射性标记的装置的图。通过装载有99m高锝酸盐(400Mbq)的锝气体发生器[101]产生气体，并使用真空泵[103]将其抽到设置在滤纸[102]上的干燥颗粒床(300mg)上。将游离锝气体捕获到6％(w/w)EDTA溶液中[104]。图2显示放射性标记和非放射性标记的颗粒的重量的平均分布以及由实例7的空气动力学尺寸分布分析产生的放射性标记的颗粒的放射性剂量的图示。深灰色条(左)：放射性标记的颗粒(DPI)的重量n＝4。中灰色条(中间)：放射性标记的颗粒(DPI)的放射性剂量n＝4。浅灰色条(右)：非放射性标记颗粒(DPI)的重量n＝4。图3显示了在给予雾化溶液(3A(较前的图像)和3B(较后的图像))或以本发明的喷雾干燥颗粒形式(3C(较前的图像)和3D(较后的图像))给予后，CF患者的肺中寡聚-G的沉积。图4显示了在给予雾化溶液(4A(横向左侧)和4B(横向右侧))或以本发明的喷雾干燥颗粒形式给予(4C(横向左侧)和4D(横向右侧))后，CF患者的口咽区域中寡聚-G的沉积。实例实例1-本发明的喷雾干燥颗粒的制备使用表1中所述的组合物制备配制品样品。将此配制品放大至含有在水相中的94mg/ml浓度的寡聚-G(2600Da，％G90-95)以及80％w/w的溶质浓度。将寡聚-G和甘氨酸溶于水中以形成水相。将DPPC溶解于乙醇中以形成有机相。将有机相缓慢添加至水相中，同时使用Silverson均化器在10,000rpm下进行均化。在所有材料添加之后，将形成的悬浮液再均化15分钟。表1：配制品组合物组分％重量(g)SDP的％寡聚-G6.49110680DPPC0.42975甘氨酸1.2252015乙醇22.964375n/a水68.8921125n/a总计1001633100令人惊奇的是，形成了稳定的乳状乳液，这意味着在喷雾干燥期间使用的乙醇的量降低，并且溶质浓度增加3倍。因此，为了喷雾干燥1kg的寡聚-G，需要10.6L水和仅3.5L的乙醇，这意味着理论上仅需要总共14.1L的共溶剂(与40L相比，如果共溶剂的量被反转)。将该乳液用于确定放大过程中的喷雾干燥参数，并评估是否可实现所需的几何粒度分布和APSD。使用中试规模GMP喷雾干燥器(AnhydroSPXMS35，美国)喷雾1.6kg上述制备的乳液。将所产生的粉末收集到玻璃小瓶中并静置过夜。使用下述方法测试粉末的几何粒度分布和APSD。表2：喷雾干燥参数每45分钟收获喷雾干燥的粉末，以避免旋风分离器的颈部堵塞。产率为75％，并且需要2.5小时完成。使用马尔文激光粒度仪MicroPlus粒度分析仪(马尔文仪器公司，英国)通过激光衍射法确定粒度分布。将每升含有2gSPAN85的乙酸乙酯用作本实验的分散剂。通过将约15mg的粉末分散在3ml的分散剂中制备样品。打开设备并设置以下条件。·分析模型：多分散性·演示代码：Fraunhofer·搅拌速度：11点钟(150°半径)拨盘位置·遮光值：15％-20％将设备放置约1小时以加热，并向样品分散单元中添加大致100ml分散剂。首先使用分散剂测量背景。将样品逐滴添加至样品分散单元中，直到获得合适的遮光值。在5分钟之后进行粒度测量。对每个样品进行最少三次测量。空气动力学粒度考虑了颗粒的几何粒度、形状和密度。空气动力学粒度分布(APSD)通常被认为是吸入产品的体外表征中的关键参数，因为它是气雾云的APSD，其限定了吸入后云中的颗粒沉积在何处。通常接受的是，具有小于5μm的空气动力学粒度的含药物颗粒是治疗有效的，并且这种颗粒在粉末(或多个颗粒)中的量通常称为FPM(精细颗粒质量)、FPD(精细颗粒剂量)或FPF(精细颗粒部分)。大于5μm的颗粒通常会在口咽中被冲击并被吞咽。使用新一代撞击器(NGI)和HPLC确定本研究中产生的粉末的APSD。NGI含有七个具有不同截止直径的阶段，如下所示。通过内插NGI结果确定FPM。然而，在该研究中，FPM被估计为FPM<4.46μm(即，具有<4.46μm空气动力学粒度的颗粒)，其通过将从阶段3沉积的药物的量添加至NGI的微孔收集器(MOC)来计算。表3：NGI截止直径阶段在60LPM(μm)下的截止直径18.0624.4632.8241.6650.9460.5570.34用于产生气溶胶云的装置对配制品的气溶胶性能具有显著影响。DPI系统通常需要高分散能量以实现所需的粉末解附聚。含有微粉化粉末配制品DPI系统，与含有粗载体的二元粉末配制品相比，仅需要更高的分散能量。高性能装置提供高分散能量，并且它被选择用于该实验和随后的产品制造。对于每个测试，将40mg喷雾干燥的粉末填充到3号HPMC胶囊中，并使用高性能(60L)Plastiape单剂量装置递送剂量。以下描述了NGI方法和HPLC方法。NGI设备NGI、HCP5科普利(Copley)泵、TPK、流量计、玻璃漏斗、容量瓶(100和50ml)材料去离子水、丙酮、玻璃微纤维过滤器GF/A级8.1cm冲洗溶剂：去离子水包衣溶液的制备：·称量100mgPluronicF68到干净100ml容量瓶中·添加3ml的甘油并使用丙酮使内容物达到体积。·剧烈摇动内容物以确保充分混合。包衣使用合适的移液管，将包衣溶液转移到NGI杯中，如表4所述表4：添加至NGI杯中的包衣溶液的体积阶段杯包衣溶液(ml)162-73微孔收集器(MOC)6轻轻倾斜杯盘以确保液体均匀地覆盖杯子，然后允许风干。安装NGI·根据用户手册装配NGI。·向在预分离器切割板中的杯添加10mL稀释剂·将新的过滤器放在外部过滤器支架中·启动泵并通过撞击器将流速调整到60LPM+-3LPM。·检查P2和P3压力并检查P3/P2小于或等于0.5·使用临界流量控制器，停止气流但不要关闭泵剂量分散·将Plastiape高性能装置插入嘴件适配器，确保吸入器的末端与嘴件适配器的内表面齐平·保持装置直立，打开装置，并将胶囊装入室中。关闭该装置·同时按下装置上的两个按钮刺穿胶囊。装置已激活并准备交付·将嘴件适配器和装置放在USP进气口上·将临界流量控制器激活4秒。递送剂量。NGI样品溶液制备·从嘴件适配器上取下装置·打开该装置，将胶囊放入容量瓶中。将装置向下冲洗至容量瓶中·从最件中取出嘴件，用少量稀释液冲洗至容量瓶中·小心地从预分离器中取出喉管，并洗入100ml容量瓶中，确保所有的内表面被彻底润湿和洗涤·轻轻地从NGI中取出预分离器，并将塞子插入出口·向预分离器中添加90ml稀释剂，并将塞子插入入口·在振动、翻滚运动中摇动预分离器两分钟。将内容物转移到100ml烧瓶中。没有达到体积。·打开NGI并向每个杯中加入10ml稀释液·轻轻振动杯托至少两分钟。如果可以看到任何API保持在杯子中，继续振动杯托直到它溶解·将样品溶液装入小瓶并通过HPLC分析。表5：每个NGI阶段的烧瓶大小样品烧瓶体积(mL)装置和胶囊50嘴件和喉管100预分离器100阶段1-MOC10表6：HPLC参数测试所获得的粉末，并且结果显示在表7和8中。结果表明，获得了针对吸入可接受的具有小的几何粒度分布的含粉末的颗粒。此粉末由可接受的FPM表征。表7：几何PSD结果d101.23d502.65d905.20表8：NGI结果总装置外22180.6FPM10488.7MMAD3.0GSD1.7％喷射剂量69根据这些结果，认为配制品和方法适合临床使用。实例2-抗粘附剂化合物对制备本发明的喷雾干燥颗粒的作用研究了不同抗粘附剂的作用。出于此目的，甘氨酸和亮氨酸被认为是潜在的抗粘附剂。使用显示表9中所示的组合物制备悬浮液样品。将寡聚-G和/或亮氨酸/甘氨酸溶解于水中以形成水相。将DPPC溶解于乙醇中以形成有机相。将水相缓慢添加到有机相中，同时使用Silverson均化器以6,000rpm进行均化，并如下所述进行微流化。在该过程中使用连接到110psi气压源的实验室规模微流化器型号M-110S(Microfluidics公司，牛顿，马萨诸塞州)。将混合的材料装载到微流化器的批料容器中，并在返回到批料室的顶部之前通过微流化器相互作用室。每次循环/通过后，允许设备和悬浮液冷却，然后进一步处理。将材料处理5个循环以产生微流化悬浮液。使用120℃的入口温度，50的风扇速度和10的泵速度将样品喷雾干燥。将所产生的粉末收集到玻璃小瓶中并静置过夜。使用上文描述的方法测试粉末的几何粒度分布和APSD。表9：配制品组合物实验456寡聚-G(g)222.25DPPC(mg)250250250水(ml)252525乙醇(ml)757575亮氨酸(mg)25000甘氨酸(mg)02500测试实验4、5和6中产生的粉末，并且结果显示在表10和11中。结果表明，添加抗粘附剂对所产生的粉末的几何粒度分布没有任何显著影响(表10)。这些结果也表明，添加抗粘附剂改进FPM和喷射剂量(表11)。在使用如表11中所示的甘氨酸或亮氨酸制备的配制品之间仅有轻微的差异。表10：实验4、5和6的几何PSD结果表11：实验4、5和6的NGI结果实例3-不同浓度的DPPC对制备本发明的喷雾干燥颗粒的影响研究了不同磷脂浓度的影响。使用表12中所示的组合物和实例2中所述的程序制备悬浮液样品。使用在实例2中所述的参数对样品进行喷雾干燥。将所产生的粉末收集到玻璃小瓶中并静置过夜。使用实例1中描述的方法测试粉末的几何粒度分布和APSD。表12：配制品组合物实验编号59寡聚-G(g)22DPPC(mg)250125水(ml)2525乙醇(ml)7575甘氨酸(mg)250375测试所制备的粉末，并且结果示于表13和14中。结果表明，当DPPC减少至5％以及甘氨酸增加至15％时，几何粒度分布没有显著差异(表13)。然而，FPM稍微降低，但这可能是由于静电，并且设想在粉末老化之后，这将如通常在DPI产品中看到的那样改变。表13：实验5和9的几何PSD结果表14：实验5和9的NGI结果在环境条件下2周产物松弛后，测试实验5、9中产生的粉末的APSD，并且结果示于表15中。结果证明改进的FPM沉积，并且这满足为该产品设定的15mg目标表15：实验5和9的NGI结果实例4-在暴露于盐水时从本发明的喷雾干燥颗粒释放寡聚G低量的添加剂和本发明的粉末的持续的亲水性能够在暴露于液体时非常快速并有效地释放寡聚-G。这在体外设置中被证明，其中将实例1中制备的药物产品以不同浓度和持续不同时间暴露于盐水。在1分钟后释放大致60％的寡聚-G，并且当将少量流体施用于干粉末时，可实现接近饱和的130mg/ml的浓度。表16：在孵育1小时后，如果加入液体，则随着增加的量从本发明的喷雾干燥颗粒释放寡聚-G实例5-基于共研磨方法制备含有高水平海藻酸盐寡聚物的喷雾干燥颗粒使用设定在101rpm的Turbula混合器将4.9g的寡聚-G与0.1g硬脂酸镁(2％w/w)混合10分钟。使用2”空气喷射研磨机研磨粉末共混物。研磨机以切向流动操作，即空气和粉末在研磨室中以相同方向进料。使用文丘里(Venturi)进料系统将粉末共混物进料到研磨机中，其中使用氮气将进料材料拉入研磨室中。将产品过滤袋固定到研磨机的出口，通过该出口研磨空气排出并且研磨的粉末共混物收集。研磨条件如下设定：·研磨空气：干燥氮气·研磨压力：90psi·进料压力：85psi·房间条件：环境·通路编号：1如实例1所述，使用激光衍射法和NGI评估研磨的粉末以确定APSD。结果总结于表17和18中。尽管粒度结果是可以接受的(表17)。APSD结果(表18)证明气溶胶性能差，仅约4mg的作为FPM沉积的寡聚-G(目标为15mg)。表17：共研磨的寡聚-G-硬脂酸镁的几何粒度分布结果百分位数共研磨的寡聚-G-硬脂酸镁粒度(μm)d101.93d505.14d909.74表18：共研磨的寡聚-G-硬脂酸镁的NGI结果阶段结果(μg)装置3995.31喉管12284.61预分离器4238.81阶段15226.60阶段23719.57阶段31399.41阶段41054.75阶段5701.02阶段6526.60阶段7234.66MOC106.29总回收率33487.62总装置外29492.31FPM4022.72％回收率83.72实例6-基于油包水乳液法制备含有高水平海藻酸盐寡聚物的喷雾干燥颗粒选择二氯甲烷(DCM)作为本实验的有机溶剂。使用在表19中所示的参数制备配制品并进行喷雾干燥。具体地，将DPPC溶解于有机溶剂中，并将寡聚-G在去离子水中溶解。将水相逐滴添加至有机相中，同时使用Silverson均化器在6000rpm下均化。在混合进料的同时进行喷雾干燥。表19：配制品和过程参数将所产生的粉末收集到玻璃小瓶中并静置过夜。使用实例1中所述的方法测试粉末的几何粒度分布和APSD。发现以下产生的粉末是粘性的并且是非常有黏着力的。此粉末的几何粒度分布大于推荐的吸入范围(即d10＝1.44μm，d50＝6.18μm，d90＝15.51μm)。其表征为气溶胶性能差，其中作为FPM沉积的约2.6mg(表20)。表20：基于油包水乳液法的寡聚-GDPI配制品的NGI结果参数结果胶囊填充重量(mg)40装置外剂量(μg)26607.95FPM(μg)2612.13％装置外剂量67实例7-放射性标记本发明的喷雾干燥颗粒使用图1中所示的装置对实例1中制备的喷雾干燥颗粒进行放射性标记。简言之，使用真空泵[103]将由装载有99m高锝酸盐(400Mbq)的Technegas发生器[101]产生的锝气体抽吸到设置在滤纸[102]上的干燥颗粒床(300mg)上。将游离锝气体捕获到6％(w/w)EDTA溶液中[104]。将40mg每种干燥的放射性标记的或非放射性标记的颗粒填充到3号HPMC胶囊(各n＝3)中。放射性标记和非放射性标记的颗粒的空气动力学尺寸分布通过将装载有胶囊的Miat单剂量吸入器连接到多级液体尘埃测定器(MSLI；科普利科学公司(CopleyScientific)，英国)来确定。经重量分析定量沉积在进气口(阶段1)，四个液体阶段(阶段2至5)和阶段6的滤纸上的颗粒。使用剂量校准器定量MSLI的每个阶段中存在的放射性剂量，并且在一种情况下针对增加的灵敏度使用闪烁成像。结果表明，干燥粉末形式的本发明的喷雾干燥颗粒可以成功地用8.81±2.06MBq/100mg颗粒(n＝4)的锝气体吸收进行放射性标记；在放入MSLI时测量放射性剂量。图2显示了按重量计以及按放射性剂量计(仅有放射性标记的颗粒，使用剂量校准器测量)放射性标记和非放射性标记的颗粒的平均％分布。在阶段2中通过该技术没有检测到放射性标记，推测剂量低于检测水平。通过γ相机成像确定的该阶段的放射性计数证实，按重量计，％分布与放射性标记和非放射性标记的颗粒(大致6.8％)相似。所测量的三个参数的分布曲线是相似的，表明(a)放射性标记过程不影响颗粒的空气动力学性质；并且(b)锝气体均匀地粘附到颗粒上。此研究表明，所使用的放射性标记方法使锝气体能够粘附到本发明的喷雾干燥颗粒上，而不影响空气动力学性质，并且本发明的标记的喷雾干燥颗粒因此一旦被测试受试者吸入就将提供关于体内分布的可靠的闪烁照相数据。实例8-放射性标记的干粉末形式的本发明的喷雾干燥颗粒的肺沉积本研究的主要目的是，当作为雾化溶液或以本发明的喷雾干燥颗粒的干粉末形式给予至囊性纤维化患者时，使用闪烁照相法确定寡聚-G的肺沉积。次要目的是确定两种配制品在患病肺中的放射性标记分布模式，包括计算中心气道中放射性标记与外周区域中的放射性标记的比率(C/P指数)；并表征放射性标记的肺外沉积(即口咽和胃)，包括在雾化器或干粉末吸入器储存器中的保留和在呼出过滤器上的沉积。此研究是在10个囊性纤维化患者中的开放标记双向随机交叉研究。受试者接受配制为本发明的喷雾干燥颗粒(实例1的喷雾干燥颗粒)的单剂量寡聚-GCF-5/20-96mg-通过Miat单剂量干粉末吸入器由三个胶囊递送的，和单剂量的1.5mL(90mg)雾化的寡聚-GCF-5/206％溶液，通过SidestreamPlus雾化器递送的，通过2-14天的洗脱期分开。每种处理用总共10MBq的99mTc进行放射性标记。使用真空泵将锝气体抽到DPI床上，使得Tc粘附到DPI而不影响其空气动力学性质(实例7)。获取胸部/腹部的顺序的前部和后部图像和头部/颈部的侧向图像。此外，使用具有53.3cm视场并装配有低能量高分辨率准直器的西门子(Siemens)E-Camγ相机，在给药前和给药后获取装置硬件的图像。使用WebLink软件进行图像分析。表征包括设备中保留的放射性标记的肺和肺外沉积。使用配对t-检验评估配制品(本发明的喷雾干燥颗粒对溶液)对沉积参数的影响。结果显示：·单剂量吸入本发明的喷雾干燥颗粒是良好耐受的·与雾化溶液相比，颗粒的肺沉积增加(图3)：平均总放射性计数18,766±5,798对3,982±1,277·6％溶液的肺沉积分数被计算为17.3％·肺中沉积的颗粒级分为40.0％±12.4％(n＝10)·原始剂量的大致50％±17％和75％±4％分别保留在吸入器和喷雾器中·用喷雾溶液(10.1％对1.6％)，口咽沉积(图4)显著更高(p＝0.009)·在口腔洗液中沉积在胃中的％剂量和计算的C/P指数在两种配制品之间没有显著差异总之，通过使用本发明的干粉末形式的喷雾干燥颗粒，与6％雾化溶液相比，显示出显著改进的寡聚-G肺沉积(2.3倍)。当前第1页1 2 3