植入式器械的制作方法

本发明属于医疗器械领域，涉及一种植入式器械。

背景技术：

当前，植入式医疗器械通常采用金属及其合金、陶瓷、聚合物和相关复合材料制成。其中，金属材料基植入式医疗器械以其优越的力学性能，如高强度、高韧性等，尤为受到青睐。

目前，在心血管植入应用领域，血管支架一般采用不可降解的金属制成，其缺点是金属不可降解、无法取出，滞留在血管内容易引发晚期血栓等诸多晚期不良事件。因此，使用锌、铁等可腐蚀降解的金属材料制备的植入式医疗器械，具备良好的应用潜力。以锌作为基体材料的可吸收支架具有良好的柔顺性和生物相容性，且锌离子还有抗氧化、稳定内皮的作用，同时由于锌离子在人体组织中的运输非常迅速，因此锌基植入式器械附近不会出现锌富集、细胞毒性或坏死。

锌也可以应用于骨科植入式器械领域。由于锌离子可以激活成骨细胞中的氨酰trna合成酶，并可有效抑制破骨细胞的分化与生长，因此锌离子的存在不仅促进了骨钙盐含量的增加，还有利于骨胶原蛋白含量的提高，说明锌离子有直接的促成骨组织生长功能。另外，锌离子还可以促进软骨低聚基质蛋白与胶原的结合，是软骨成长与再生的催化元素。一枚锌基可降解骨钉每天释放的锌大约为0.2～0.3毫克，而成年人每天摄入大约300毫克锌才可能会有一定毒性反应。可见锌基可降解骨科植入式器械降解释放的锌离子不会引起全身毒性。

植入式器械不仅需要具有良好的生物相容性和低毒性或无毒性，还需要满足临床上的安全性要求。对于含锌植入式器械，业界长期以来一直希望能降低锌植入后早期的安全性风险，但一直均未能成功解决此问题。

技术实现要素：

含锌植入式器械植入后在早期可能会导致局部组织的致敏性反应，例如，含锌的血管支架在植入血管后可能会引发周围血管组织的致敏性反应，进而导致支架阻塞甚或更严重的死亡风险，从而可能具有严重的安全隐患。我们认为，该早期致敏性反应由纯锌或锌合金自身在体内腐蚀产生的游离锌离子引起。本发明的 目的在于降低含锌植入式器械的前述安全性风险。本发明的植入式器械可以被用于植入体内支撑管腔(例如血管支架)，或填塞空腔器官组织(如封堵器)，或作为骨科植入物等。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种植入式器械，包括器械基体和活性药物，所述器械基体为纯锌和/或锌合金，所述器械基体中锌的含量为0.1～100％，所述活性药物包括抗过敏药物。所述锌合金为医用锌基合金，其由锌与人体内营养元素或低毒元素组成。所述人体内营养元素或低毒元素选自以下元素中的至少一种：铁、镁、钙、钠、铜、锰、铬、硒、钼、钴、镍、钒、锡、硅、锶、硼、铈、锂、钾。

在其中一个实施例中，所述植入式器械还包括锌络合剂，所述锌络合剂与所述器械基体中的纯锌或锌合金在体液中形成络合物。络合剂又称为配体，结构上含有能提供孤对电子或π电子的配位基团。所述锌络合剂可以在纯锌和/或锌合金腐蚀的过程中与腐蚀产物二价锌离子发生络合反应，减少游离锌离子的数量，从而使植入物周围组织不发生明显的致敏反应。

在其中一个实施例中，所述锌络合剂含有至少1个配位基团；所述配位基团选自稠环芳烃上的羟基、巯基、胺基、芳杂环基团、亚硝基、羰基、磺基，磷酸基团或有机膦基团中的至少一种；所述稠环芳烃上的羟基选自酚羟基；所述芳杂环基团选自呋喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡喃基、吡喃酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喋啶基、吲哚基、嘌呤基或菲咯啉基中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述锌络合剂选自以下至少一种：含稠环芳烃上的羟基的多齿配体，包括8-羟基喹啉、8-羟基喹哪啶、4,5-二羟基苯-1,3-二磺酸钠、4-[3,5-二-羟苯基-1h-1,2,4-三唑]-苯甲酸、1-(2-吡啶偶氮)-2-萘酚；所述含巯基的络合剂，包括8-巯基喹啉、巯基乙酸、二巯基丙醇、5-甲基-2-巯基苯甲酸甲酯；含胺基的络合剂，包括乙二胺、三乙烯四胺、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸四钠、三亚乙基四胺、n-(2-羟乙基)乙二胺-n,n’,n’-三乙酸或n'-[5-[[4-[[5-(乙酰羟胺基)戊基]氨]-1,4-二氧丁基]羟胺]戊基]-n-(5-氨基戊基)-n-羟基琥珀酰胺；含芳杂环基团的络合剂，包括邻菲罗啉、联吡啶、卟啉、卟吩、叶绿素、血红蛋白或1,2-二甲基-3-羟基-4-吡啶酮；含亚硝基的多齿配体，包括1-亚硝基-2-萘酚或1-亚硝 基-2-萘酚-6-磺酸钠；含磺基的多齿配体，包括磺基水杨酸或8-羟基喹啉-5-磺酸；含磷酸基团的多齿配体，包括焦磷酸、三聚磷酸、六偏聚磷酸、多聚磷酸、焦磷酸钠、六偏聚磷酸钠或多聚磷酸铵；含有机膦的络合剂，包括二乙烯三胺五甲叉膦酸钾或乙二胺四甲叉膦酸钠；含羰基的配体，包括羧酸及其盐、酸酐、酯、酰胺、聚羧酸或聚酸酐；进一步地，所述含羰基的配体，包括葡萄糖酸、草酸、酒石酸、苹果酸、草酰乙酸、延胡索酸、马来酸、柠檬酸、氨三乙酸、二乙烯三胺五羧酸、海藻酸、谷氨酸、天冬氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、1,2-二氨基环己烷-n,n,n’,n’-四乙酸、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸甘油酯、乙酰水杨酸、磺基水杨酰胺、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚鸟氨酸、聚赖氨酸或聚马来酸酐。

在其中一个实施例中，所述抗过敏药物选自抗组胺类抗过敏药物、抗白三烯药物、肥大细胞膜稳定剂、糖皮质激素类抗过敏药物或调节免疫类抗过敏药物中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述抗过敏药物选自氯苯吡胺、苯海拉明、盐酸异丙嗪、西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、依巴斯汀、阿司咪唑、特非那定、地氯雷他定、非索非那定、赛庚啶、酮替芬、左旋西替利嗪、氯苯甲嗪、乙氟利嗪、卡依巴斯丁、氮卓斯汀、去氯羟嗪、氯环利嗪、氨来仙司、阿伐斯丁、阿扎他丁、甲喹吩嗪、左卡斯汀、赛他斯丁、斯喹那定、地普托品、苯噻啶、吡拉明、雷尼替丁、依美斯汀、依匹斯汀、异丙嗪、孟鲁司特、扎鲁司特、托卡司特、齐留通、氨来洛斯、伊布拉特、泊米司特、多塞平、维鲁司特、多西苯醌、色甘酸钠、色羟丙钠、尼多考米钠、曲尼司特、噻拉米特、瑞吡司特、丁氮菲酸、苯氮嘌呤酮、塔赞司特、奥萨格雷、瑞吡司特、地塞米松、甲基强的松龙、氢化可的松、曲安奈德、皮质类固醇、维他命c、钙剂、辅酶q10或糜胰蛋白酶中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述抗过敏药物在所述器械基体表面的含量范围为10～500ug/cm²，进一步地，为100～300ug/cm²。

在其中一个实施例中，所述活性药物还包括抗再狭窄药物、抗增生药物、抗血小板药物或抗炎症反应药物中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述活性药物与所述器械基体接触的方式选自以下至少一种：所述活性药物至少部分覆盖在所述器械基体的表面；或者所述器械基体具有微孔，所述活性药物设于所述器械基体的微孔中；或者所述器械基体设有缝 隙、孔隙或凹槽，所述活性药物设于所述器械基体的缝隙、孔隙或凹槽中；或者所述器械基体具有内腔，所述活性药物填充在所述器械基体的所述内腔中。

在其中一个实施例中，所述活性药物以涂层的形式存在。所述涂层的厚度范围为2～50μm，进一步地，为5～25μm。

在其中一个实施例中，所述涂层中还包括聚合物载体。所述聚合物载体为可降解的聚合物，所述可降解的聚合物由聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚戊酸酯中的一种或者几种物理共混而成，或者由聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚戊酸酯中的一种或者几种共聚而成，或者所述聚合物载体为不可降解的聚合物，所述不可降解的聚合物由聚氨酯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚丁烯或聚甲基丙烯酸丁酯中的一种或者几种物理共混而成，或者由聚氨酯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚丁烯或聚甲基丙烯酸丁酯中的一种或者几种共聚而成，或者所述聚合物载体由所述可降解的聚合物的单体和所述不可降解的聚合物的单体中的一种或者几种物理共混而成，或者由所述可降解的聚合物的单体和所述不可降解的聚合物的单体中的一种或者几种共聚而成。

在其中一个实施例中，所述聚合物载体与所述活性药物的质量比为50:1～1:20，进一步地，为10:1～1:10。

在其中一个实施例中，所述植入式器械为支架、封堵器、骨科植入物、齿科植入物、缝合线或螺栓。

在其中一个实施例中，所述支架为血管支架、气管支架、食道支架、尿道支架、肠道支架或胆道支架。

在其中一个实施例中，所述骨科植入物为固定螺钉、固定铆钉或骨板。

当本发明提供的植入式器械中包括锌络合剂，但不包括活性药物时，该植入式器械仍可表现出对周围组织的低致敏风险，说明锌络合剂也可降低锌对组织的致敏作用。

本发明与现有技术相比，具有以下有点和有益效果：

本发明的植入式器械，属于业界首次发现纯锌或锌合金会因自身腐蚀致敏，并属于首次利用抗过敏药物来抑制含纯锌或锌合金的植入式器械在植入人体后 因纯锌或锌合金自身腐蚀导致的致敏作用，降低了植入物的安全隐患，解决了业内长期以来渴望解决但始终一直未能成功的含锌植入器械表现出的组织致敏性风险这一技术难题。

附图说明

图1为对比例1的血管支架植入猪冠脉血管6个月后，支架周围组织的致敏性病理切片；

图2为对比例2的血管支架植入猪冠脉血管6个月后，支架周围组织的致敏性病理切片；

图3为实施例1的血管支架植入猪冠脉血管6个月后，支架周围组织的病理切片；

图4为实施例2的血管支架植入猪冠脉血管6个月后，支架周围组织的病理切片；

图5为实施例3的血管支架植入猪冠脉血管1个月后，支架周围组织的病理切片；

图6为实施例4的血管支架植入猪冠脉血管3个月后，支架周围组织的病理切片；

图7为实施例5的血管支架植入猪冠脉血管6个月后，支架周围组织的病理切片；

图8为实施例6的血管支架植入猪冠脉血管6个月后，支架周围组织的病理切片；

图9为实施例7的血管支架植入猪冠脉血管1个月后，支架周围组织的病理切片；

图10为实施例8的血管支架植入猪冠脉血管3个月后，支架周围组织的病理切片；

图11为实施例9的血管支架植入猪冠脉血管6个月后，支架周围组织的病理切片。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用 以解释本发明，并不用于限定本发明。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文在说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

对比例1

将一种以纯锌为基体的血管支架，其器械基体中锌的含量为100％，植入猪冠脉血管。6个月后，取出支架及其所在的血管组织，对血管组织进行病理观察。

请参阅图1，病理切片显示，对比例1的血管支架周围的血管组织生成大量嗜酸性粒细胞。即，本对比例的纯锌基血管支架对植入组织具有明显的致敏性。

对比例2

将一种以铁锌合金为基体的血管支架，其器械基体中锌的含量为70％，铁含量为25％，镁含量为3.5％，钙含量为0.5％，铜含量为0.2％，其余为夹杂元素，植入猪冠脉血管。6个月后，取出支架及其所在的血管组织，对血管组织进行病理观察。

请参阅图2，病理切片显示，对比例2的血管支架周围的血管组织生成大量嗜酸性粒细胞。即，本对比例的铁锌合金血管支架对植入组织具有明显的致敏性。

实施例1

一种以铁锌合金为基体的血管支架，其器械基体中锌含量为95％，铁含量为4.5％，除锌、铁以外的夹杂元素总量为0.5％。向所述支架的表面滴涂含有聚乳酸、地塞米松和葡萄糖酸的混合物，干燥后得到实施例1的血管支架，支架表面涂层厚度为2μm，涂层中聚乳酸和地塞米松的质量比为2:1，地塞米松药物在器械基体表面的含量为100ug/cm²。将本实施例的血管支架植入猪冠脉血管。6个月后，取出支架及其所在的血管组织，对血管组织进行病理观察。

请参阅图3，病理切片显示，本实施例的血管支架周围的血管组织没有产生嗜酸性粒细胞。即，本实施例的血管支架对植入组织没有致敏性。

本实施例的血管支架含有抗过敏药物地塞米松及可以与锌生成络合物的葡萄糖酸，当其被植入血管组织后，地塞米松的药效抑制了血管支架器械基体中的锌合金对血管组织的致敏作用。另外，葡萄糖酸与铁锌合金的腐蚀产物——锌离子络合，减少了游离锌离子的数量，进一步降低了植入物的致敏风险。

实施例2

将一种以纯锌为基体的支架，其器械基体中锌含量为99.95％，其余为夹杂元素，表面浸涂于含有聚乙醇酸、甲基强的松龙、乙二胺四乙酸四钠盐以及雷帕霉素的混合物中，混合物中三者的质量比为50:1:1，得到厚度为25μm的涂层，干燥后即可得到实施例2的血管支架，甲基强的松龙药物在器械基体表面的含量为200ug/cm²。将本实施例的血管支架植入猪冠脉血管。6个月后，取出支架及其所在的血管组织，对血管组织进行病理观察。

请参阅图4，病理切片显示，本实施例的血管支架周围的血管组织没有产生嗜酸性粒细胞。即，本实施例的血管支架对植入组织没有致敏性。

本实施例的血管支架含有抗过敏药物甲基强的松龙及可以与锌生成络合物的乙二胺四乙酸，当其被植入血管组织后，甲基强的松龙的药效抑制了血管支架器械基体中的纯锌对血管组织的致敏作用。另外，乙二胺四乙酸四钠盐与器械基体的腐蚀产物——锌离子络合，减少了游离锌离子的数量，进一步降低了植入物的致敏风险。

实施例3

一种表面镀锌的铁基支架，其器械基体中锌含量为1％，铁含量为98％，其余为夹杂元素。先在器械基体表面喷涂含有聚乳酸乙醇酸、氢化可的松和乙酰水杨酸的溶液，得到厚度为50μm的涂层，涂层中聚乳酸乙醇酸和氢化可的松的质量比为1:5，然后在药物涂层表面再次涂覆厚度为5μm的聚乳酸涂层，即得到实施例3的血管支架，氢化可的松药物在器械基体表面的含量为300ug/cm²。将本实施例的血管支架植入猪冠脉血管。1个月后，取出支架及其所在的血管组织，对血管组织进行病理观察。

请参阅图5，病理切片显示，本实施例的血管支架周围的血管组织没有产生嗜酸性粒细胞。即，本实施例的血管支架对植入组织没有致敏性。

本实施例的血管支架含有抗过敏药物氢化可的松及可以与锌生成络合物的乙酰水杨酸，当其被植入血管组织后，氢化可的松的药效抑制了血管支架器械基体中的纯锌对血管组织的致敏作用。另外，乙酰水杨酸与锌离子络合，减少了游离锌离子的数量，进一步降低了植入物的致敏风险。

实施例4

一种表面有凹槽的血管支架，其器械基体为含有锌、镁和铁的合金，器械基体中锌含量为40％，铁含量为50％，镁含量为9.5％，其余为夹杂元素。向所述支架的外表面及凹槽里滴涂含有聚苯乙烯、8‐羟基喹啉和左西替利嗪的混合物，得到厚度为25μm的涂层，涂层中聚苯乙烯和左西替利嗪的质量比为1:1，即可得到实施例4的血管支架，左西替利嗪药物在器械基体表面的平均含量为50ug/cm²。将本实施例的血管支架植入猪冠脉血管。3个月后，取出支架及其所在的血管组织，对血管组织进行病理观察。

请参阅图6，病理切片显示，本实施例的血管支架周围的血管组织没有产生嗜酸性粒细胞。即，本实施例的血管支架对植入组织没有致敏性。

本实施例的血管支架含有抗过敏药物左西替利嗪及可以与锌生成络合物的8-羟基喹啉，当其被植入血管组织后，左西替利嗪的药效抑制了血管支架器械基体中的锌合金对血管组织的致敏作用。另外，8-羟基喹啉与锌离子络合，减少了游离锌离子的数量，进一步降低了植入物的致敏风险。

实施例5

一种锌锰镁合金的血管支架，其器械基体中锌含量为20％，锰含量为5％，镁含量为75％，该支架表面分布多个缝隙，向所述缝隙中填塞地塞米松，得到实施例5的血管支架，地塞米松药物在器械基体表面的含量为500ug/cm²。将本实施例的血管支架植入猪冠脉血管。6个月后，取出支架及其所在的血管组织，对血管组织进行病理观察。

请参阅图7，病理切片显示，本实施例的血管支架周围的血管组织没有产生明显的嗜酸性粒细胞。即，本实施例的血管支架对植入组织没有明显的致敏性。

实施例6

一种表面镀锌的铁铜钙合金支架，其器械基体中铁含量为97％，铜含量为1％，钙含量为0.5％，锌含量为0.5％，其余为夹杂元素。将该支架表面浸涂于含有聚碳酸酯和氯苯吡胺的混合物中，得到厚度为5μm的涂层，涂层中聚碳酸酯和氯苯吡胺的质量比为1:20，即可得到实施例6的血管支架，氯苯吡胺药物在器械基体表面的含量为150ug/cm²。将本实施例的血管支架植入猪冠脉血管。6个月后，取出支架及其所在的血管组织，对血管组织进行病理观察。

请参阅图8，病理切片显示，本实施例的血管支架周围的血管组织仅生成个别嗜酸性粒细胞。即，本实施例的血管支架对植入组织没有明显的致敏性。

实施例7

一种以纯锌为基体的支架，其器械基体中锌含量为100％，在支架的部分表面刷涂含有聚乙醇酸、咪唑斯汀以及紫杉醇的混合物，得到厚度为30μm的涂层，涂层中三者的质量比为1:10:1，即可得到实施例7的血管支架，咪唑斯汀药物在器械基体表面的含量为10ug/cm²。将本实施例的血管支架植入猪冠脉血管。1个月后，取出支架及其所在的血管组织，对血管组织进行病理观察。

请参阅图9，病理切片显示，本实施例的血管支架周围的血管组织没有生成明显的嗜酸性粒细胞，即，本实施例的血管支架对植入组织没有明显的致敏性。

实施例8

一种铁锌合金支架，其器械基体中铁含量为99.9％，锌含量为0.1％。向该支架的表面涂覆二巯基丙醇并干燥，即可得到实施例8的血管支架。将本实施例的血管支架植入猪冠脉血管。3个月后，取出支架及其所在的血管组织，对血管组织进行病理观察。

请参阅图10，病理切片显示，本实施例的血管支架周围的血管组织没有生成明显的嗜酸性粒细胞。即，本实施例的血管支架对植入组织没有明显的致敏性。

本实施例的血管支架包括可以与锌离子生成络合物的二巯基丙醇，当其被植入血管组织后，二巯基丙醇与锌合金的腐蚀产物——锌离子络合，降低了游离锌离子的浓度，植入物周围组织没有产生明显的致敏反应。

实施例9

一种以纯锌为基体的支架，其器械基体中锌含量为100％。将该支架的外表面在柠檬酸三钠中辊压，得到实施例9的血管支架，其表面为不连续的柠檬酸涂层，涂层平均厚度为10μm。将本实施例的血管支架植入猪冠脉血管。6个月后，取出支架及其所在的血管组织，对血管组织进行病理观察。

请参阅图11，病理切片显示，本实施例的血管支架周围的血管组织没有生成明显的嗜酸性粒细胞。即，本实施例的血管支架对植入组织没有明显的致敏性。

本实施例的血管支架包括可以与锌离子生成络合物的柠檬酸三钠，当其被植入血管组织后，柠檬酸三钠与锌合金的腐蚀产物——锌离子络合，降低了游离锌 离子的浓度，植入物周围组织没有产生明显的致敏反应。

在实施例1至9中，仅以含锌的血管支架对本发明的具体实施方式作了示意性说明，本发明提供的技术方案也可以用于其它植入式器械，例如支架、封堵器、骨科植入物、齿科植入物、缝合线或螺栓。所述支架为血管支架、气管支架、食道支架、尿道支架、肠道支架或胆道支架。所述骨科植入物为固定螺钉、固定铆钉或骨板。

以上结合附图对本发明的实施例进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下，还可做出很多形式，这些均属于本发明的保护之内。