药物释放系统的制作方法
本揭露是有关于一种药物释放系统，特别是有关于一种具备新颖推挤层材料的药物释放系统。
背景技术：
临床常用的抗精神分裂症药物，按药理作用，通常可以分为典型和非典型两大类：(1)典型的抗精神分裂症药物(传统抗精神分裂症药物)，代表药物包括：氯丙嗪、氟哌啶醇等；(2)非典型抗精神分裂症药物(非传统抗精神分裂症药物)，代表药物包括帕利哌酮、氯氮平、利培酮等。与传统的抗精神分裂症药物比较，非典型抗精神分裂症药物与多巴胺d2受体的亲和力较低，而与5-羟色胺和去甲肾上腺受体的亲和力较高，同时，其治疗频谱广泛，对阴性症状效果明显优于传统药物，安全性高，副作用轻微，服用剂量小，极大提高了患者的依从性。
帕利哌酮(9-羟基利培酮)是新型抗精神病药物，属于苯并异恶唑类的衍生物，其确切的作用机制尚不清楚。目前认为其通过阻断多巴胺(d)、5-羟色胺2a(5ht2)和肾上腺素受体而干扰患者脑内神经传递物质的信号传导。
目前，市售的帕利哌酮缓释片(商品名：invega)是由美国琼森公司旗下的janssenlp公司研制开发的苯并异恶唑类抗精神病药，美国食品与药物管理局(fda)于2005年11月29日批准上市，主要用于治疗精神分裂症和双相狂躁症。
中国专利cn1,684,670a公开了一种用于提供帕利哌酮递增速率释放的剂型和方法。当一天一次给药时，该缓释剂型可提供对治疗有效的血浆帕利哌酮浓度。该专利通过经口给予含有帕利哌酮的囊形控释片，得到在延长时间内以递增的释放速率释放帕利哌酮。该专利详细介绍了帕利哌酮囊形渗透泵控释片的制备方法，其片芯主要辅料为高分子材料—聚氧乙烯(peo)。但是，很遗憾地发现基于以下几方面的原因，此三层囊形渗透泵控释系统还存在一些缺陷，例如：
(1)制备工艺特殊，生产成本较高。三层渗透泵控释片的制备工艺较为复杂，制备过程中需要制备两种不同药物含量的含药层颗粒，并分别测定其颗粒含量，然后再进行压片，其制备周期长，工作量大。帕利哌酮的常用剂量包括3mg，6mg，9mg，属于小剂量药物，其对片芯含量均匀度要求较高，对于三层片来说，要达到满意的含量均匀度难度大。因此，制备三层囊形渗透泵控释片所需的压片设备(三层压片机)较为特殊，其对于压片设备的加工精度有着较高的要求。
(2)片芯主要辅料热稳定性差。聚氧乙烯(peo)是一种热稳定性较差，玻璃转变温度较低(62～67℃)的高分子聚合物，由于上述特点，其在工业生产的制备和存贮过程中存在如下问题：(a)制粒过程中溶剂的干燥较为困难。聚氧乙烯的干燥温度通常不宜超过40℃，因此，易造成干燥不充分，有机溶剂残留量较高的问题；若要干燥比较完全，就需要相对较长的干燥时间，增加了企业的生产成本；(b)片剂的贮存温度不宜过高，须在阴凉避光处存放，增加了辅料的贮存成本。同时，过高的放置温度易导致聚氧乙烯的理化性质发生某些改变，例如，聚氧乙烯发生氧化降解，片芯粘度下降，从而最终导致控释片的释放变快，这就给精神病人的治疗增加了潜在的危险因素；(c)高速压片过程中，冲模反复摩擦产生热量，当温度达到50℃左右时，容易出现黏冲、片芯外观粗糙、片芯部分区域卷边等现象，因此，通常需要特殊的降温设施来控制冲模的温度。对于渗透泵控释片来说，片芯部分区域卷边现象，易造成此区域存在包衣膜的脆弱点，这可能会导致衣膜在释放过程中发生破裂，其结果不但会影响药物的释放速率，而且更为严重地是，这种衣膜破裂所产生的药物的突释，会直接导致血药浓度的波动，从而增加了精神病人服药的潜在的危险和不良反应，这与制备渗透泵控释片的初衷相违背。
(3)该三层囊形渗透泵控释系统以递增的释放速率释放帕利哌酮，血药浓度的波动相对较大，由此，降低了病人服药的安全性、有效性和顺应性。
因此，需要开发一种帕利哌酮渗透泵控释片，其生产制备工艺简单、片芯辅料成本低且热稳定性好，且能够有效控制释药速率，使血药浓度曲线平稳，减少血药浓度的波动，由此增加病人服药的安全性、有效性和顺应性。
技术实现要素：
根据本揭露的一实施例，提供一种药物释放系统，包括：一半透膜，其表面包括至少一孔洞，该半透膜所围包括一第一区与一第二区，其中该第一区邻近该孔洞，该第二区远离该孔洞；一药物层，位于该半透膜所围的该第一区，该药物层包括帕利哌酮(paliperidone)及其药学上可接受的盐类或酯类；以及一推挤层，位于该半透膜所围的该第二区，该推挤层包括低取代羟丙基纤维素。其中该低取代羟丙基纤维素的取代度可介于8％～15％。
为让本揭露的上述目的、特征及优点能更明显易懂，下文特举一较佳实施例，并配合所附的图式，作详细说明如下。
附图说明
图1系根据本揭露的一实施例，一种药物释放系统的结构示意图；
图2系本揭露实施例1所制备的药物释放系统与比较实施例6对照药的溶离试验比较；
图3系本揭露实施例2～5所制备的药物释放系统与比较实施例6对照药的溶离试验比较；
图4系本揭露实施例5～8所制备的药物释放系统与比较实施例6对照药的溶离试验比较；
图5系本揭露实施例9～13所制备的药物释放系统与比较实施例6对照药的溶离试验比较；
图6系比较实施例1所制备的药物释放系统与比较实施例6对照药的溶离试验比较；
图7系比较实施例2所制备的药物释放系统与比较实施例6对照药的溶离试验比较；
图8系比较实施例3所制备的药物释放系统与比较实施例6对照药的溶离试验比较；
图9系比较实施例4所制备的药物释放系统与比较实施例6对照药的溶离试验比较；
图10系比较实施例5所制备的药物释放系统与比较实施例6对照药的溶离试验比较。
其中，附图标记说明如下：
10～药物释放系统；
12～半透膜；
14～孔洞；
16～半透膜所围的第一区；
18～半透膜所围的第二区；
20～药物层；
22～帕利哌酮及其药学上可接受的盐类或酯类；
24～推挤层；
26～水膜衣。
具体实施方式
请参阅图1，根据本揭露的一实施例，提供一种药物释放系统10。药物释放系统10包括：一半透膜12，其表面包括至少一孔洞14，半透膜12所围包括一第一区16与一第二区18，其中第一区16邻近孔洞14，第二区18远离孔洞14；一药物层20，位于半透膜12所围的第一区16，药物层20包括帕利哌酮(paliperidone，化学式表示为
在部分实施例中，上述半透膜12可包括醋酸纤维素、乙基纤维素或其混合物。
在部分实施例中，上述半透膜12可更包括一致孔剂，例如聚乙二醇、聚维酮、水溶性无机盐类(例如氯化钠、氯化钾等)或其混合物。
在部分实施例中，上述致孔剂于半透膜12中的重量百分率大体介于0.1～20％，或介于1～10％。
在部分实施例中，上述半透膜12相对于药物层与推挤层的重量百分率大体介于4～30％，或介于5～20％。
在部分实施例中，上述药物层20可更包括一渗透剂、一黏合剂、一润滑剂、或一抗氧化剂。
在部分实施例中，上述渗透剂可包括盐类(例如氯化钠、氯化钾等)、醣类(例如果糖、蔗糖、葡萄糖等)或其混合物。
在部分实施例中，上述黏合剂可包括聚维酮(pvp)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)或其混合物。
在部分实施例中，上述润滑剂可包括硬脂酸镁(magnesiumstearate)、硬脂酸钙、硬脂酸、富马酸硬脂酸钠、脂肪酸甘油酯。
在部分实施例中，上述抗氧化剂可包括二丁基羟基甲苯(bht)、丁基羟基茴香醚(bha)。
在部分实施例中，上述低取代羟丙基纤维素(l-hpc)于推挤层24中的重量百分率大体介于20～90％，或介于25～90％。
在部分实施例中，上述推挤层24可更包括一渗透剂、一黏合剂、一润滑剂、一抗氧化剂、一着色剂、或一助流剂。
在部分实施例中，上述渗透剂可包括盐类(例如氯化钠、氯化钾等)、醣类(例如果糖、蔗糖、葡萄糖等)或其混合物。
在部分实施例中，上述黏合剂可包括聚维酮(pvp)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)或其混合物。
在部分实施例中，上述润滑剂可包括硬脂酸镁(magnesiumstearate)、硬脂酸钙、硬脂酸、富马酸硬脂酸钠、脂肪酸甘油酯。
在部分实施例中，上述抗氧化剂可包括二丁基羟基甲苯(bht)、丁基羟基茴香醚(bha)。
在部分实施例中，上述着色剂可包括色素或氧化铁。
在部分实施例中，上述助流剂可包括二氧化硅(silicondioxide)。
在部分实施例中，上述药物层20与推挤层24的重量比大体介于1/10～9/2，或介于1/5～4/1。
在部分实施例中，本揭露药物释放系统10更包括一水膜衣26，包覆上述半透膜12。
在部分实施例中，上述水膜衣26可包括水溶性高分子，例如聚乙烯醇(pva)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)或羟丙基纤维素(hpc)。
实施例/比较例
实施例1
本揭露药物释放系统的制备(1)
药物层的制备：
将676.2克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入58.2克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、200.0克的氯化钠、0.50克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入5.10克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
首先，制备黏合溶液，将115.6克的聚维酮k30溶于纯水中，配制成13％的聚维酮(pvp)溶液，再将389.6克的氯化钠一同溶解，接着，将58.8克的氧化铁红以及1433.4克的低取代羟丙基纤维素(l-hpc，羟丙基含量14％)置入造粒锅中，以喷雾方式将黏合溶液喷洒至造粒锅中，使其均匀黏合。将造粒后颗粒以烘箱干燥至可接受的湿度，以16目筛网整粒，再依序加入2.00克的二丁基羟基甲苯(bht)、0.60克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将200毫克的推挤层置于铸模腔内进行预压，再将200毫克的药物层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以237.6克的醋酸纤维素与2.40克的聚乙二醇6000配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以324.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图2所示。
实施例2
本揭露药物释放系统的制备(2)
药物层的制备：
将317.2克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入27.1克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、93.0克的氯化钠、0.30克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入2.40克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
首先，制备黏合溶液，将144.5克的聚维酮k30溶于纯水中，配制成13％的聚维酮(pvp)溶液，再将487.0克的氯化钠一同溶解，接着，将73.5克的氧化铁红以及1791.7克的低取代羟丙基纤维素(l-hpc，羟丙基含量14％)置入造粒锅中，以喷雾方式将黏合溶液喷洒至造粒锅中，使其均匀黏合。将造粒后颗粒以烘箱干燥至可接受的湿度，以16目筛网整粒，再依序加入2.50克的二丁基羟基甲苯(bht)、0.80克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将250毫克的推挤层置于铸模腔内进行预压，再将50毫克的药物层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以237.6克的醋酸纤维素与2.40克的聚乙二醇6000配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以324.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图3所示。
实施例3
本揭露药物释放系统的制备(3)
药物层的制备：
将496.4克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入42.7克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、146.7克的氯化钠、0.40克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入3.80克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
首先，制备黏合溶液，将144.5克的聚维酮k30溶于纯水中，配制成13％的聚维酮(pvp)溶液，再将487.0克的氯化钠一同溶解，接着，将73.5克的氧化铁红以及1791.7克的低取代羟丙基纤维素(l-hpc，羟丙基含量14％)置入造粒锅中，以喷雾方式将黏合溶液喷洒至造粒锅中，使其均匀黏合。将造粒后颗粒以烘箱干燥至可接受的湿度，以16目筛网整粒，再依序加入2.50克的二丁基羟基甲苯(bht)、0.80克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将250毫克的推挤层置于铸模腔内进行预压，再将75毫克的药物层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以257.4克的醋酸纤维素与2.60克的聚乙二醇6000配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以351.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图3所示。
实施例4
本揭露药物释放系统的制备(4)
药物层的制备：
将676.2克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入58.2克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、200.0克的氯化钠、0.50克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入5.10克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
首先，制备黏合溶液，将144.5克的聚维酮k30溶于纯水中，配制成13％的聚维酮(pvp)溶液，再将487.0克的氯化钠一同溶解，接着，将73.5克的氧化铁红以及1791.7克的低取代羟丙基纤维素(l-hpc，羟丙基含量14％)置入造粒锅中，以喷雾方式将黏合溶液喷洒至造粒锅中，使其均匀黏合。将造粒后颗粒以烘箱干燥至可接受的湿度，以16目筛网整粒，再依序加入2.50克的二丁基羟基甲苯(bht)、0.80克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将250毫克的推挤层置于铸模腔内进行预压，再将100毫克的药物层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以277.2克的醋酸纤维素与2.80克的聚乙二醇6000配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以378.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图3所示。
实施例5
本揭露药物释放系统的制备(5)
药物层的制备：
将676.2克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入58.2克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、200.0克的氯化钠、0.50克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入5.10克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
首先，制备黏合溶液，将115.6克的聚维酮k30溶于纯水中，配制成13％的聚维酮(pvp)溶液，再将200.0克的氯化钠一同溶解，接着，将58.8克的氧化铁红以及1623.0克的低取代羟丙基纤维素(l-hpc，羟丙基含量14％)置入造粒锅中，以喷雾方式将黏合溶液喷洒至造粒锅中，使其均匀黏合。将造粒后颗粒以烘箱干燥至可接受的湿度，以16目筛网整粒，再依序加入2.00克的二丁基羟基甲苯(bht)、0.60克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将200毫克的推挤层置于铸模腔内进行预压，再将100毫克的药物层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以237.6克的醋酸纤维素与2.40克的聚乙二醇6000配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以324.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图3所示。
上述实施例1～5系调整药物释放系统中药物层与推挤层的比例(d/pratio)，其溶离释放结果如第2、3图所示，由图中可看出，本揭露帕利哌酮双层锭剂在d/pratio＝1/5～1/2之间均可在一定时间内达到控制释放效果，且释放率有逐步上升的趋势，药物释放可达14小时以上。
实施例6
本揭露药物释放系统的制备(6)
药物层的制备：
将676.2克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入58.2克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、200.0克的氯化钠、0.50克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入5.10克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
首先，制备黏合溶液，将115.6克的聚维酮k30溶于纯水中，配制成13％的聚维酮(pvp)溶液，再将200.0克的氯化钠一同溶解，接着，将58.8克的氧化铁红以及1623.0克的低取代羟丙基纤维素(l-hpc，羟丙基含量14％)置入造粒锅中，以喷雾方式将黏合溶液喷洒至造粒锅中，使其均匀黏合。将造粒后颗粒以烘箱干燥至可接受的湿度，以16目筛网整粒，再依序加入2.00克的二丁基羟基甲苯(bht)、0.60克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将200毫克的推挤层置于铸模腔内进行预压，再将100毫克的药物层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以228.0克的醋酸纤维素与12.0克的聚乙二醇6000配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以324.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图4所示。
实施例7
本揭露药物释放系统的制备(7)
药物层的制备：
将676.2克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入58.2克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、200.0克的氯化钠、0.50克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入5.10克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
首先，制备黏合溶液，将115.6克的聚维酮k30溶于纯水中，配制成13％的聚维酮(pvp)溶液，再将200.0克的氯化钠一同溶解，接着，将58.8克的氧化铁红以及1623.0克的低取代羟丙基纤维素(l-hpc，羟丙基含量14％)置入造粒锅中，以喷雾方式将黏合溶液喷洒至造粒锅中，使其均匀黏合。将造粒后颗粒以烘箱干燥至可接受的湿度，以16目筛网整粒，再依序加入2.00克的二丁基羟基甲苯(bht)、0.60克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将200毫克的推挤层置于铸模腔内进行预压，再将100毫克的药物层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以237.6克的醋酸纤维素与2.40克的聚乙二醇3350配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以324.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图4所示。
实施例8
本揭露药物释放系统的制备(8)
药物层的制备：
将676.2克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入58.2克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、200.0克的氯化钠、0.50克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入5.10克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
首先，制备黏合溶液，将115.6克的聚维酮k30溶于纯水中，配制成13％的聚维酮(pvp)溶液，再将200.0克的氯化钠一同溶解，接着，将58.8克的氧化铁红以及1623.0克的低取代羟丙基纤维素(l-hpc，羟丙基含量14％)置入造粒锅中，以喷雾方式将黏合溶液喷洒至造粒锅中，使其均匀黏合。将造粒后颗粒以烘箱干燥至可接受的湿度，以16目筛网整粒，再依序加入2.00克的二丁基羟基甲苯(bht)、0.60克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将200毫克的推挤层置于铸模腔内进行预压，再将100毫克的药物层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以228.0克的醋酸纤维素与12.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以324.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图4所示。
上述实施例5～8系调整药物释放系统中半透膜聚乙二醇(peg)的分子量，以及醋酸纤维素与聚乙二醇的比例，其溶离释放结果如图4所示，由图中可看出，本揭露帕利哌酮双层锭剂选用不同分子量(6,000与3,350)的聚乙二醇以及不同醋酸纤维素的比例，同样具有控制释放以及缓慢释放的效果。
实施例9
本揭露药物释放系统的制备(9)
药物层的制备：
将676.2克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入58.2克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、200.0克的氯化钠、0.50克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入5.10克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
首先，制备黏合溶液，将116.0克的聚维酮k30溶于纯水中，配制成13％的聚维酮(pvp)溶液，再将200.0克的氯化钠一同溶解，接着，将58.0克的氧化铁红以及1603.0克的低取代羟丙基纤维素(l-hpc，羟丙基含量8％)置入造粒锅中，以喷雾方式将黏合溶液喷洒至造粒锅中，使其均匀黏合。将造粒后颗粒以烘箱干燥至可接受的湿度，以16目筛网整粒，再依序加入2.00克的二丁基羟基甲苯(bht)、20.0克的二氧化硅、1.00克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将200毫克的推挤层置于铸模腔内进行预压，再将100毫克的药物层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以171.0克的醋酸纤维素与9.00克的聚乙二醇3350配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以318.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图5所示。
实施例10
本揭露药物释放系统的制备(10)
药物层的制备：
将676.2克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入58.2克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、200.0克的氯化钠、0.50克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入5.10克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
首先，制备黏合溶液，将116.0克的聚维酮k30溶于纯水中，配制成13％的聚维酮(pvp)溶液，再将200.0克的氯化钠一同溶解，接着，将58.0克的氧化铁红以及1603.0克的低取代羟丙基纤维素(l-hpc，羟丙基含量8％)置入造粒锅中，以喷雾方式将黏合溶液喷洒至造粒锅中，使其均匀黏合。将造粒后颗粒以烘箱干燥至可接受的湿度，以16目筛网整粒，再依序加入2.00克的二丁基羟基甲苯(bht)、20.0克的二氧化硅、1.00克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将200毫克的推挤层置于铸模腔内进行预压，再将100毫克的药物层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以228.0克的醋酸纤维素与12.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以324.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图5所示。
实施例11
本揭露药物释放系统的制备(11)
药物层的制备：
将676.2克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入58.2克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、200.0克的氯化钠、0.50克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入5.10克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
首先，制备黏合溶液，将116.0克的聚维酮k30溶于纯水中，配制成13％的聚维酮(pvp)溶液，再将200.0克的氯化钠一同溶解，接着，将58.0克的氧化铁红以及1603.0克的低取代羟丙基纤维素(l-hpc，羟丙基含量8％)置入造粒锅中，以喷雾方式将黏合溶液喷洒至造粒锅中，使其均匀黏合。将造粒后颗粒以烘箱干燥至可接受的湿度，以16目筛网整粒，再依序加入2.00克的二丁基羟基甲苯(bht)、20.0克的二氧化硅、1.00克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将200毫克的推挤层置于铸模腔内进行预压，再将100毫克的药物层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以216.0克的醋酸纤维素与24.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以324.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图5所示。
实施例12
本揭露药物释放系统的制备(12)
药物层的制备：
将676.2克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入58.2克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、200.0克的氯化钠、0.50克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入5.10克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
首先，制备黏合溶液，将116.0克的聚维酮k30溶于纯水中，配制成13％的聚维酮(pvp)溶液，再将200.0克的氯化钠一同溶解，接着，将58.0克的氧化铁红以及1603.0克的低取代羟丙基纤维素(l-hpc，羟丙基含量8％)置入造粒锅中，以喷雾方式将黏合溶液喷洒至造粒锅中，使其均匀黏合。将造粒后颗粒以烘箱干燥至可接受的湿度，以16目筛网整粒，再依序加入2.00克的二丁基羟基甲苯(bht)、20.0克的二氧化硅、1.00克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将200毫克的推挤层置于铸模腔内进行预压，再将100毫克的药物层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以324.0克的醋酸纤维素与36.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以336.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图5所示。
实施例13
本揭露药物释放系统的制备(13)
药物层的制备：
将676.2克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入58.2克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、200.0克的氯化钠、0.50克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入5.10克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
首先，制备黏合溶液，将116.0克的聚维酮k30溶于纯水中，配制成13％的聚维酮(pvp)溶液，再将200.0克的氯化钠一同溶解，接着，将58.0克的氧化铁红以及1603.0克的低取代羟丙基纤维素(l-hpc，羟丙基含量8％)置入造粒锅中，以喷雾方式将黏合溶液喷洒至造粒锅中，使其均匀黏合。将造粒后颗粒以烘箱干燥至可接受的湿度，以16目筛网整粒，再依序加入2.00克的二丁基羟基甲苯(bht)、20.0克的二氧化硅、1.00克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将200毫克的推挤层置于铸模腔内进行预压，再将100毫克的药物层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以432.0克的醋酸纤维素与48.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以348.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图5所示。
上述实施例9～13系调整药物释放系统中半透膜的膜厚，其溶离释放结果如图5所示，由图中可看出，本揭露帕利哌酮双层锭剂选用不同重量百分率的半透膜均可达到长期释放的效果。
比较实施例1
药物释放系统的制备(1)
药物层的制备：
将1407.8克的聚(环氧乙烷)n80与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入120.6克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、400.0克的氯化钠、1.00克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入10.6克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
将811.5克的聚(环氧乙烷)coagulant与29.4克的氧化铁红以倍散方法均匀混合，再依序加入57.8克的聚维酮k30、100.0克的氯化钠、1.00克的二丁基羟基甲苯(bht)、0.30克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将200毫克的药物层置于铸模腔内进行预压，再将100毫克的推挤层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以228.0克的醋酸纤维素与12.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以324.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图6所示。
上述比较实施例1系分别在药物释放系统中的药物层及推挤层使用聚(环氧乙烷)(peo)，其溶离释放结果如图6所示，由图中可看出，该帕利哌酮双层锭剂的药物层及推挤层选用聚(环氧乙烷)可在一定时间内达到控制释放效果，药物释放可达18小时以上。
比较实施例2
药物释放系统的制备(2)
药物层的制备：
将1597.1克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入130.5克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、450.0克的氯化钠、1.10克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入11.3克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
首先，制备黏合溶液，将29.0克的聚维酮k30溶于纯水中，配制成13％的聚维酮(pvp)溶液，再将50.0克的氯化钠一同溶解，接着，将14.5克的氧化铁红以及400.8克的低取代羟丙基纤维素(l-hpc，羟丙基含量14％)置入造粒锅中，以喷雾方式将黏合溶液喷洒至造粒锅中，使其均匀黏合。将造粒后颗粒以烘箱干燥至可接受的湿度，以16目筛网整粒，再依序加入0.50克的二丁基羟基甲苯(bht)、5.00克的二氧化硅、0.30克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将225毫克的药物层置于铸模腔内进行预压，再将50毫克的推挤层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以209.0克的醋酸纤维素与11.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以297.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图7所示。
上述比较实施例2系将药物释放系统中药物层与推挤层的比例(d/pratio)调整成4.5/1，其溶离释放结果如图7所示，由图中明显可看出，该帕利哌酮双层锭剂的推挤层无法推动药物层促使药物释放，仅以扩散方式释放药物，最终24小时药物释放率仅34％。
比较实施例3
药物释放系统的制备(3)
药物层的制备：
将676.2克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入58.2克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、200.0克的氯化钠、0.50克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入5.10克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
首先，制备黏合溶液，将116.0克的聚维酮k30溶于纯水中，配制成13％的聚维酮(pvp)溶液，再将200.0克的氯化钠一同溶解，接着，将58.0克的氧化铁红以及1603.0克的低取代羟丙基纤维素(l-hpc，羟丙基含量8％)置入造粒锅中，以喷雾方式将黏合溶液喷洒至造粒锅中，使其均匀黏合。将造粒后颗粒以烘箱干燥至可接受的湿度，以16目筛网整粒，再依序加入2.00克的二丁基羟基甲苯(bht)、20.0克的二氧化硅、1.00克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将200毫克的推挤层置于铸模腔内进行预压，再将100毫克的药物层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以85.5克的醋酸纤维素与4.5克的聚乙二醇3350配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以309.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图8所示。
上述比较实施例3系降低药物释放系统中半透膜的重量百分率，其溶离释放结果如图8所示，由图中可看出，该帕利哌酮双层锭剂因半透膜较薄，水份快速进入锭剂核心，致药物在12小时已释放99％，虽具有控制释放效果，但实验中发现，在药物释放期间有50％的机率半透膜会裂开，增加药物突释风险，影响病患安全。
比较实施例4
药物释放系统的制备(4)
药物层的制备：
将676.2克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入58.2克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、200.0克的氯化钠、0.50克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入5.10克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
首先，制备黏合溶液，将1519.0克的聚维酮k30溶于纯水中，配制成13％的聚维酮(pvp)溶液，再将200.0克的氯化钠一同溶解，接着，将58.0克的氧化铁红以及200.0克的低取代羟丙基纤维素(l-hpc，羟丙基含量8％)置入造粒锅中，以喷雾方式将黏合溶液喷洒至造粒锅中，使其均匀黏合。将造粒后颗粒以烘箱干燥至可接受的湿度，以16目筛网整粒，再依序加入2.00克的二丁基羟基甲苯(bht)、20.0克的二氧化硅、1.00克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将200毫克的推挤层置于铸模腔内进行预压，再将100毫克的药物层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以228.0克的醋酸纤维素与12.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以324.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图9所示。
上述比较实施例4系将药物释放系统中推挤层的低取代羟丙基纤维素(l-hpc)所占比例降至10％，其溶离释放结果如图9所示，由图中可看出，当该帕利哌酮双层锭剂推挤层中的低取代羟丙基纤维素含量过低，将无法顺利将药物推挤出孔外。
比较实施例5
药物释放系统的制备(5)
药物层的制备：
将676.2克的羟丙基纤维素(hpc)与60.0克的帕利哌酮(paliperidone)以倍散方法均匀混合，再依序加入58.2克的羟丙基甲基纤维素(hpmc)、200.0克的氯化钠、0.50克的二丁基羟基甲苯(bht)混合均匀，最后，加入5.10克的硬脂酸镁混匀，备用。
推挤层的制备：
将1719.0克的羟丙基纤维素(hpc)与58.0克的氧化铁红以倍散方法均匀混合，再依序加入200.0克的氯化钠、2.00克的二丁基羟基甲苯(bht)、20.0克的二氧化硅、1.00克的硬脂酸镁混合均匀，备用。
双层锭剂核心的制备：
将上述药物层与推挤层依处方量以双层打锭机制成双层锭，首先，将200毫克的推挤层置于铸模腔内进行预压，再将100毫克的药物层置于铸模腔内压制成适当硬度的双层锭剂核心。
半透膜的制备：
以228.0克的醋酸纤维素与12.0克的聚乙二醇3350配制醋酸纤维素/聚乙二醇膜衣液，溶剂以丙酮/水的共溶剂，配制成5％的膜衣液，以膜衣机均匀将膜衣液涂布于双层锭剂核心上，完成膜衣的锭剂在45℃环境下干燥48小时，以除去残留溶剂。
半透膜的打孔：
以激光打孔方式在药物层上方的半透膜凿穿一个0.3毫米孔洞。
水膜衣的制备：
以324.0克的
将上述制备的药物释放系统进行溶离试验，结果如图10所示。
上述比较实施例5系将药物释放系统中的推挤层材料以羟丙基纤维素(hpc)取代，其溶离释放结果如图10所示，由图中可看出，该帕利哌酮双层锭剂的推挤层并无推挤释放效果，且在打锭制程中，大约50％的锭片会裂片，无法顺利打成锭片。
比较实施例6
对照药：市售帕利哌酮缓释锭(商品名：
将对照药依照美国fda所公布的帕利哌酮双层锭剂溶离方法进行测试：搅拌桨法，转速50rpm，溶离液为0.0825n的盐酸缓冲液加0.2％的氯化钠配制成500毫升，结果如第2～10图所示。
虽然本发明已以数个较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作任意的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附之申请专利范围所界定者为准。
- 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞！