一种用于银屑病治疗的半固体制剂的制备方法与流程

文档序号:11239836

本发明涉及一种用于药物制剂的制备方法,具体为一种用于银屑病治疗的半固体制剂的制备方法。



背景技术:

银屑病,又称牛皮癣,是一种慢性炎症性皮肤病,患病时间长,易于复发,有的病例几乎终生不愈;其发病以青壮年为主,对患者的身体健康和精神状态均有所影响;临床上常为红斑和鳞屑等症状,全身均可发病,以头皮,四肢伸侧较多,在冬季易加重;目前治疗银屑病外用药物主要有维生素d类衍生物、皮质类固醇类、维a酸类、蒽林、角质脱剥剂等;皮质类固醇是由肾上腺皮质产生的类固醇类物质,多是激素类,如糖皮质类固醇和盐皮质类固醇等;在牛皮癣的治疗中,已知使用联合治疗,其中牵涉一种类固醇化合物,如皮质类固醇化合物,和一种维生素d类似物。

维生素d衍生物活性较高,故其制剂含量都非常低,通常在0.0001~0.0005%之间,在制剂过程中不易混匀;而且维生素d衍生物本身具有光不稳定性和极易氧化的特点;因此,要保证微量活性物质在基质中的均匀性的同时,再保证其在制剂过程中的稳定性及在保存过程中的长期稳定性,将使得维生素d衍生物半固体制剂的制备非常难于付诸实施。

为解决上述问题,常用的方法有等量递加法,即:将活性成分研细后,加入等量的基质中混匀,再加入与混合物等量的基质混匀,重复如此操作至全部组分混合完毕,且整个混匀过程需要真空或通氮气;该方法虽能保证微量活性成分在半固体制剂中的均匀性和稳定性,但因活性成分含量非常低、制剂中活性成分和基质含量差别悬殊,重复加入基质的次数多达八千多次,生产上会存在步骤繁琐、生产时长、过程控制复杂、设备和人力成本消耗成倍加增等问题;并且,繁琐的生产步骤和过长的生产时间,导致了活性成分的下降和杂质的产生;对药品来说,活性成分的下降,将影响药物的有效性;杂质的产生,将影响药物的安全性。

专利cn201510208126.2披露了一种维生素d和皮质类固醇的多微泡局部组合物及其应用和制造方法:在适宜的条件下,将所述亲水性溶剂与所述疏水性溶剂混合,以形成包含至少一种多微泡分散体、至少一种维生素d或维生素d类似物和至少一种皮质类固醇的所述组合物;其公开的是一种多微泡分散体,难以解决半固体制剂领域的混合稳定性、有效性和杂质产生的技术难题,也难以进行技术方面的转用借鉴。

专利cn200480013008.6描述了另一种制备包含微量活性成分的制剂的方法,所述方法为:在涂有凡士林的容器中称量活性成分,在过量凡士林中包封活性成分,将带有活性成分和凡士林的容器引入到混合器中,在混合器中分散活性成分;该方案存在以下缺点:①对混合设备要求非常高(见专利cn200480013008.6的附图1~9),制备过程中不仅需不锈钢圆锥平截头体,还需密封罩等复杂设备;在步骤1)中的称量容器结构复杂,容器末端有格栅,容器上下配密封硬塞和多孔塞用于不同操作步骤的转换,同时需配备连锁扣以便同步骤3)中用到的混合器结合;步骤3)和步骤4)用到的混合器需配备一定高度的杆和锁扣以便带动包封有活性成分的称量容器旋转;从该专利cn200480013008.6的附图2~9可看出,该专利的混合设备结构复杂,生产设备需专门定制,不利于工业化生产,且极大提高了生产成本和运行成本;②混匀时间长:该方案的混匀时间,虽较等量递加法稍有缩短,却仍需将微量的活性物质分散至大量的基质中直至均匀,该专利说明书披露的优选实施方案中均化温度为70~90℃,混匀时间高达3.5h至4.5h;对光、热均不稳定的维生素d衍生物来说,70~90℃下混合3.5~4.5h,存在活性物质分解和杂质出现的风险。

目前,已有的现有技术未能给包含微量且不稳定维生素d或其衍生物活性物质的半固体制剂制备提供一种简单有效产业化生产方法。或操作步骤复杂,过程控制繁琐,方法难以规模化生产,难以保证制剂的有效性和安全性。或混合设备结构配置复杂,同制药行业一般半固体制剂所用设备截然不同,需专门定制和单独运行,生产和运行成本高。

因此,本领域仍需要开发提高他卡西醇半固体制剂混合均匀性和稳定性的新方法,本申请满足了上述需求。



技术实现要素:

本发明提供了一种用于银屑病治疗的半固体制剂制备方法,该用于治疗银屑病的半固体制剂的活性物质他卡西醇的含量在0.0001~0.0005%区间,在光照强度不超过100lux、空气氧化性组分含量在20%以下的条件下,高速搅拌,控制混合过程中首次基质的添加量为处方量的2~40%的范围,两次添加基质,制备用于治疗银屑病的他卡西醇半固体制剂;本发明所述的制备方法,减化了繁琐的操作步骤,生产具有易控性;降低了制备过程对设备的要求,降低了生产成本;减少了混合时间,同时保证了药物活性物质他卡西醇的混合均匀性。

本发明提供一种用于银屑病治疗的半固体制剂的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:

1)将治疗有效量的皮质类固醇、半固体制剂总重量0.0001~0.0005%的他卡西醇和处方量2~40%的基质进行搅拌混合,混合温度为60~90℃,搅拌速率为800~10000rpm,搅拌时间为不少于0.5min;

2)称取除步骤1)所用基质外剩余处方量的的基质,在60~90℃的条件下,20~100rpm搅拌至少10min;

3)在60~90℃的条件下,将步骤1)所得的混合物加入步骤2)所得的混合物中,20~100rpm搅拌至少10min,得到含他卡西醇的半固体制剂。

在一些实施例中,所述的制备方法是在光照强度不超过60lux的环境下进行;优选为,所述的制备方法是在空气密度不超过1.29kg/m3的气体环境和光照强度不超过60lux的条件下进行;最优选为,所述的制备方法是在氮氧摩尔比不小于3.7的气体环境和光照强度不超过60lux的环境下进行。

在一些实施例中,所述步骤1)中的混合温度70~85℃,所述步骤1)搅拌时间为2~30min,所述步骤1)中基质含量为处方量的5~20%。

在一些实施例中,所述的半固体制剂为软膏、乳膏或凝胶。

在一些实施例中,所述的皮质类固醇含量为半固体制剂总重量的0.0005~1%。

在一些实施例中,在所有所述搅拌过程中添加(或已添加、或不添加)其它可用于外用药的组分。

在一些实施例中,所述的皮质类固醇选自:倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、或去羟米松中的一种或几种。

在一些实施例中,所述的其它可用于外用药的组分包含抗氧化剂。

在一些实施例中,所述的抗氧化剂选自:维生素e醇(酯)、茶多酚、芝麻酚、维生素a、维生素c、维生素e、维生素p、植物多酚、植物活性硒、麻酚、谷维素、棉酚、角鳖烯、李果多酚、甜叶菊糖苷、番茄红素、橄榄酚、β-胡萝卜素、黄酮类化合物、竹叶黄酮、虾青素、茶色素、蒜素、芝麻素、或类胡萝卜素中的一种或多种。

在一些实施例中,所述的抗氧化剂含量为半固体制剂总重量的0.0005~0.002%。

本发明所提供的用于银屑病治疗的半固体制剂的制备方法,具有以下优点:

1)简化了制备步骤,工业生产具有易控性;

2)摒弃了传统复杂的设备,降低生产成本;

3)在保证药物活性物质的混合均匀性的同时,缩短了制备时间,降低了活性物质降解的风险。

具体实施方式

本文所公开的“范围”以下限和上限的形式;可以分别为一个或多个下限,和一个或多个上限;给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的;选定的下限和上限限定了特别范围的边界;所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的,即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围;例如,针对特定参数列出了60-120和80-110的范围,理解为60-110和80-120的范围也是预料到的;此外,如果列出的最小范围值1和2,和如果列出了最大范围值3,4和5,则下面的范围可全部预料到:1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和2-5。

在本发明中,除非有其他说明,组合物的各组分的含量范围以及其优选范围之间可以相互组合形成新的技术方案。

在本发明中,除非有其他说明,“其组合”表示所述各元件的多组分混合物,例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。

在本发明中,除非有其他说明,所有“份”和百分数(%)都指重量百分数。

在本发明中,除非有其他说明,所有组合物中各组分的百分数之和为100%。

在本发明中,除非有其他说明,数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示,其中a和b都是实数;例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数,“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。

在本发明中,除非有其他说明,整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示,其中a和b都是整数;例如整数数值范围“1-n”表示1、2……n,其中n是整数。

如果没有特别指出,本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。

如果没有特别指出,本发明所述的百分数(包括重量百分数)的基准都是所述组合物的总重量。

在本文中,除非另有说明,各组分的比例或者重量都指干重。

在本发明中,如果没有特别的说明,本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。

在本发明中,如果没有特别的说明,本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。

在本发明中,如果没有特别的说明,本文所提到的所有步骤可以顺序进行,也可以随机进行,但是优选是顺序进行的;例如,所述方法包括步骤(a)和(b),表示所述方法可包括顺序进行的步骤(a)和(b),也可以包括顺序进行的步骤(b)和(a);例如,所述提到所述方法还可包括步骤(c),表示步骤(c)可以任意顺序加入到所述方法,例如,所述方法可以包括步骤(a)、(b)和(c),也可包括步骤(a)、(c)和(b),也可以包括步骤(c)、(a)和(b)等。

在本发明中,如果没有特别的说明,本文所提到的“包括”表示开放式,也可以是封闭式;例如,所述“包括”可以表示还可以包含没有列出的其他元件,也可以仅包括列出的元件。

在本发明中,如果没有特别的说明,本文实施例中的具体数值以及具体物质可与本文描述部分的其他特征结合;例如,若本文描述部分提到反应的温度为10-100℃,而实施例提到的反应温度为20℃,那么可以认为本文已经具体公开了10-20℃的范围,或者20-100℃的范围,且该范围可以描述部分的其他特征结合起来形成新的技术方案。

本发明提供一种用于银屑病治疗的半固体制剂的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:

1)将半固体制剂总重量0.0001~0.0005%的他卡西醇、治疗有效量的皮质类固醇和处方量2~40%的基质进行搅拌混合,混合温度为60~90℃,搅拌速率为800~10000rpm,搅拌时间为不少于0.5min;

2)称取除步骤1)所用基质外剩余处方量的的基质,在60~90℃的条件下,20~100rpm搅拌至少10min;

3)在60~90℃的条件下,将步骤1)所得的混合物加入步骤2)所得的混合物中,20~100rpm搅拌至少10min,得到含他卡西醇的半固体制剂。

在优选实施例中,所述的制备方法是在光照强度不超过60lux的环境下进行;优选为,所述的制备方法是在空气密度不超过1.29kg/m3的气体环境和光照强度不超过60lux的条件下进行;最优选为,所述的制备方法是在氮氧摩尔比不小于3.7的气体环境和光照强度不超过60lux的环境下进行。

在优选例中,所述步骤1)中的混合温度70~85℃,所述步骤1)搅拌时间为2~30min,所述步骤1)中基质含量为处方量的5~20%。

在优选例中,所述的半固体制剂为软膏、乳膏或凝胶。

在优选例中,所述的皮质类固醇含量为半固体制剂总重量的0.0005~1%。

在优选例中,在所有所述搅拌过程中添加(或已添加、或不添加)其它可用于外用药的组分。

在优选例中,所述的皮质类固醇选自:倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、去羟米松中的一种或几种。

在优选例中,所述的其它可用于外用药的组分包含抗氧化剂。

在优选例中,所述的抗氧化剂选自:维生素e醇(酯)、茶多酚、芝麻酚、维生素a、维生素c、维生素e、维生素p、植物多酚、植物活性硒、麻酚、谷维素、棉酚、角鳖烯、李果多酚、甜叶菊糖苷、番茄红素、橄榄酚、β-胡萝卜素、黄酮类化合物、竹叶黄酮、虾青素、茶色素、蒜素、芝麻素、或类胡萝卜素中的一种或多种。

在优选例中,所述的抗氧化剂含量为半固体制剂总重量的0.0005~0.002%。

如无具体说明,本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法,可采用本领域中的常规方法,例如参考《中华人民共和国药典》(中国医药科技出版社,2015年版)或按照供应商所建议的条件。

如无具体说明,本发明的各种原料或设备等均可以通过市售得到;或根据本领域的常规方法制备得到。

除非另有定义或说明,本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。

此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

实施例1制备含4ppm他卡西醇的软膏的方法,按照如下步骤进行:

1)在光照强度为60lux、通氮氧摩尔比为10的气体保护的条件下,将软膏总重量(5kg,下同)的0.0004%的他卡西醇、软膏总重量的0.0005%的倍他米松混合,接着加入凡士林处方量的5%;在60℃条件下6000rpm混合搅拌3min;

2)称取凡士林处方量的95%,在其中加入软膏总重量的2%的轻质液状石蜡和软膏总重量的0.0005%的维生素e醇(cas号:10191-41-0);在60℃、光照强度为60lux、和氮氧摩尔比为10的气体保护的条件下,40rpm搅拌混合10min;

3)将步骤1)制备的混合物加入步骤2)制备的混合物中,在60℃、光照强度为60lux、和氮氧摩尔比为10的气体保护的条件下,40rpm混合搅拌20min,得到混合均匀的他卡西醇软膏;

4)在步骤3)的混合器的6个不同部位,取混合物用hplc方法测定混合均匀性,得到他卡西醇含量(占标示量)在95~105%之间,rsd=3.2%(符合fda对含量均匀性rsd<4.2%的要求)。

实施例2制备5ppm的他卡西醇软膏的方法,按照如下步骤进行:

1)将软膏总重量(4kg,下同)的0.0005%的他卡西醇和软膏总重量的1%的氯倍他索混合,接着加入凡士林处方量的8%;在90℃、光照强度为50lux、和氮氧摩尔比为50的气体保护的条件下,800rpm混合搅拌15min,取样在400倍视场下用光学显微镜镜检,镜检无结晶后停止搅拌;如有结晶继续搅拌直至无结晶颗粒,总时间不超过30min;

2)称取凡士林处方量的92%,在其中加入软膏总重量的8%轻质液状石蜡和软膏总重量的0.002%维生素e醇(cas号:10191-41-0);在90℃、光照强度为50lux、和氮氧摩尔比为50的气体保护的条件下,100rpm混合搅拌20min;

3)将步骤1)制备的混合物加入步骤2)制备的混合物中,在90℃、光照强度为50lux、和氮氧摩尔比为50的气体保护的条件下,100rpm搅拌混合20min,得到混合均匀的他卡西醇软膏;

4)在步骤3)的混合器的6个不同部位,取混合物用hplc方法测定混合均匀性,得到他卡西醇含量(占标示量)在95~105%之间,rsd=3.9%(符合fda对含量均匀性rsd<4.2%的要求)。

实施例3制备2ppm的他卡西醇软膏的方法,按照如下步骤进行:

1)在软膏总重量(3kg,下同)的0.0002%的他卡西醇、软膏总重量的0.05%的倍他米松混合物和软膏总重量的0.002%维生素e醇(cas号:10191-41-0)中,加入凡士林处方量的12%;在75℃、光照强度为40lux、和氮氧摩尔比为50的气体保护的条件下,2000rpm混合5min;

2)称取凡士林处方量的88%,在其中加入软膏总重量的2%轻质液状石蜡;在75℃、光照强度为40lux、和氮氧摩尔比为50的气体保护的条件下,20rpm搅拌40min;

3)将步骤1)制备的混合物加入步骤2)制备的混合物中,在75℃、光照强度为40lux、和氮氧摩尔比为50的气体保护的条件下,20rpm搅拌20min,得到混合均匀的他卡西醇和治疗有效量的皮质类固醇软膏;

4)在步骤3)的混合器的6个不同部位,取混合物用hplc方法测定混合均匀性,得到他卡西醇含量(占标示量)95~105%之间,rsd=2.9%(符合fda对含量均匀性rsd<4.2%的要求)。

实施例4制备5ppm的他卡西醇软膏的方法,按照如下步骤进行:

1)在软膏总重量(4kg,下同)的0.0005%的他卡西醇和软膏总重量的0.03%的氯倍他索混合物中加入凡士林处方量的43%;在85℃、光照强度为30lux、和氮氧摩尔比为100的气体保护的条件下,5500rpm混合4min;

2)称取凡士林处方量的57%,在其中加入软膏总重量的6%轻质液状石蜡和软膏总重量的0.0009%的维生素e醇(cas号:10191-41-0);在85℃、光照强度为30lux、和氮氧摩尔比为100的气体保护的条件下,30rpm搅拌60min;

3)将步骤1)制备的混合物加入步骤2)制备的混合物中,在85℃、光照强度为30lux、和氮氧摩尔比为100的气体保护的条件下,30rpm搅拌30min,得到混合均匀的他卡西醇软膏;

4)在步骤3)的混合器的6个不同部位,取混合物用hplc方法测定混合均匀性,得到他卡西醇(占标示量)在95~105%之间,rsd=2.3%(符合fda对含量均匀性rsd<4.2%的要求)。

实施例5制备1ppm的他卡西醇软膏的方法,按照如下步骤进行:

1)在软膏总重量(7kg,下同)的0.0001%的他卡西醇、软膏总重量的0.0015%的维生素e醇(cas号:10191-41-0)和软膏总重量的0.04%的倍他米松中加入凡士林处方量的30%;在85℃、光照强度为20lux、和氮氧摩尔比为100的气体保护的条件下,5000rpm混合4min;

2)称取凡士林处方量的70%,在其中加入软膏总重量的5%轻质液状石蜡;在85℃、光照强度为20lux、和氮氧摩尔比为100的气体保护的条件下,50rpm搅拌10min;

3)将步骤1)制备的混合物加入步骤2)制备的混合物中,在85℃、光照强度为20lux、和氮氧摩尔比为100的气体保护的条件下,50rpm搅拌20min,得到混合均匀的用于治疗银屑病的软膏;

4)在步骤3)的混合器的6个不同部位,取混合物用hplc方法测定混合均匀性,得到他卡西醇含量(占标示量)在95~105%之间,rsd=2.5%(符合fda对含量均匀性rsd<4.2%的要求)。

实施例6制备3ppm的他卡西醇软膏的方法,按照如下步骤进行:

1)在软膏总重量(8kg,下同)的0.0003%的他卡西醇和软膏总重量的0.7%的倍他米松中加入凡士林处方量的20%,在85℃、光照强度为10lux、和氮氧摩尔比为3.7的气体保护的条件下,4000rpm混合2min,取样在400倍视场下用光学显微镜镜检,镜检无结晶后停止搅拌;如有结晶继续搅拌直至无结晶颗粒,总时间不超过30min;

2)称取凡士林处方量的80%,在其中加入软膏总重量的10%轻质液状石蜡和软膏总重量的0.0007%的维生素e醇(cas号:10191-41-0);在85℃、光照强度为10lux、和氮氧摩尔比为3.7的气体保护的条件下,35rpm搅拌混合60min;

3)将步骤1)制备的混合物加入步骤2)制备的混合物中,在85℃、光照强度为10lux、和氮氧摩尔比为3.7的气体保护的条件下,35rpm搅拌混合20min,得到混合均匀的用于治疗银屑病的软膏;

4)在步骤3)的混合器的6个不同部位,取混合物用hplc方法测定混合均匀性,得到他卡西醇含量(占标示量)在95~105%之间,rsd=3.1%(符合fda对含量均匀性rsd<4.2%的要求)。

实施例7制备4ppm的他卡西醇软膏的方法,按照如下步骤进行:

1)在软膏总重量(9kg,下同)的0.0004%的他卡西醇和软膏总重量的0.7%的倍他米松中加入凡士林处方量的16%,在80℃、空气密度为1.29kg/m3的气体环境、和光照强度为20lux的条件下,3000rpm混合10min;

2)称取凡士林处方量的84%,在其中加入软膏总重量的12%轻质液状石蜡和软膏总重量的0.0007%的维生素e醇(cas号:10191-41-0);在80℃、光照强度为20lux、和空气密度为1.29kg/m3的气体环境条件下,60rpm搅拌混合40min;

3)将步骤1)制备的混合物加入步骤2)制备的混合物中,在80℃、光照强度为20lux、和空气密度为1.29kg/m3的气体环境条件下,60rpm搅拌混合30min,得到混合均匀的他卡西醇、治疗有效量的皮质类固醇和他卡西醇软膏;

4)在步骤3)的混合器的6个不同部位,取混合物用hplc方法测定混合均匀性,得到他卡西醇含量(占标示量)在95~105%之间,rsd=2.2%(符合fda对含量均匀性rsd<4.2%的要求)。

实施例8制备5ppm的他卡西醇的软膏的方法,按照如下步骤进行:

1)将软膏总重量(4kg,下同)的5ppm的他卡西醇、软膏总重量的0.02%的皮质类固醇混合物和凡士林处方量的16%进行搅拌混合,在85℃、光照强度为5lux、和空气密度为0.09kg/m3的气体环境的条件下,搅拌速率为10000rpm;

2)搅拌0.5min后,取混合物质在400倍视场下用光学显微镜镜检,如无结晶出现,停止搅拌;如有结晶物质存在,继续搅拌;搅拌时间不超过5min;

3)称取凡士林处方量的84%,在其中加入软膏总重量的8%的轻质液状石蜡和软膏总重量0.002%的生育酚,在60℃、光照强度为5lux、和空气密度为0.09kg/m3的气体环境的条件下,40rpm搅拌混合30min;

4)将步骤3)制备的混合物加入步骤1)制备的混合物中,在60℃、光照强度为5lux、和空气密度为0.09kg/m3的气体环境的条件下,50rpm搅拌混合30min,得到混合均匀的软膏;

5)在步骤4)的混合器的6个不同部位,取混合物用hplc方法测定混合均匀性,得到他卡西醇含量(占标示量)在95~105%之间,rsd=2.2%(符合fda对含量均匀性rsd<4.2%的要求)。

实施例9制备5ppm的他卡西醇软膏的方法,按照如下步骤进行:

1)在软膏总重量(4kg,下同)的0.0005%的他卡西醇和软膏总重量的0.7%的倍他米松中加入凡士林处方量的20%,在70℃、光照强度为0.1lux、和氮氧摩尔比为100的气体保护的条件下,3000rpm混合搅拌3min;

2)称取凡士林处方量的80%,在其中加入软膏总重量的9%轻质液状石蜡和软膏总重量的0.0007%的维生素e醇(cas号:10191-41-0);在70℃、光照强度为0.1lux、和氮氧摩尔比为100的气体保护的条件下,50rpm搅拌混合30min;

3)将步骤1)制备的混合物加入步骤2)制备的混合物中,并加入软膏总重量的0.0007%的维生素e醇;在70℃、光照强度为0.1lux、和氮氧摩尔比为100的气体保护的条件下,50rpm搅拌混合30min,得到混合均匀的用于治疗银屑病的软膏;

4)在步骤3)的混合器的6个不同部位,取混合物用hplc方法测定混合均匀性,得到他卡西醇含量(占标示量)在95~105%之间,rsd=3.1%(符合fda对含量均匀性rsd<4.2%的要求)。

实施例10制备5ppm的他卡西醇软膏的方法,按照如下步骤进行:

1)在软膏总重量(4kg,下同)的0.0005%的他卡西醇和软膏总重量的1%的倍他米松中加入凡士林处方量的20%;在85℃、光照强度为20lux、和氮氧摩尔比为100的气体保护的条件下,2000rpm混合5min;

2)称取凡士林处方量的80%,在其中加入软膏总重量的10%轻质液状石蜡和软膏总重量的0.0007%的维生素e醇(cas号:10191-41-0);在85℃、光照强度为20lux、和氮氧摩尔比为100的气体保护的条件下,50rpm搅拌30min;

3)将步骤1)制备的混合物加入步骤2)制备的混合物中,在85℃、光照强度为20lux、和氮氧摩尔比为100的气体保护的条件下,50rpm搅拌30min,得到混合均匀的用于治疗银屑病的软膏;

4)在步骤3)的混合器的6个不同部位,取混合物用hplc方法测定混合均匀性,得到他卡西醇含量(占标示量)在95~105%之间,rsd=2.8%(符合fda对含量均匀性rsd<4.2%的要求)。

使用现有常规方法制备的维生素d或其衍生的半固体制剂需平截头圆锥型容器和密封罩等复杂制备,在生产上需特别定制这些设备,工艺复杂,流程繁琐,搅拌时间长达3.5h以上;导致活性物质有被降解的风险,对药物的有效性和稳定性极为不利,影响了工业化生产的应用,提高了生产成本。

而使用实施例1~10的方法制备的维生素d或其衍生的半固体制剂,在生产过程中,摒弃了平截头圆锥型容器、密封罩等复杂设备,所述方法操作简单,基质添加次数大幅减少,匀化时间短,混合均匀度高,原料消耗少,降低了活性物质降解的风险,提供了活性物质的稳定性和有效性。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并非用以限定本发明的实质技术内容范围,本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中,任何他人完成的技术实体或方法,若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同,也或是一种等效的变更,均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样;此外应理解,在阅读了本发明的上述内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

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