放射性药物组合物及其制备方法、应用与流程

本发明属于放射性化学领域，具体涉及具有稳定剂的稳定化的¹⁸f-标记的放射性药物组合物，其制备方法和用途。

背景技术：

放射性药物是指含有放射性核素的药物，其是实现疾病早期诊断和治疗的基础，在神经系统、心血管、肿瘤、乏氧组织、基因显像等方面具有广阔的应用前景。

正电子发射断层显像(pet)具有高灵敏度和高分辨率。pet显像可以采用¹⁸f、¹¹c、¹⁵o、¹³n、⁶⁸ga、⁶⁴cu等核素，其中[¹⁸f]-2-氟-2-脱氧-d-葡萄糖(¹⁸f-fdg注射液)，是目前最常用的pet显像剂，广泛应用于恶性肿瘤的诊断、心肌和大脑的葡萄糖代谢测定等。

¹⁸f-fdg包含f-18放射性同位素，由于其放射性半衰期为110min，因此这意味着¹⁸f-fdg的制备应尽可能的靠近临床应用场所，并且考虑到在对病人给药时的衰变需要相对大的剂量。对放射性药物最后进行的灭菌操作采用的是高压灭菌，这进一步使得¹⁸f-标记的放射性药物不稳定。普遍认为¹⁸f-标记的放射性药物在体外的去氟化的机理是¹⁸f显像剂在水溶液中的辐射分解。在水溶液中，高能射线产生自由基将水分解成自由的质子、羟基和过氧化氢，这些羟基和质子进一步破坏fdg骨架，从而引起一系列分解。

通常认为乙醇是可用来溶解包括放射性药物在内的亲脂性药物的适当助剂(如：lemairec.等人，jlabelcompdandradiopharm，42，63-75，1999)。龙胆酸或其盐作为¹²³i-放射性药物的稳定剂(如：t·杨森等人，中国专利cn101257929b)。抗坏血酸或抗坏血酸盐被用作抑制放射性药物辐射分解的助剂(如：tofeaj等人，j.nuclmed，17,820-825,1976；knappff等人，anticancerres，17,1783-1795,1997；lius等人，bioconjchem，14,1052-1056,2003)。然而，关于在特定ph范围内使用乙醇和抗坏血酸或其盐的组合物来稳定¹⁸f-标记的放射性药物，例如¹⁸f-fdg，尚属首例。

技术实现要素：

本发明的第一个目的在于提供了具有稳定剂的稳定化的¹⁸f-标记的放射性药物组合物。本发明提供了一种被稳定的放射性药物组合物，其含有：

(i)一种¹⁸f-标记的化合物；

(ii)由乙醇和抗坏血酸或其与生物相容性阳离子的盐组成的稳定剂，该稳定剂的量是将所述¹⁸f-标记的化合物稳定防止辐解的有效量；

(iii)含水的生物相容性载体介质；

其中，在已去除氧气的环境中提供所述药物组合物，在所述介质中，¹⁸f的放射性浓度3.7-20tbq/l，且所述生物相容性载体介质的ph为5.0～7.0。

术语“¹⁸f-标记的放射性药物组合物”代表一种¹⁸f标记的适合于在哺乳动物受试者中通过pet成像检测的化合物，适合的哺乳动物受试者为人。

适合的¹⁸f标记的化合物包括：[¹⁸f]fdg，[¹⁸f]-氟-dopa，3’-[¹⁸f]-氟胸苷，5-[¹⁸f]-氟尿嘧啶，[¹⁸f]-氟代多巴胺，[¹⁸f]fp-cit或[¹⁸f]av-45。在本发明优选的实施方式中，¹⁸f标记的化合物是[¹⁸f]fdg。

“抗坏血酸”即维生素c，又叫l-抗坏血酸，是一种水溶性维生素，结构如下：

术语“生物相容性阳离子”是指带正电荷的相反离子，其与离子化的、带负电荷的基团成盐，所述带正电荷的相反离子也是无毒的，因此适宜对哺乳动物的机体给药，特别是人体。适合的生物相容性阳离子包括：碱金属钠或钾；碱土金属钙或镁以及铵离子。生物相容性阳离子优选为钠或钾，最优选为钠。优选地，本发明的组合物包含抗坏血酸或抗坏血酸钠，两者单独使用或混合使用。

抗坏血酸或其盐，例如抗坏血酸或抗坏血酸钠是商业上可以够买的，有着广泛的供应商，例如：sigma-aldrichltd。

术语“稳定有效量”是指有效稳定¹⁸f-标记的化合物抗辐射分解的量。这意味着本发明中乙醇和抗坏血酸或其盐作为主要的稳定方法。然而组合物中也可以有其它的稳定剂，但乙醇和抗坏血酸及其盐是主要的稳定方法。优选地，乙醇和抗坏血酸或其盐作为放射性药物组合物中存在的唯一稳定剂。更优选地，乙醇在所述介质中的浓度为0.1～0.5％v/v；抗坏血酸或其盐在所述介质中的浓度为0.25～0.5％w/v；当抗坏血酸的浓度增加时会降低组合物的ph值，所以在抗坏血酸的浓度较高时可能有必要调节ph值或使用缓冲剂。

“含水的生物相容性载体介质”是指一种流体，特别是液体，¹⁸f-标记的化合物悬浮或溶解于其中，使得该组合物是生理上可容忍的，即，可以对哺乳动物的机体给药而没有毒性或过度的不适。含水的生物相容性载体介质适当地是：可注射的载液，例如：无菌、无热原的注射用水；水溶液，例如生理盐水(可以有利地维持平衡，以便于用于注射的最终产品是等渗的或者不是低张的)；含一种或多种张力调节物质的水溶液(例如：具有生物相容性抗相反离子的血浆阳离子盐类)，糖类(例如：葡萄糖或蔗糖)，糖醇类(例如：山梨醇或甘露醇)，二醇类(例如：甘油)，或者其它非离子多元醇材料(例如：聚乙二醇，丙二醇等)。本发明中的放射性药物组合物可以通过使用适合的含水的生物相容性载体介质来适当地控制组合物的ph值，以适用于静脉注射，适合的范围为5.0～7.0，更适合的为5.5～6.5。

当放射性药物是[¹⁸f]fdg时，含水的生物相容性载体介质优选为混合的水性溶剂溶液，具有浓度为0.1～0.5％(v/v)的乙醇溶液、浓度为0.25～0.5％w/v的抗坏血酸或其盐，余下的为符合要求的含水的缓冲溶液，例如磷酸盐缓冲液体。

本发明的第二目的在于提供了制备具有稳定剂的稳定化的¹⁸f-放射性药物组合物的方法，并通过以下技术方案实现：

本发明提供了制备所述放射性药物组合物的方法，所述方法包括将包含¹⁸f-标记的化合物的第一溶液加入在ph为5.0～7.0包含稳定有效剂量的抗坏血酸或其与生物相容性阳离子的盐和乙醇组合物的第二溶液，以形成包含所述¹⁸f-化合物和稳定有效剂量的抗坏血酸或其与生物相容性阳离子的盐和乙醇组合物的第三溶液。本发明的放射性药物组合物可以在无菌的生产条件下制备，以获得所希望的无菌、无热原产品。放射性药物组合物也可以在非无菌的条件下制备，然后进行最终灭菌，通过使用例如γ射线辐射、高压灭菌、干热灭菌、膜过滤；或化学处理(例如用环氧乙烷)来进行。

本发明的第三目的在于提供了包含所述稳定剂在放射性药物中的用途。

附图说明

图1tlc及hplc测量辐射分解的¹⁸f-fdg。

图2本发明的不同组合物的放射化学纯度随时间而变化的图。

具体实施方式

下文结合具体实施例对本发明的内容做进一步详细地说明，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1¹⁸f-fdg的自动合成

采用国产¹⁸f-fdg自动合成模块，步骤如下：(1)sumitomohm-20s加速器生产的¹⁸f^-被qma捕获后，经k222/k2co3乙腈水溶液洗脱进入反应管，共沸除水至干，再加入2ml乙腈共沸除水至干。(2)反应管内加入1ml无水乙腈溶解的20mg三氟甘露糖，83℃加热5min，

除乙腈后加入14ml水稀释。(3)混合物过sep-pakc18柱，中间体吸附在柱上，用10ml水冲洗该柱两次，向柱上加入1ml2mol/l的naoh溶液，常温下水解2min。(4)水解产品依次经过ic-h柱、sep-pakc18(合成前用5ml乙醇活化该柱进行预处理)及al2o3柱纯化，再用10ml水冲洗，最终产品过无菌滤膜即可。整个合成过程占时22min，不校正合成效率为60％。

往一系列的小瓶中加入一定量的溶于缓冲液的稳定剂，然后将[¹⁸f]fdg母液分配进入这些小瓶子，并且在134℃下加热灭菌210秒。

实施例2测定稳定剂的量对¹⁸f-fdg溶液稳定化的影响试验

分别采用薄层色谱(tlc)法及高效液相色谱(hplc)法分析产品的放化纯度。

tlc法：取18f-fdg点样于硅胶板上，用85％的乙腈水溶液上行展开，用bioscan-3000放射性薄层扫描仪扫描。产品的rf＝0.45，杂质的rf＝0。

hplc法：分析软件为millennium32，流动相为85％的乙腈，流速为2ml/min，分离柱为碳水化合物柱(10μm，3.9mm×300mm)。

对新合成的¹⁸f-fdg分别进行tlc及hplc进行分析，结果见图1。新合成的¹⁸f-fdgtlc谱图中仅有一个rf为0.45的峰，hplc谱图中仅出现一个保留时间为5.4min的峰。而图1hplc谱显示，分解后的¹⁸f-fdg主要副产物仅有一个，是保留时间为3.95min的f^-，与tlc谱图中原点杂质峰一致，故以下试验中均采用tlc法分析其放化纯度。tlc法测定样品的试验结果见下表1。

表1：¹⁸f-fdg放化纯度

(注：¹⁸f-fdg的浓度为8tbq/l，溶液ph值为6.0)

实施例3测定ph值对¹⁸f-fdg溶液稳定化的影响

配置一系列不同ph值的抗坏血酸和乙醇的混合液，每种溶液含有8tbq/l的¹⁸f-fdg、乙醇(2μl/ml)、抗坏血酸(3.5μg/ml)。通过根据需要加入盐酸或氢氧化钠的储备溶液，调节每种溶液的ph值，具体ph值如下表2所示。通过放射化学纯度的hplc分析方法，在(最少)6h时间内监测该溶液。使用具有梯度流动相的c18rp-hplc柱分析该溶液，并用紫外和放射化学检测器监测洗脱图。结果如图2所示。

表2：在实施例3中使用的组合物溶液