本发明涉及一种含有薁磺酸及其盐的乳酸盐腹膜透析液药物组合物。
背景技术：
：腹膜透析(peritonealdialysis，pd)是终末期肾衰竭患者重要的肾脏替代疗法(crrt),由于与血液透析相比，具有适用范围广、透析效率高、残存肾功能保存好、患者生活质量高等优点，在慢性肾功能衰竭的替代疗法中占有愈来愈重要的地位。成功的腹膜透析的关键在于超滤功能良好的腹膜和腹膜透析液。由于腹膜透析治疗的长期性，在治疗过程中腹膜的超滤性能往往会受各种因素影响发生改变，而且这种改变是不可逆的，最终会造成患者腹膜超滤功能丧失，无法再进行腹透治疗。其中腹膜透析液(peritonealdialysisfluid，pdf)的生物相容性差所致腹膜纤维化和超滤失败成为目前腹膜透析急需和必须解决的重要问题。腹腹透析液(peritonealdialysisfluid，pdf)是pd中的核心环节，腹膜透析的基本原理，就是利用患者血清与腹膜腔内腹透液之间各成分的浓度不同所形成的电化学势能差，通过弥散与超滤作用来纠正尿毒症患者血液中的生理异常。腹透液各成分的设置与配伍主要基于这一原理。理想的腹透液不但能充分清除毒素、超滤水分，还能保护腹膜功能，减少超滤衰竭(uff)的发生。传统的腹透液是以不同浓度的葡萄糖为渗透剂的乳酸盐透析液，多年来的临床实践表明，pd虽然在慢性肾衰的治疗中发挥了十分重要的作用,但从人体生理学角度看,目前常规使用的透析液仍突出存在以下问题:(1)透析液以葡萄糖为主要渗透剂,因其能被腹膜吸收,故其渗透作用维持时间很短,难以达到理想的液体及溶质清除；(2)透析液中某些成分(葡萄糖及碱基等)可以活化炎性细胞因子(生长因子、一氧化氮合成酶),长期使用可以引起腹膜慢性炎性改变,促进腹膜纤维化及增厚；(3)透析液中的葡萄糖在体内被分解后,可以产生大量的糖基化终未产物(ages),后者可广泛在体内沉积,尤其在血管壁及腹膜间质沉积后可引起间质增厚,导致超滤功能下降；(4)葡萄糖在高温消毒中可降解形成一系列葡萄糖降解产物(gdps),gdps可直接损伤腹膜细胞,并促进age形成；(5)透析液中缓冲碱大多采用乳酸盐,它们必须先经过肝脏的代谢转化为碳酸氢盐后,方能起到纠正酸中毒的作用,故对一部分合并有肝脏疾病的患者常有一定的局限性。还有文献认为高浓度葡萄糖和葡萄糖降解产物(gdps)对腹膜组织的细胞具有直接的毒性作用，其通过破坏腹膜间皮细胞的紧密连接、缝隙连接和黏合连接，以及氧化应激和线粒体途径使腹膜间皮细胞发生凋亡，从而使腹膜间皮细胞的丢失，最终破坏了腹膜结构的完整性。总之与腹膜透析相关的腹膜纤维化发生和发展的机制非常复杂。薁磺酸(1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸)是洋甘菊花的有效成分，又名洋甘菊蓝,具有强烈的抑制炎症作用。其机制为增加粘膜内前列腺素e2的合成促进肉芽形成和上皮细胞新生,降低胃蛋白酶活性,通过局部直接作用抑制炎性细胞释放组胺。技术实现要素：通过我们的实验研究，惊奇地发现，在腹膜透析液中加入薁磺酸及盐，可以使腹膜透析液对腹膜的不良影响下降，降低腹膜纤维化及增厚程度，减少对腹膜超滤功能下降的状况。一种含有薁磺酸及盐，葡萄糖和水的腹膜透析液药物组合物。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于该组合物还含有无机盐。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于无机盐为氯化钠、氯化钙、氯化镁、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于薁磺酸的盐为薁磺酸的碱金属盐。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于薁磺酸的盐为薁磺酸的钠盐或钾盐。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于薁磺酸的盐为薁磺酸钠。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于葡萄糖的重量体积比含量为1-5％。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于葡萄糖的重量体积比含量为1-4.25％。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于薁磺酸及盐或酯以薁磺酸计的重量体积比含量为0.01-0.4％。如权利要求1所述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于薁磺酸及盐或酯以薁磺酸计的重量体积比含量为0.05-0.2％。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于薁磺酸及盐或酯以薁磺酸计的重量体积比含量为0.1-0.2％。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于组合物渗透压摩尔浓度范围为330～400mosm/kg。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于组合物渗透压摩尔浓度范围为340～390mosm/kg。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于组合物渗透压摩尔浓度范围为350～390mosm/kg。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征是还含有0.001％～0.01％的焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于还可以含有乳酸钠。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于无机盐为氯化钠、氯化钙、氯化镁、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于含有葡萄糖、氯化钠，氯化钙、氯化镁、碱、薁磺酸及盐或酯以薁磺酸计和水，其中碱为乳酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种，调整组合物渗透压摩尔浓度范围为330～400mosm/kg。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征是还含有乳酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，其重量体积比为0.3-0.6％的。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征是还含有乳酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，其重量体积比的含量为0.4-0.6％的。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征是还含有焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠中的一种，其重量体积比为的含量为0.003-0.01％。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于含有以重量体积比计的1-5％的葡萄糖，0.3-0.7％的氯化钠，0.02-0.03％的氯化钙，0.01-0.02％的氯化镁，0.01-0.4％薁磺酸及盐或酯以薁磺酸计和水。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于可以用无机酸或无机碱调节ph为4.5-6.5。上述的腹膜透析液药物组合物，其特征在于可以用无机酸或无机碱调节ph为5.5-6.5。上述的腹膜透析液药物组合物的制备方法，其特征是将药物组合物中的各种成分混合均匀后灭菌，得到上述的腹膜透析液药物组合物。在没有特别说明的情况下，本发明中组合物的含量为重量体积比，例如0.3-0.7％的氯化钠是100ml水中有0.3-0.7g的氯化钠。本发明中的葡萄糖、氯化钙、氯化镁的含量分别以葡萄糖一水合物、氯化钙二水合物、氯化镁六水合物计算，例如1.5-4.25％的葡萄糖实际上是1.5-4.25％葡萄糖一水合物，例如1.5-4.25％的葡萄糖是100ml水含中有1.5-4.25g的葡萄糖一水合物，而不是100ml水含中有1.5-4.25g的葡萄糖。本发明中的薁磺酸的酯或盐的含量均是以其中薁磺酸的重量计，例如0.01-0.4％的薁磺酸钠实际上是指100ml水含中有0.01-0.4％薁磺酸。实施例在没有特别说明的情况下，实施例中的葡萄糖、氯化钙、氯化镁分别是指葡萄糖一水合物、氯化钙二水合物、氯化镁六水合物。制剂实施例1配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方实施例编号1-11-21-31-41-5葡萄糖(g)1515151515氯化钠(g)76654氯化钙(g)0.20.250.250.250.3氯化镁(g)0.10.150.150.150.2乳酸钠(g)65543薁磺酸钠(g)0.10.5124ph6.56.05.554.51.浓液配制：取处方量10％的注射用水，加入处方量的其他成分搅拌至全部溶解。后，然后加入药用炭0.1～1％搅拌均匀后，放置10～20分钟后过滤得到浓液。2.药液稀释：将浓液加压过滤至稀配罐中，用盐酸或氢氧化钠水溶液、注射用水调节ph值和体积至全量。经0.22μm终端过滤器过滤至可见异物合格后灌封。在配制和灌封时采用氮气保护3、灭菌：115℃恒温20分钟在配制和灌封时采用氮气保护。制剂实施例2配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方实施例编号2-12-22-32-4葡萄糖(g)42.542.542.542.5氯化钠(g)5.65.65.65.6氯化钙(g)0.250.250.250.25氯化镁(g)0.150.150.150.15乳酸钠(g)5555薁磺酸钾(g)0.10.512ph6.56.05.55制备方法同实施例1。制剂实施例3配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方实施例编号3-13-23-33-4葡萄糖(g)42.542.542.542.5氯化钠(g)5.65.65.65.6氯化钙(g)0.250.250.250.25氯化镁(g)0.150.150.150.15乳酸钠(g)5555薁磺酸钠(g)0.10.512焦亚硫酸(g)0.050.1亚硫酸钠(g)0.01亚硫酸氢钠(g)0.1ph6.56.05.55制备方法同实施例1。对照实施例对照实施例1配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方实施例编号1-11-21-31-41-5葡萄糖(g)1515151515氯化钠(g)76654氯化钙(g)0.20.250.250.250.3氯化镁(g)0.10.150.150.150.2乳酸钠(g)65543ph6.56.05.554.51.浓液配制：取处方量10％的注射用水，加入处方量的其他成分搅拌至全部溶解。后，然后加入药用炭0.1～1％搅拌均匀后，放置10～20分钟后过滤得到浓液。2.药液稀释：将浓液加压过滤至稀配罐中，用盐酸或氢氧化钠水溶液、注射用水调节ph值和体积至全量。经0.22μm终端过滤器过滤至可见异物合格后灌封。在配制和灌封时采用氮气保护3、灭菌：115℃恒温20分钟在配制和灌封时采用氮气保护。对照实施例2配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方制备方法同对照实施例1。对照实施例3配方如下表，分装规格为1000ml/袋，表中数据为折合每袋透析液的配方实施例编号3-13-23-33-4葡萄糖(g)42.542.542.542.5氯化钠(g)5.65.65.65.6氯化钙(g)0.250.250.250.25氯化镁(g)0.150.150.150.15乳酸钠(g)5555焦亚硫酸(g)0.050.1亚硫酸钠(g)0.01亚硫酸氢钠(g)0.1ph6.56.05.55制备方法同对照实施例1。效果实施例1腹膜影响试验实验动物：sd大鼠，雄性，体重200±10g试验方法：将大鼠随机分组，每组10只，空白组每天接受生理盐水2oml腹腔注射，实施例组对大鼠给予实施例组相应组号的腹膜透析液腹腔注射，每天100ml/kg，对照组对大鼠给予对照实施例组相应组号中的腹膜透析液腹腔注射，每天100ml/kg，连续注射28天。第29、30天停止注射，第31天测定动物腹膜功能，每只大鼠用10％水合氯醛麻醉后腹腔注射4.25％葡萄糖腹膜透析液25ml，4h后沿腹白线剪开腹壁，准确量取腹腔内液体，同时留取0和4h腹透液及血液标本。血液标本以5000转/分离心10分钟，腹透液标本以1500转/分离心5分钟，用全自动生化分析仪测定葡萄糖浓度。超滤量(ultrafiltration，uf)＝(最后出水量-25)；葡萄糖转运量(masstransferofglucose，mtg)＝(透析液初始葡萄糖浓度×注入透析液量)-(透析末葡萄糖浓度×终末透析液出量)。之后处死动物，对壁层腹膜组织进行he(苏木精-伊红染色法)、masson染色，测定腹膜厚度。masson染色步骤：石蜡包埋组织切成3m切片，脱蜡至水，天青石兰染液染6～10min，流水冲洗，weiger氏铁苏木素液染5～10min，流水冲洗，丽春红酸性品红液(2：1)染l5～20min，1％磷钼酸水溶液及1％冰醋酸快速分化，亮绿溶液染色2～10min，再次用磷钼酸水溶液以及冰醋酸快速分化，95％酒精脱水，烤干，二甲苯透明，中性树胶封片。取12个高倍视野测定腹膜厚度，取平均值作为判定腹膜厚度的标准。结果：各组大鼠4周后腹膜厚度、葡萄糖转运量、超滤量比较(n＝10，mean±sd)组号腹膜厚度(μm)超滤量(ml)葡萄糖转运量(mmol/kg)空白组12.58±1.747.62±0.8512.18±0.72实施例1-120.02±1.724.93±0.8314.01±0.65实施例1-220.79±1.474.62±0.6114.39±0.91实施例1-320.91±1.424.60±0.9014.40±0.85实施例1-420.98±1.504.56±0.7214.47±0.63实施例1-522.38±1.674.02±0.8415.11±0.84实施例2-121.81±1.524.21±0.6415.05±0.91实施例2-222.49±1.454.01±0.9115.33±0.83实施例2-322.68±1.493.99±0.8315.37±0.73实施例2-422.96±1.313.82±0.6815.62±0.60实施例3-124.57±1.553.61±0.6115.73±0.80实施例3-224.72±1.493.49±0.9015.95±0.53实施例3-324.83±1.673.46±0.8215.97±0.71实施例3-425.14±1.593.23±0.7716.20±0.68对照实施例1-123.19±1.484.22±0.4714.21±0.86对照实施例1-223.87±1.633.95±0.5814.91±0.53对照实施例1-323.79±1.633.87±0.4514.95±0.68对照实施例1-423.95±1.483.80±0.6115.02±0.89对照实施例1-525.02±1.483.43±0.4915.90±0.76对照实施例2-125.19±1.483.92±0.4715.17±0.86对照实施例2-225.87±1.633.70±0.5815.51±0.53对照实施例2-325.79±1.633.67±0.4515.59±0.68对照实施例2-425.95±1.483.70±0.6115.69±0.89对照实施例3-129.64±1.402.90±0.7816.80±0.72对照实施例3-230.31±1.362.83±0.8616.95±0.86对照实施例3-330.70±1.462.86±0.8016.99±0.89对照实施例3-430.64±1.312.79±0.7217.06±0.65通过上述实验证明，含有薁磺酸及其盐的腹膜透析液与不含的相比对腹膜增厚的影响更小，同时超滤量、葡萄糖转运量更接近于正常生理状况。当前第1页12