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本申请要求2011年10月26日提交的发明名称为“BenzoicAcid,BenzoicAcidDerivativesandHeteroarylCarboxylicAcidConjugatesofHydromorphone,Prodrugs,MethodsofMakingandUseThereof”的通过McAndrews,HeldandMalloy,Ltd.律师事务所的代理人案号24553US01识别的美国临时申请61/551,600和2012年7月8日提交的发明名称为“BenzoicAcid,BenzoicAcidDerivativesandHeteroarylCarboxylicAcidConjugatesofHydromorphone,Prodrugs,MethodsofMakingandUseThereof”的通过McAndrews,HeldandMalloy,Ltd.律师事务所的代理人案号24553US03识别的美国临时申请61/657,201的优先权和权益，将上述二者公开的全部内容引入到本申请中作为参考。
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背景技术：
阿片样物质作为镇痛药非常有效且经常作为处方药用于治疗急性和慢性疼痛。它们也常用作镇咳药。然而，阿片样物质也产生欣快感和/或“药物嗜好作用”且非常上瘾。因此，它们经常被滥用且产生与社会和健康相关的深远后果。
因为滥用的内在可能性，所以理想的是，在实践中将任何含有阿片样物质激动剂的药物组合物制备成防滥用或止滥用的。违法使用者经常企图吹入、注射或以其它方式滥用所述产品以由阿片样物质激动剂实现更有效或直接的效果。
尽管它们具有成瘾性和滥用可能性，但是吗啡类药物，具体为可待因、氢可酮、氢吗啡酮和羟可酮，已经常规地作为处方药用于治疗严重、急性和慢性疼痛达几十年。部分地，这是因为目前没有使对其它效力较弱的镇痛药如非甾体抗炎药(NSAIDS)有抵抗力的严重疼痛得以减轻的较好替代药物。就此而言，需要降低阿片样物质镇痛药的滥用可能性。不幸的是，迄今所采取的措施还没有解决所述问题。
氢吗啡酮(4,5-α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡烷-6-酮)是吗啡的氢化酮，其用作中枢作用性阿片样物质镇痛药和镇咳药。氢吗啡酮是由吗啡制备的半合成性麻醉性镇痛药，其具有在性质上类似于吗啡的多重作用且在医学上用作吗啡的替代药物。它主要用于减轻疼痛和用作针对痛苦干咳的麻醉性镇咳药。氢吗啡酮在中枢神经系统(CNS)中主要与阿片样物质受体相互作用。它的镇痛性质主要是由于在μ-阿片样物质受体处发挥激动活性。氢吗啡酮也是δ-阿片样物质受体的部分激动剂和κ-阿片样物质受体的激动剂。另外，氢吗啡酮通过抑制脑髓咳嗽中心中的咳嗽反射呈现镇咳性质。
为了减轻疼痛和/或咳嗽而服用阿片样物质镇痛药如氢吗啡酮的患者可变得非有意地成瘾。随着阿片样物质耐性的形成，需要较高量的所述药物以缓解症状和产生最初用处方剂量实现的良好感。这导致剂量的增加，其在不加以限制的情况下可快速引起成瘾。在一些情况下，患者在短短三十天内变得成瘾。
由阿片样物质引起的便秘(OIC)是用阿片样物质进行的疼痛治疗中的常见副作用。它影响约40-90％长期服用阿片样物质药物的患者。另外，患有OIC的患者可变得对通便治疗具有抗性。尽管机制尚未完全明确，但是推测激动剂与胃肠(GI)道中外周μ-阿片样物质受体的结合是OIC的主要原因。该阿片样物质受体的活化通过肠神经系统(ENS)而损害GI功能的协调，这如下导致肠运动性的减少：通过干扰肠的正常张力和收缩性而延迟粪便内容物的通过时间。尽管环状肌的收缩得以提高且由此导致非推进性揉捏和搅动(淤滞)及流体吸收的增加，但是纵向平滑肌的张力是降低的，这导致减少的向前蠕动和额外的粪便物干燥时间。另外，肛门括约肌的张力得以提高，这使排便更加困难。这些作用的临床表现通常为坚硬/干燥的粪便、用力、不完全的排泄、肿胀和腹胀。
技术实现要素：
本发明利用阿片样物质氢吗啡酮与某些芳基羧酸的缀合以如下降低其导致过剂量或滥用的可能性：需要通过在体内使缀合物发生酶促或代谢分解而释放具有活性的氢吗啡酮。本发明还提供以缀合物形式递送氢吗啡酮的方法，所述缀合物在口服给药后释放氢吗啡酮，同时对通过迂回途径如静脉内注射(“毒品注射”)和鼻内给药(“嗅吸”)而实施的滥用具有抗性。
本发明氢吗啡酮前药的某些实施方案的优点包括但不限于降低药物滥用可能性、降低或消除由阿片样物质引起的便秘(OIC)、降低导致全剂量氢吗啡酮释放的化学或物理操纵的风险、与游离的氢吗啡酮相比降低血浆浓度的患者间差异性、通过改变前药的物理和化学性质而改善剂型和通过使氢吗啡酮前药向不希望的氢吗啡酮-3-葡萄糖醛酸苷的转化得以减少而改善副作用分布。
在一些方面，本发明提供缀合的氢吗啡酮的立即释放组合物，其允许在口服给药后以治疗上生物等效的方式将氢吗啡酮递送到人类或动物的血液系统中。在至少一个方面，本发明组合物/制剂可减少与未缀合的氢吗啡酮和类似的化合物相关的常见副作用。在至少一个方面，本发明提供缀合的氢吗啡酮的缓慢/持续/受控释放组合物，其允许在例如口服给药后在安全的治疗窗口内将氢吗啡酮缓慢/持续/受控地递送到人类或动物的血液系统中。本发明至少一些组合物/制剂可减少与未缀合的氢吗啡酮和类似的化合物相关的成瘾/滥用可能性。
在其它方面，本发明利用天然无毒性配体与氢吗啡酮的缀合来产生一类新的前药。本发明前药在口服给药后可容易地被代谢系统所识别和水解，从而以受控方式释放具有活性的阿片样物质。其它给药途径使本发明化合物无效或低效，由此防止或减少药物滥用。由于对物理操纵具有抗性和在摄入高剂量的本发明前药后欣快感被防止或降低，因此也避免了其它药物滥用方法。基于对配体的选择而可调节氢吗啡酮由本发明前药释放的药物代谢动力学(PK)分布以针对特定的适应症对血药水平与时间的关系进行优化和改善安全性。另外，本发明前药可通过选择合适的配体而将氢吗啡酮递送到系统循环中而不与肠神经系统中的阿片样物质受体相互作用，由此减少或防止由阿片样物质引起的便秘(OIC)。
在另一个方面，本发明提供芳基羧酸，其与氢吗啡酮以化学方式连接以形成可释放活性阿片样物质的前药。本发明前药不呈现显著的镇痛活性且通过选择合适的配体而当鼻内或静脉内给药时显著减少释放到系统循环中的氢吗啡酮的量。另外，由于在氢吗啡酮和芳基羧酸之间的共价烯醇酯和/或酚酯键所具有的性质，因此不能通过简单的物理操纵从本发明前药中“提取”麻醉药。本发明这类化合物可被视为与传统配制的药物相比对潜在的药物滥用者具有较小的吸引力且可提供改善的安全性和减少的副作用。
另外，借助选择合适的配体，本发明全部或大部分惰性前药可通过胃肠(GI)道而保留下来直到它们被吸收，由此防止氢吗啡酮与肠神经系统中的阿片样物质受体相互作用。这种与外周阿片样物质受体的结合缺乏可显著减少或甚至防止由阿片样物质引起的便秘。
在至少一个方面，本发明提供至少一种包含至少一种缀合物的前药组合物，所述缀合物包含至少一种氢吗啡酮和至少一种芳基羧酸。
在另一个方面，本发明提供至少一种氢吗啡酮前药，其包含如下与氢吗啡酮以化学方式结合的芳基羧酸：使所述芳基羧酸的羧酸部分与氢吗啡酮的C-6烯醇互变异构体反应。
在另一个方面，本发明提供至少一种前药，其包含至少一种如下与至少一种芳基羧酸以化学方式结合的氢吗啡酮：使所述芳基羧酸的羧酸部分与氢吗啡酮的C-3羟基反应。
在另一个方面，本发明提供一种前药，其包含至少一种如下与至少一种芳基羧酸以化学方式结合的氢吗啡酮：使一种芳基羧酸的羧酸部分与氢吗啡酮的C-6烯醇互变异构体反应且使至少一种芳基羧酸与氢吗啡酮的C-3羟基反应。
在其它方面，本发明提供至少一种前药，其具有至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸包含与至少一个芳基部分直接连接的羧基。
在另一个方面，本发明提供至少一种前药，其具有至少一种氢吗啡酮，所述氢吗啡酮与至少一种具有通式I的苯甲酸类以化学方式连接：
其中R1、R2和R3独立选自氢、羟基、氨基、胺基团、酰胺基团、巯基、氰基、硝基、卤素、亚胺基团、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基团、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、羰基、硫醚基团、硒醚基团、硅烷基、硅烷基氧基、磺酰基和膦酸酯基团。
在至少一个方面，本发明提供氢吗啡酮前药，其具有至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸包含通过具有一个碳的连接基与芳基部分连接的羧基。
在另一个方面，本发明提供至少一种与至少一种具有以下通式II的苯基乙酸类以化学方式连接的氢吗啡酮前药：
其中R1、R2、R3和R4独立选自氢、羟基、氨基、胺基团、酰胺基团、巯基、氰基、硝基、卤素、亚胺基团、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基团、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、羰基、硫醚基团、硒醚基团、硅烷基、硅烷基氧基、磺酰基和膦酸酯基团。
在其它方面，本发明提供含有至少一种芳基羧酸的氢吗啡酮前药，所述芳基羧酸包含通过具有两个碳的连接基与芳基部分连接的羧基。
在其它方面，本发明提供氢吗啡酮前药组合物，其包含具有以下通式III或IV或其组合的苄基乙酸类和肉桂酸类：
其中R1、R2、R3和R4独立选自氢、羟基、氨基、胺基团、酰胺基团、巯基、氰基、硝基、卤素、亚胺基团、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基团、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、羰基、硫醚基团、硒醚基团、硅烷基、硅烷基氧基、磺酰基和膦酸酯基团。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药包含至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸包含通过烷基链与芳基部分环连接的羧基。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药包含至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸包含通过烯基链与芳基部分环连接的羧基。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药含有至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸在芳基环和羧基之间包含具有一个或多个侧链的碳链。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药含有至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸包含一个或多个除至少一个羧基外的官能团。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药含有至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸包括至少一种杂芳基羧酸。
在其它方面，本发明提供氢吗啡酮前药组合物，其包含具有以下通式V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII或XIII或其组合的杂芳基羧酸：
其中R1、R2和R3独立选自氢、羟基、氨基、胺基团、酰胺基团、巯基、氰基、硝基、卤素、亚胺基团、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基团、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、羰基、硫醚基团、硒醚基团、硅烷基、硅烷基氧基、磺酰基和膦酸酯基团。
在其它方面，本发明提供至少一种氢吗啡酮前药，其含有包含六元环的芳基羧酸。
在其它方面，本发明提供至少一种氢吗啡酮前药，其含有仅包含一个游离羧基的芳基羧酸。
在其它方面，本发明提供至少一种氢吗啡酮前药，其含有包含1-4个苯基取代基的芳基羧酸。
在某些方面，本发明提供至少一种氢吗啡酮前药缀合物，其为中性前药。
在某些方面，本发明提供至少一种氢吗啡酮前药缀合物，其为游离酸。
在某些方面，本发明提供至少一种氢吗啡酮前药缀合物，其为游离碱。
在其它方面，本发明提供至少一种氢吗啡酮前药缀合物，其为药学上可接受的阴离子或阳离子盐形式或其盐混合物。
在某些方面，本发明氢吗啡酮前药组合物在体内分解，从而释放具有活性的氢吗啡酮和芳基羧酸或其衍生物或代谢物。
在某些方面，本发明氢吗啡酮前药组合物通过口服给药且在体内水解，从而由所述前药释放氢吗啡酮。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药组合物在给药后不呈现药理活性或呈现有限的药理活性。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药组合物在以等摩尔剂量给药后以与游离或未修饰的氢吗啡酮类似的方式释放氢吗啡酮。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药组合物当所述前药通过非口服途径给药时控制且限制氢吗啡酮向系统循环中的释放。
在某些方面，本发明氢吗啡酮前药组合物在给药后以受控或持续方式释放氢吗啡酮。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药组合物在以等摩尔剂量给药后与未修饰的氢吗啡酮相比不呈现副作用或呈现减少的副作用。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药组合物的给药在以等摩尔剂量通过静脉内或鼻内途径给药后与未修饰的氢吗啡酮相比导致氢吗啡酮在血浆或血液中的浓度显著降低。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药组合物的给药在以等摩尔剂量通过鼻内或静脉内给药后与未修饰的氢吗啡酮相比不引起欣快感或药物嗜好作用或导致降低的欣快感或药物嗜好作用。
在一些方面，本发明氢吗啡酮前药组合物的给药在口服给药后不导致氢吗啡酮在血液或血浆中的快速浓度峰(Cmax)。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药组合物的给药当以等摩尔剂量口服给药时与未修饰的氢吗啡酮相比导致延迟的Tmax。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药组合物的给药当以等摩尔剂量口服给药时与未修饰的氢吗啡酮相比导致较低的Cmax值。
在其它方面，对本发明氢吗啡酮前药组合物的物理操纵不导致游离氢吗啡酮的释放。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药组合物对旨在释放游离氢吗啡酮的某些化学操纵呈现抗性。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药组合物的给药在μ-阿片样物质受体处不引起活性或导致不显著的活性。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药组合物不经历酶促水解或有限地经历酶促水解直到在肠中被吸收。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药组合物当以等摩尔剂量口服给药时与未修饰的氢吗啡酮相比呈现向氢吗啡酮-3-葡萄糖醛酸苷(hydromorphone-3-glucuronide,H3G)的降低转化。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药组合物当以等摩尔剂量口服给药时与未修饰的氢吗啡酮相比防止或减少由阿片样物质引起的便秘(OIC)。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药组合物包含其它活性药物成分(API)，所述其它活性药物成分(API)包括例如布洛芬、对乙酰氨基酚或阿司匹林。
在某些方面，本发明氢吗啡酮前药组合物可为3-阿司匹林-氢吗啡酮(3-aspirin-hydromorphone)、3,6-二-阿司匹林-氢吗啡酮(3,6-di-aspirin-hydromorphone)、6-邻-水杨酸-氢吗啡酮(6-o-salicylate-hydromorphone)、3-肉桂酸-氢吗啡酮(3-cinnamate-hydromorphone)、6-萘普生-氢吗啡酮(6-naproxen-hydromorphone)、3-异烟酸-氢吗啡酮(3-isoniacin-hydromorphone)、3-对-水杨酰-氢吗啡酮(3-p-salicylic-hydromorphone)、3-芬那酸-氢吗啡酮(3-fenamate-hydromorphone)、3-苯甲酸-氢吗啡酮(3-benzoate-hydromorphone)和3,6-二-苯甲酸-氢吗啡酮(3,6-di-benzoate-hydromorphone)。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药组合物为口服剂型。在一些方面，本发明口服剂型为固体剂型。在其它方面，本发明赋形剂为抗粘剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、填充剂、矫味剂、着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和增甜剂。
在其它方面，本发明氢吗啡酮前药组合物按以下形式提供：片剂、胶囊剂、软明胶胶囊剂、改性释放胶囊剂、延长释放片剂、受控释放胶囊剂、栓剂、注射用粉末剂、口服液体制剂、咳嗽糖浆剂、透皮膜剂、口用薄膜剂、膏剂或注射剂。
在某些方面，本发明氢吗啡酮前药组合物按以下口服剂量强度提供：与约0.1mg至约200mg未修饰的氢吗啡酮等摩尔。
在其它方面，本发明提供对需要镇痛作用的患者进行治疗的方法，所述方法如下进行：给药至少一种本发明氢吗啡酮前药组合物，其量与有效量的未缀合的氢吗啡酮在治疗上等效。
在其它方面，本发明提供合成本发明氢吗啡酮前药组合物的方法。
在其它方面，本发明提供对需要镇痛作用的患者进行治疗的方法，所述方法如下进行：给药3-阿司匹林-氢吗啡酮、3,6-二-阿司匹林-氢吗啡酮、6-水杨酸-氢吗啡酮、3-肉桂酸-氢吗啡酮或3-苯甲酸-氢吗啡酮，其量与有效量的未缀合的氢吗啡酮在治疗上等效。
在其它方面，本发明提供药物试剂盒，其含有指定量的单独剂量物，所述单独剂量物含有至少一种缀合物，所述至少一种缀合物的量与有效量的未缀合的氢吗啡酮在治疗上等效，其中所述至少一种缀合物包含至少一种氢吗啡酮和至少一种芳基羧酸。
本发明包括以下内容：
实施方式1.一种前药组合物，其包含至少一种缀合物，所述缀合物包含至少一种氢吗啡酮和至少一种芳基羧酸。
实施方式2.实施方式1的前药组合物，其中所述至少一种芳基羧酸选自苯甲酸类和杂芳基羧酸。
实施方式3.实施方式2的前药组合物，其中所述杂芳基羧酸选自吡啶羧酸、二嗪羧酸和三嗪羧酸。
实施方式4.实施方式2的前药组合物，其中所述苯甲酸类具有以下通式I：
其中R1、R2和R3独立选自氢、羟基、氨基、胺基团、酰胺基团、巯基、氰基、硝基、卤素、亚胺基团、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基团、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、羰基、硫醚基团、硒醚基团、硅烷基、硅烷基氧基、磺酰基和膦酸酯基团。
实施方式5.实施方式2的前药组合物，其中所述苯甲酸类选自氨基苯甲酸类、羟基苯甲酸类和氨基羟基苯甲酸类、其混合物及其衍生物。
实施方式6.实施方式5的前药组合物，其中所述氨基苯甲酸类选自邻氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4,5-二甲基邻氨基苯甲酸、N-甲基邻氨基苯甲酸、N-乙酰基邻氨基苯甲酸、灭酸、2,4-二氨基苯甲酸(2,4-DABA)、2-乙酰基氨基-4-氨基苯甲酸、4-乙酰基氨基-2-氨基苯甲酸和2,4-二乙酰基氨基苯甲酸、其混合物及其衍生物。
实施方式7.实施方式5的前药组合物，其中所述羟基苯甲酸类选自苯甲酸、水杨酸、乙酰基水杨酸(阿司匹林)、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、6-甲基水杨酸、邻甲基水杨酸、间甲基水杨酸、对甲基水杨酸、漆树酸、4,5-二甲基水杨酸、邻百里酸、间百里酸、对百里酸、二氟尼柳、邻甲氧基苯甲酸、间甲氧基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHB)、α-二羟基苯甲酸、β-二羟基苯甲酸、γ-二羟基苯甲酸、原儿茶酸、龙胆酸、胡椒基酸、3-甲氧基水杨酸、4-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、6-甲氧基水杨酸、3-羟基-2-甲氧基苯甲酸、4-羟基-2-甲氧基苯甲酸、5-羟基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、异香草酸、5-羟基-3-甲氧基苯甲酸、2,3-二甲氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2,5-二甲氧基苯甲酸、2,6-二甲氧基苯甲酸、藜芦酸(3,4-二甲氧基苯甲酸)、3,5-二甲氧基苯甲酸、没食子酸、2,3,4-三羟基苯甲酸、2,3,6-三羟基苯甲酸、2,4,5-三羟基苯甲酸、3-O-甲基没食子酸(3-OMGA)、4-O-甲基没食子酸(4-OMGA)、3,4-O-二甲基没食子酸、丁香酸和3,4,5-三甲氧基苯甲酸、其混合物及其衍生物。
实施方式8.实施方式5的前药组合物，其中所述氨基羟基苯甲酸类选自4-氨基水杨酸、3-羟基邻氨基苯甲酸和3-甲氧基邻氨基苯甲酸、其混合物及其衍生物。
实施方式9.实施方式1的前药组合物，其中所述至少一种芳基羧酸选自支化的苯基丙酸类和苯基乙酸类、其混合物及其衍生物。
实施方式10.实施方式9的前药组合物，其中所述苯基乙酸类具有以下一般结构II：
其中R1、R2、R3和R4独立选自氢、羟基、氨基、胺基团、酰胺基团、巯基、氰基、硝基、卤素、亚胺基团、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基团、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、羰基、硫醚基团、硒醚基团、硅烷基、硅烷基氧基、磺酰基和膦酸酯基团。
实施方式11.实施方式9的前药组合物，其中所述苯基乙酸类选自苯基乙酸(氢化阿托酸),2-羟基苯基乙酸、3-羟基苯基乙酸、4-羟基苯基乙酸、高原儿茶酸、尿黑酸、2,6-二羟基苯基乙酸、高香草酸、高异香草酸、高藜芦酸、阿托酸、d,l-托品酸、双氯芬酸、d,l-扁桃酸、3,4-二羟基-d,l-扁桃酸、香草基-d,l-扁桃酸、异香草基-d,l-扁桃酸、布洛芬、非诺洛芬、卡洛芬、氟比洛芬、酮洛芬和萘普生、其混合物及其衍生物。
实施方式12.实施方式1的前药组合物，其中所述至少一种芳基羧酸选自苄基乙酸类和肉桂酸类、其混合物及其衍生物。
实施方式13.实施方式12的前药组合物，其中所述苄基乙酸类和肉桂酸类具有以下通式III或IV或其组合：
其中R1、R2、R3和R4独立选自氢、羟基、氨基、胺基团、酰胺基团、巯基、氰基、硝基、卤素、亚胺基团、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基团、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、羰基、硫醚基团、硒醚基团、硅烷基、硅烷基氧基、磺酰基和膦酸酯基团。
实施方式14.实施方式12的前药组合物，其中所述苄基乙酸类选自苄基乙酸、草木犀酸、3-羟基苯基丙酸、4-羟基苯基丙酸、2,3-二羟基苯基丙酸、d,l-苯基乳酸、邻羟基-d,l-苯基乳酸、间羟基-d,l-苯基乳酸、对羟基-d,l-苯基乳酸和苯基丙酮酸、其混合物及其衍生物。
实施方式15.实施方式12的前药组合物，其中所述肉桂酸类选自肉桂酸、邻香豆酸、间香豆酸、对香豆酸、2,3-二羟基肉桂酸、2,6-二羟基肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸、异阿魏酸、5-羟基阿魏酸、芥子酸和2-羟基-3-苯基丙烯酸、其混合物及其衍生物。
实施方式16.实施方式1的前药组合物，其中所述至少一种芳基羧酸包括至少一种杂芳基羧酸。
实施方式17.实施方式16的前药组合物，其中所述杂芳基羧酸具有以下通式V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII或XIII或其组合：
其中R1、R2和R3独立选自氢、羟基、氨基、胺基团、酰胺基团、巯基、氰基、硝基、卤素、亚胺基团、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基团、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、羰基、硫醚基团、硒醚基团、硅烷基、硅烷基氧基、磺酰基和膦酸酯基团。
实施方式18.实施方式16的前药组合物，其中所述杂芳基羧酸选自烟酸(尼克酸)、异烟酸、吡啶-2-甲酸、3-羟基吡啶-2-甲酸、6-羟基烟酸、柠嗪酸、2,6-二羟基烟酸、犬尿烯酸、黄尿烯酸、6-羟基犬尿烯酸、8-甲氧基犬尿烯酸、7,8-二羟基犬尿烯酸和7,8-二氢-7,8-二羟基犬尿烯酸、其混合物及其衍生物。
实施方式19.实施方式1的前药组合物，其中所述缀合物选自3-阿司匹林-氢吗啡酮、3,6-二-阿司匹林-氢吗啡酮、6-水杨酸-氢吗啡酮、3-肉桂酸-氢吗啡酮和3-苯甲酸-氢吗啡酮。
实施方式20.实施方式1的前药组合物，其中所述至少一种缀合物用于治疗麻醉品或阿片样物质滥用；用于预防麻醉品或阿片样物质戒断；用于治疗中度至重度疼痛；用于减少或预防口服、鼻内或胃肠外药物滥用；或用于提供口服、鼻内或静脉内药物滥用抗性。
实施方式21.实施方式1的前药组合物，其中当与未缀合的氢吗啡酮相比时，经历相同的时间段，所述至少一种缀合物的口服给药提供改善的AUC和随时间的释放速率。
实施方式22.实施方式1的前药组合物，其中当与未缀合的氢吗啡酮相比时，所述至少一种缀合物的口服给药提供较小的口服PK分布差异性。
实施方式23.实施方式1的前药组合物，其中当与未缀合的氢吗啡酮相比时，所述至少一种缀合物的口服给药提供减少的副作用。
实施方式24.实施方式23的前药组合物，其中所述减少的副作用是减少的由阿片样物质引起的便秘。
实施方式25.实施方式1的前药组合物，其中所述至少一种缀合物以选自以下的剂型提供：片剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂、含片剂、锭剂、口服粉剂、溶液剂、口用膜剂、薄条剂、膏剂和混悬剂。
实施方式26.实施方式1的前药组合物，其中当与等摩尔量的未缀合的氢吗啡酮相比时，所述至少一种缀合物的口服给药提供治疗上生物等效的AUC和/或Cmax。
实施方式27.实施方式1的前药组合物，其中当与等摩尔量的未缀合的氢吗啡酮相比时，所述至少一种缀合物的口服给药提供治疗上生物等效的AUC和较低的Cmax。
实施方式28.实施方式1的前药组合物，其中当与等摩尔量的未缀合的氢吗啡酮相比时，所述至少一种缀合物的鼻内或静脉内给药提供较低的AUC和/或Cmax。
实施方式29.实施方式1的前药组合物，其中当与等摩尔量的未缀合的氢吗啡酮相比时，所述至少一种缀合物的口服给药提供降低的过剂量可能性。
实施方式30.实施方式1的前药组合物，其中当与未缀合的氢吗啡酮相比时，所述至少一种缀合物提供提高的操纵抗性。
实施方式31.对患者进行治疗的方法，所述患者患有由阿片样物质与所述患者的阿片样物质受体的结合所介导的疾病、障碍或病症，所述方法包括向所述患者口服给药药物有效量的实施方式1的包含至少一种缀合物的前药组合物。
附图说明
图1.用于制备本发明氢吗啡酮前药组合物的一些羟基苯甲酸类的实例化学结构。
图2.用于制备本发明氢吗啡酮前药组合物的一些氨基苯甲酸类的实例化学结构。
图3.用于制备本发明氢吗啡酮前药组合物的一些氨基羟基苯甲酸类的实例化学结构。
图4.用于制备本发明氢吗啡酮前药组合物的一些杂芳基羧酸的实例化学结构。
图5.用于制备本发明氢吗啡酮前药组合物的一些苯基乙酸类的实例化学结构。
图6.用于制备本发明氢吗啡酮前药组合物的一些苄基乙酸类的实例化学结构。
图7.用于制备本发明氢吗啡酮前药组合物的一些肉桂酸类的实例化学结构。
图8.在用剂量与2.0mg/kg氢吗啡酮等摩尔的3-阿司匹林-HM、3,6-二-阿司匹林-HM和HM口服给药的大鼠的血浆中释放的氢吗啡酮(HM)的药物代谢动力学分布。
图9.在用剂量与2.0mg/kg氢吗啡酮等摩尔的6-邻-水杨酸-HM和HM口服给药的大鼠的血浆中释放的氢吗啡酮(HM)的药物代谢动力学分布。
图10.在用剂量与2.0mg/kg氢吗啡酮等摩尔的3-肉桂酸-HM和HM口服给药的大鼠的血浆中释放的氢吗啡酮(HM)的药物代谢动力学分布。
图11.在用剂量与2.0mg/kg氢吗啡酮等摩尔的6-萘普生-HM和HM口服给药的大鼠的血浆中释放的氢吗啡酮(HM)的药物代谢动力学分布。
图12.在用剂量与2.0mg/kg氢吗啡酮等摩尔的3-异烟酸-HM和HM口服给药的大鼠的血浆中释放的氢吗啡酮(HM)的药物代谢动力学分布。
图13.在用剂量与2.0mg/kg氢吗啡酮等摩尔的3-对-水杨酸-HM和HM口服给药的大鼠的血浆中释放的氢吗啡酮(HM)的药物代谢动力学分布。
图14.在用剂量与2.0mg/kg氢吗啡酮等摩尔的3-芬那酸-HM和HM口服给药的大鼠的血浆中释放的氢吗啡酮(HM)的药物代谢动力学分布。
图15.在用剂量与2.0mg/kg氢吗啡酮等摩尔的3-苯甲酸-HM、3,6-二-苯甲酸-HM和HM口服给药的大鼠的血浆中释放的氢吗啡酮(HM)的药物代谢动力学分布。
图16.在用剂量与2.0mg/kg氢吗啡酮等摩尔的3,6-二-阿司匹林-HM和HM鼻内给药的大鼠的血浆中释放的氢吗啡酮(HM)的药物代谢动力学分布。
图17.在用剂量与0.2mg/kg氢吗啡酮等摩尔的3,6-二-阿司匹林-HM和HM静脉内给药的大鼠的血浆中释放的氢吗啡酮(HM)的药物代谢动力学分布。
图18.在用递增的等摩尔剂量的HM和3,6-二-阿司匹林-HM口服给药的大鼠的血浆中释放的氢吗啡酮(HM)的曲线下面积(AUC)。
图19.在用等摩尔剂量的HM、未修饰的3,6-二-阿司匹林-HM和3,6-二-阿司匹林-HM的水解产物口服给药的大鼠的血浆中的曲线下面积(AUC)和峰值血浆浓度(Cmax)。
图20.用大鼠进行的经验证的大鼠运动性研究中的胃肠(GI)通过距离，所述大鼠用等摩尔剂量的HM和3,6-二-阿司匹林-HM口服给药。
图21.用于合成本发明一些氢吗啡酮前药的实例合成方案。
具体实施方式
组合物
本发明提供包含芳基羧酸的组合物，所述芳基羧酸与氢吗啡酮(4,5-α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡烷-6-酮)以化学方式缀合以形成氢吗啡酮的新颖前药和组合物。在一些实施方案中，在上述两个部分之间的化学键可如下形成：使芳基羧酸的羧酸官能团与氢吗啡酮的以下官能团中的一个反应：
(a)氢吗啡酮的C-6烯醇互变异构体；
(b)氢吗啡酮的C-3羟基；或
(c)氢吗啡酮的C-3羟基和C-6烯醇互变异构体。
“阿片样物质”的使用旨在包括使存在于脑、脊髓和肠中的阿片样物质受体得以活化的任何药物。存在四种宽泛类型的阿片样物质：天然存在的阿片生物碱，诸如吗啡(原型阿片样物质)、可待因和蒂巴因；内源性阿片样肽，诸如内啡肽；半合成品，诸如海洛因、羟考酮和氢可酮，其通过对天然阿片生物碱(阿片剂)进行修饰来制备且具有类似的化学结构；和全合成品，诸如芬太尼和美沙酮，其不是由阿片制备的且可具有与阿片生物碱非常不同的化学结构。阿片样物质的其它实例为氢吗啡酮、羟吗啡酮、美沙酮、左啡诺、二氢可待因、哌替啶、地芬诺酯、舒芬太尼、阿芬太尼、丙氧酚、喷他佐辛、纳布啡、布托啡诺、丁丙诺啡、美普他酚、地佐辛及其药用盐。
“治疗等效”的使用旨在描述以下药物产品，所述药物产品当在标签所指定的条件下给药于患者时为药物等效物且可被预期具有相同的临床作用。
“生物等效”的使用旨在描述药物等效物或药物替代产品，所述药物等效物或药物替代产品当在类似的实验条件下研究时显示出相当的生物利用度(即氢吗啡酮的系统血浆浓度)。
“氢吗啡酮”的使用旨在包括半合成的麻醉性镇痛药，其具有在性质上与吗啡类似的多重作用且在医学上用作吗啡的替代品。它主要用于减轻疼痛和用作针对痛苦干咳的麻醉性镇咳药。商品名包括和(延长释放)。氢吗啡酮的其它药用盐形式也包括在本发明某些实施方案中。氢吗啡酮的化学结构为：
本发明芳基羧酸可分成多个类别和亚类。在某些实施方案中，羧基可与芳环直接连接或被烷基链或烯基链分开。在本发明其它实施方案中，所述烷基或烯基的链长度不应该超过两个无支链的碳，但是不限制可能的侧链或其它官能团上的原子数目。
在其它实施方案中，本发明包括仅具有碳的芳基和具有杂原子的芳基(杂芳基)。本发明某些实施方案的与羧基官能团直接连接或通过烷基链或烯基链与羧基官能团连接的芳基或杂芳基可为6元环且含有0个、1个或多于1个杂原子。在本发明某些实施方案中，其它取代或未取代的芳族或脂族环可与上述6元芳基或杂芳基部分稠合。
在本发明一些实施方案中，所述芳基羧酸可具有一个或多个游离的羧基且所述6元环上苯基取代基的总数可为四个或更少。
基于与氢吗啡酮连接的各种芳基羧酸，本发明前药可呈中性、游离酸、游离碱或各种药学上可接受的阴离子或阳离子盐形式或在正电性和负电性组分之间具有任何比例的盐混合物。
在某些实施方案中，本发明前药的盐形式包括但不限于乙酸盐、l-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、d-樟脑磺酸盐、l-樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐/溴化物、氢氯酸盐/氯化物、d-乳酸盐、l-乳酸盐、d,l-乳酸盐、d,l-苹果酸盐、l-苹果酸盐、d-苹果酸盐、甲磺酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、d-酒石酸盐、l-酒石酸盐、d,l-酒石酸盐、内消旋酒石酸盐、苯甲酸盐、葡庚糖酸盐、d-葡萄糖醛酸盐、羟苯酰苯酸盐、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、萘-2-磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、茶碱乙酸盐、N-乙酰甘氨酸盐、氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑碳酸盐、癸酸盐、己酸盐、胆酸盐、环戊丙酸盐、二氯乙酸盐、依地酸盐、乙基硫酸盐、糠酸盐、夫西地酸盐、半乳糖二酸盐(粘酸盐)、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、羟基苯甲酸盐、马尿酸盐、苯基丙酸盐、碘化物、昔萘酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、肉豆蔻酸盐、萘二磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、水杨酰基硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、对苯二甲酸盐、硫代水杨酸盐、三溴酚酸盐、戊酸盐、丙戊酸盐、己二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、羟乙酸盐、硫氰酸盐、十一碳烯酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆酸盐、赖氨酸鎓盐、铵盐和氨丁三醇盐。
本发明某些实施方案的前药被设计成在体内通过酶促反应或其它方式来分解，由此释放具有活性的氢吗啡酮和相应的芳基羧酸或其代谢物。本发明芳基羧酸在给定的剂量水平应该是无毒的且优选是已知的药物、天然产物、代谢物或GRAS(公认是安全的)化合物(例如防腐剂、染料、矫味剂等)或其无毒模拟物。
在一些实施方案中，本发明芳基羧酸包含与芳基部分直接连接的羧基。这些芳基羧酸可分成两个亚类：苯甲酸类和杂芳基羧酸。
苯甲酸类
本发明某些实施方案的苯甲酸类包括氨基苯甲酸类(例如邻氨基苯甲酸类似物如灭酸类)和羟基苯甲酸类(例如水杨酸类似物)。本发明苯甲酸类的一般化学结构通过以下通式I表示：
其中R1、R2和R3独立选自氢、羟基、氨基、胺基团、酰胺基团、巯基、氰基、硝基、卤素、亚胺基团、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基团、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、羰基、硫醚基团、硒醚基团、硅烷基、硅烷基氧基、磺酰基和膦酸酯基团。
苯甲酸类在自然界中通常呈天然产物和代谢物形式。很多种苯甲酸类似物也用于食品和药物工业。一些更丰富的苯甲酸类是具有羟基或氨基或其组合的衍生物。羟基和氨基官能团可按其游离形式存在或用其它化学部分封端。在本发明某些实施方案中，其它化学部分优选为但不限于甲基或乙酰基。在本发明一些实施方案中，苯基环可具有其它取代基。
本发明羟基苯甲酸类的一些实例包括但不限于苯甲酸、水杨酸、乙酰基水杨酸(阿司匹林)、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、6-甲基水杨酸、邻甲基水杨酸、间甲基水杨酸、对甲基水杨酸、漆树酸、4,5-二甲基水杨酸、邻百里酸、间百里酸、对百里酸、二氟尼柳、邻甲氧基苯甲酸、间甲氧基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHB)、α-二羟基苯甲酸、β-二羟基苯甲酸、γ-二羟基苯甲酸、原儿茶酸、龙胆酸、胡椒基酸、3-甲氧基水杨酸、4-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、6-甲氧基水杨酸、3-羟基-2-甲氧基苯甲酸、4-羟基-2-甲氧基苯甲酸、5-羟基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、异香草酸、5-羟基-3-甲氧基苯甲酸、2,3-二甲氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2,5-二甲氧基苯甲酸、2,6-二甲氧基苯甲酸、藜芦酸(3,4-二甲氧基苯甲酸)、3,5-二甲氧基苯甲酸、没食子酸、2,3,4-三羟基苯甲酸、2,3,6-三羟基苯甲酸、2,4,5-三羟基苯甲酸、3-O-甲基没食子酸(3-OMGA)、4-O-甲基没食子酸(4-OMGA)、3,4-O-二甲基没食子酸、丁香酸和3,4,5-三甲氧基苯甲酸。
本发明氨基苯甲酸类的一些实例包括但不限于邻氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4,5-二甲基邻氨基苯甲酸、N-甲基邻氨基苯甲酸、N-乙酰基邻氨基苯甲酸、灭酸(例如托芬那酸、甲芬那酸和氟芬那酸)、2,4-二氨基苯甲酸(2,4-DABA)、2-乙酰基氨基-4-氨基苯甲酸、4-乙酰基氨基-2-氨基苯甲酸和2,4-二乙酰基氨基苯甲酸。
本发明氨基羟基苯甲酸类的一些实例包括但不限于4-氨基水杨酸、3-羟基邻氨基苯甲酸和3-甲氧基邻氨基苯甲酸。
杂芳基羧酸
本发明一些杂芳基羧酸的一般结构通过以下通式V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII或XIII标识：
其中R1、R2和R3如上定义。
本发明杂芳基羧酸的合适实例为吡啶衍生物，其中一些参与烟酸和色氨酸代谢。在这些化合物中，苯基环的至少一个碳被氮原子替代。除羧基外，本发明这组化合物可具有其它取代基，优选为但不限于羟基。
本发明杂芳基羧酸的一些实例包括但不限于烟酸(尼克酸)、异烟酸、吡啶-2-甲酸、3-羟基吡啶-2-甲酸、6-羟基烟酸、柠嗪酸、2,6-二羟基烟酸、犬尿烯酸、黄尿烯酸、6-羟基犬尿烯酸、8-甲氧基犬尿烯酸、7,8-二羟基犬尿烯酸和7,8-二氢-7,8-二羟基犬尿烯酸。
苯基乙酸类
在本发明一些实施方案中，本发明芳基羧酸包含通过一个碳与芳基部分分开的羧基。这些芳基羧酸包括支化的苯基丙酸类(即2-甲基-2-苯基乙酸类)或苯基乙酸类的其它衍生物(图4)。本发明至少一种苯基乙酸类的一般结构通过以下通式II表示：
其中R1、R2、R3和R4如上定义。
苯基乙酸类涵盖天然产物、代谢物和药物的多个亚组。药学上重要的一个亚组是“profen”即一类NSAID和某些苯基丙酸类的衍生物(例如2-甲基-2-苯基乙酸类似物)。一些其它苯基乙酸类在苯基丙氨酸和酪氨酸代谢中具有关键功能。
本发明苯基乙酸类的一些实例包括但不限于苯基乙酸(氢化阿托酸)、2-羟基苯基乙酸、3-羟基苯基乙酸、4-羟基苯基乙酸、高原儿茶酸、尿黑酸、2,6-二羟基苯基乙酸、高香草酸、高异香草酸、高藜芦酸、阿托酸、d,l-托品酸、双氯芬酸、d,l-扁桃酸、3,4-二羟基-d,l-扁桃酸、香草基-d,l-扁桃酸、异香草基-d,l-扁桃酸、布洛芬、非诺洛芬、卡洛芬、氟比洛芬、酮洛芬和萘普生。
苄基乙酸类
在其它实施方案中，本发明芳基羧酸包含通过两个碳与芳基部分分开的羧基。这些芳基羧酸包括苄基乙酸类及其取代的衍生物和肉桂酸的类似物(图5)。这两类化合物在自然界中以天然产物或代谢物(例如苯基丙氨酸代谢物)形式是丰富的。本发明一些苄基乙酸类和肉桂酸类的一般结构通过以下通式(III)和(IV)表示：
其中R1、R2、R3和R4如上定义。
苄基乙酸类通过在羧基官能团和苯基环之间的亚乙基定义。烷基链和芳基部分均可具有取代基，所述取代基优选为羟基。可在苯基丙氨酸代谢物中发现这类化合物中的一些。
本发明苄基乙酸类的一些实例包括但不限于苄基乙酸、草木犀酸、3-羟基苯基丙酸、4-羟基苯基丙酸、2,3-二羟基苯基丙酸、d,l-苯基乳酸、邻羟基-d,l-苯基乳酸、间羟基-d,l-苯基乳酸、对羟基-d,l-苯基乳酸和苯基丙酮酸。
肉桂酸类
肉桂酸类(3-苯基丙烯酸类)是苄基乙酸类的不饱和类似物。肉桂酸类以两种异构体形式存在：顺式(Z)和反式(E)。本发明某些实施方案的肉桂酸类异构体优选为但不限于反式构型。类似于苄基乙酸类，肉桂酸类的衍生物可在分子的烯基或芳基部分上被取代。本发明一些实施方案的优选取代基是羟基和甲氧基。据信某些肉桂酸类在苯基丙氨酸代谢中发挥重要作用。
本发明肉桂酸类的一些实例包括但不限于肉桂酸、邻香豆酸、间香豆酸、对香豆酸、2,3-二羟基肉桂酸、2,6-二羟基肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸、异阿魏酸、5-羟基阿魏酸、芥子酸和2-羟基-3-苯基丙烯酸。
生理益处
在某些实施方案中，本发明氢吗啡酮前药和组合物可口服给药且在给药后在体内水解后释放具有活性的氢吗啡酮。由于本发明芳基羧酸是天然存在的代谢物或其模拟物或药物活性化合物，因此这些前药可容易地被生理系统识别，从而发生水解并释放氢吗啡酮。在某些实施方案中，本发明前药不具有活性或具有有限的药理活性且因此可遵循与母体药物不同的代谢途径。通过选择本发明合适的芳基羧酸(“配体”)，可控制氢吗啡酮向系统循环中的释放，甚至当前药通过非口服途径给药时也是如此。
在至少一个实施方案中，本发明氢吗啡酮前药以与游离或未修饰的氢吗啡酮类似的方式释放氢吗啡酮。在另一个实施方案中，本发明氢吗啡酮前药以受控或持续形式释放氢吗啡酮。该受控释放可潜在地减轻某些副作用且改善母体药物的安全性。通过本发明减轻的副作用可包括眩晕、头晕眼花、瞌睡、恶心、呕吐、便秘、胃痛、疹、排尿困难、呼吸困难和昏厥。
另外，氢吗啡酮和其它阿片样物质还是高度成瘾的且易于出现物质滥用。阿片样物质的娱乐药物滥用是常见的问题且通常开始于以实现欣快感(“快感”或“兴奋”)为目的的口服剂量。药物滥用者随时间推移通常提高口服剂量以得到较强烈的“兴奋”或补偿提高的阿片样物质耐受性。氢吗啡酮的快速代谢和短暂作用持续时间促进了它的滥用可能性。该行为可升级和导致寻找其它给药途径如鼻内(“嗅吸”)和静脉内(“注射”)。
在本发明一些实施方案中，与合适的芳基羧酸配体缀合的氢吗啡酮在口服给药后不呈现潜在的药物滥用者所追求的血药浓度的快速峰值。在某些实施方案中，与等摩尔剂量的母体药物相比，本发明前药呈现延迟的Tmax值和较低的Cmax值。因此，当本发明前药口服给药时，缺乏“快感”，甚至在较高剂量的情况下也是如此，同时仍然实现疼痛减轻。
在其它实施方案中，本发明氢吗啡酮缀合物当通过非口服途径给药时不发生有效的水解。因此，当注射或嗅吸时，与通过这些途径给药的游离氢吗啡酮相比，本发明前药不产生所释放的氢吗啡酮的高血浆或血液浓度。另外，由于本发明某些实施方案的配体与氢吗啡酮共价结合，所述阿片样物质不能通过任何类型的物理操纵来释放。与在物理操纵(例如研磨、破碎等)后释放游离氢吗啡酮的其它氢吗啡酮制剂相比，这使本发明前药具有优点。
在至少一个实施方案中，本发明前药在μ-阿片样物质受体处不具有活性或具有不显著的活性。在另一个实施方案中，本发明前药不经历酶促水解直到它们在肠中被吸收。不受理论的约束，据信本发明前药中的活性氢吗啡酮被所连接的芳基羧酸有效地“遮蔽”且可在不影响ENS的情况下绕过外周μ-阿片样物质受体且由此降低或防止OIC。
氢吗啡酮在肝脏中大规模地代谢成氢吗啡酮-3-葡萄糖醛酸苷(H3G)。尽管H3G不具有镇痛活性，但是它可导致神经兴奋、焦虑、意识错乱和幻觉。若H3G可穿过血脑屏障(BBB)，则它可在中枢神经系统(CNS)中积聚且导致在长期给药高剂量氢吗啡酮的患者中观察到的肌阵挛、异常性疼痛和癫痫发作。该影响可在患有肾功能不全的患者中增强。
在至少一个其它实施方案中，当与未缀合的氢吗啡酮相比时，本发明前药在口服给药后导致降低的氢吗啡酮向H3G的转化。不受理论的约束，据信与游离的氢吗啡酮相比，这可改善副作用，尤其是减轻神经兴奋行为。
制剂
本发明组合物和前药可为口服剂型。这些剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、软胶胶囊、扁囊剂、含片剂、锭剂、粉剂、混悬剂、糖浆剂、溶液剂或口用薄膜剂(OTF)。优选的口服给药形式是胶囊剂、片剂、溶液剂和OTF。
本发明组合物和前药也可为包含赋形剂的固体剂型。本发明赋形剂包括但不限于抗粘剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、填充剂、矫味剂和着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和增甜剂。
本发明口服制剂也可包含在水性液体或非水液体中的溶液或悬浮液中。制剂可为乳剂，例如水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。油可如下给药：将经纯化的和消毒的液体添加至制备的肠制剂，然后将其置于不能吞咽的患者的喂食管中。
软胶胶囊或软明胶胶囊剂可例如如下制备：将制剂分散在合适的媒介物(常使用植物油)中以形成高粘度混合物。然后将这种混合物用基于明胶的膜，使用软胶胶囊工业中的技术人员已知的技术和机器包胶。然后将如此形成的单个单元干燥至恒定重量。
可咀嚼片剂例如可如下制备：将制剂与赋形剂混合，所述赋形剂设计成形成相对软的矫味的片剂剂量形式，所述相对软的矫味的片剂剂量形式意图咀嚼而非吞咽。可使用常规片剂机械和操作，例如，直接压缩和造粒，即在压缩之前预压。在药物固体剂量形式制备中涉及的那些个体精通所使用的方法和机械，因为可咀嚼剂量形式是药物工业中的非常普通的剂量形式。
包衣片剂例如可如下制备：使用诸如旋转锅包衣方法或空气悬浮方法的技术包衣片剂，以在片剂上沉积连续膜层。
压缩片剂例如可如下制备：将制剂与赋形剂混合，所述赋形剂用于将粘合性质添加至崩解性质。使用本领域技术人员已知的方法和机械，将混合物直接压缩或造粒，然后压缩。然后将所得压缩片剂剂量单位根据市场需要包装，例如，包装在单位剂量、卷、散装瓶、泡罩包装等中。
本发明也涵盖生物可接受的载体的使用，所述生物可接受的载体可由很多种材料制备。非限制性地，这种材料包括稀释剂、粘合剂和胶粘剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、填充物质、矫味剂、甜味剂和杂料如缓冲剂和吸附剂，以制备特定的加入药物的组合物。
本发明粘合剂可选自很多种材料，例如羟基丙基甲基纤维素、乙基纤维素或其它合适的纤维素衍生物、聚维酮、丙烯酸的和甲基丙烯酸的共聚物、药用釉料、树胶、乳衍生物如乳清、淀粉和衍生物，以及本领域技术人员已知的其它常规粘合剂。示例性非限制性溶剂为水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或其混合物和组合。示例性非限制性填充物质包括糖、乳糖、明胶、淀粉和二氧化硅。
应理解的是，除上面特别提及的成分外，本发明制剂可包括其它合适的试剂如矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。这种抗氧化剂为食物可接受的且可包括维生素E、胡萝卜素、BHT或其它抗氧化剂。
混合物可包含的其它化合物例如为药物惰性成分，例如，用于片剂或胶囊剂的固体和液体稀释剂如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、淀粉或磷酸钙、用于软胶囊剂的橄榄油或油酸乙酯和用于混悬剂或乳剂的水或蔬菜油；润滑剂如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；胶凝剂如胶状粘土；增稠剂如黄蓍树胶或藻酸钠、粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；沸腾复合剂；染料；甜味剂；湿润剂如卵磷脂、聚山梨酯或硫酸月桂基酯；以及其它治疗上可接受的辅助成分如湿润剂、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂，其为用于这种制剂的已知添加剂。
为了口服给药，含有稀释、分散和/或表面活性剂的细粉剂或颗粒剂可以以饮剂、水或糖浆剂、干燥状态的胶囊剂或囊剂、非水性混悬剂(其中可包含助悬剂)或在水或糖浆中的混悬剂存在。在希望的情况下，可包含矫味剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂或乳化剂。
用于口服给药的液体分散体可为糖浆剂、乳剂或混悬剂。糖浆剂可例如含有蔗糖或包含甘油和/或甘露醇和/或山梨醇的蔗糖作为载体。具体地，作为载体，用于糖尿病患者的糖浆剂可仅含不代谢成葡萄糖或仅很少量地代谢成葡萄糖的产物，例如山梨醇。混悬剂和乳剂可含有载体，例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
氢吗啡酮的目前已批准的制剂是片剂、胶囊剂、改性释放胶囊剂、延长释放片剂、受控释放胶囊剂、栓剂、注射用粉末剂、口服液体制剂、咳嗽糖浆剂和注射剂。在某些实施方案中，可将本发明缀合的氢吗啡酮配制成任何这些目前已批准的未缀合的氢吗啡酮制剂。
氢吗啡酮的其它目前已批准的制剂是氢吗啡酮和一种或多种其它非麻醉性活性成分的联用疗法，取决于预期的适应症。这些活性药物的实例包括但不限于对乙酰氨基酚、布洛芬和阿司匹林。本发明缀合的氢吗啡酮可与这些或其它活性物质中的一种或组合一起配制或不含任何其它活性物，作为单独的活性成分配制。
使用方法
本发明缀合物组合物或前药可用在治疗具有疾病、障碍或病症的患者的方法中，所述疾病、障碍或病症需要抑制阿片样物质与患者的阿片样物质受体的结合或由阿片样物质与患者的阿片样物质受体的结合介导。治疗包括向所述患者以与有效量的未缀合的氢吗啡酮在治疗上等效的量口服给药至少一种本发明中所述的氢吗啡酮的缀合物。当通过非口服途径如鼻内和静脉内给药时，与等摩尔量的未缀合的氢吗啡酮相比，缀合物可呈现释放的氢吗啡酮的降低的峰值血浆浓度(Cmax)和较低的曲线下面积(AUC)。在一些方面，当与氢吗啡酮的其它受控释放形式(例如)相比时，至少一种缀合物的口服给药可提供随时间推移延长的氢吗啡酮释放速率和治疗上生物等效的AUC，Cmax或相等Cmax值具有很小的峰值或没有峰值。在其它实施方案中，在口服给药后，当与未缀合的氢吗啡酮相比时，至少一种缀合物可呈现较小的氢吗啡酮的血浆浓度差异性。
在其它实施方案中，当与等摩尔量的未缀合的氢吗啡酮相比时，至少一种缀合物以足以提供氢吗啡酮的治疗上生物等效的AUC(曲线下面积)的量提供。在其它实施方案中，所述缀合物以这样的量提供：当与等摩尔量的未缀合的氢吗啡酮相比时，该量足以提供氢吗啡酮的治疗上生物等效的AUC，但是在血浆中具有较低的氢吗啡酮的Cmax(峰值浓度)值或在血浆中不提供相等的Cmax值。在一些方面，当与等摩尔量的未缀合的氢吗啡酮相比时，缀合物以足以提供氢吗啡酮的治疗上生物等效的Cmax值的量提供。在其它实施方案中，至少一种缀合物以这样的量提供：当与等摩尔量的未缀合的氢吗啡酮相比时，该量足以提供氢吗啡酮的增加的AUC或增加的Cmax值或二者同时增加。
在其它方面，至少一种缀合物以这样的量提供：该量与有效量的未缀合的氢吗啡酮治疗等效，但是降低或防止由阿片样物质引起的便秘(OIC)。在一些实施方案中，至少一种缀合物以这样的量提供：该量与有效量的未缀合的氢吗啡酮治疗等效，但是降低或防止由氢吗啡酮-3-葡萄糖醛酸苷导致的神经兴奋毒性。
可通过本发明前药或组合物治疗的合适的疾病、障碍或病症是麻醉剂或药物成瘾、急性或慢性疼痛和严重咳嗽。
本发明缀合物的剂量取决于它们的分子量和作为整个缀合物的一部分的氢吗啡酮的相应的重量百分数且因此可高于游离氢吗啡酮的剂量。
基于盐酸氢吗啡酮的成人口服剂量强度为每剂量2mg-16mg(用于立即释放)和每剂量8mg-64mg(用于延长释放剂型)。儿科口服剂量为0.03mg/kg/剂量至0.08mg/kg/剂量(用于儿童和少于50kg的青年)和每剂量1mg-2mg(用于大于50kg的儿科)。用于咳嗽抑制的儿科口服剂量为每剂量0.5mg-1mg。剂量应滴定至合适的镇痛作用，同时将不利影响最小化。本发明前药的剂量可较高，取决于它们的分子量和作为整个缀合物的一部分的氢吗啡酮的相应的重量百分数。从盐酸氢吗啡酮至氢吗啡酮前药的剂量转换可使用下式进行：
HM＝氢吗啡酮
HCl＝盐酸盐
MW＝分子量
fBA＝校正因子，负责在未修饰的氢吗啡酮和本发明前药之间的生物利用度差异。这种校正因子对于本发明每种前药而言是特异性的。
本发明缀合的氢吗啡酮的合适的剂量包括但不限于包含约0.1mg或较高，可选择地从约0.5mg或较高，可选择地从约2.5mg或较高，可选择地从约5.0mg或较高，可选择地从约7.5mg或较高，可选择地从约10mg或较高，可选择地从约20mg或较高，可选择地从约30mg或较高，可选择地从约40mg或较高，可选择地从约50mg或较高，可选择地从约60mg或较高，可选择地从约70mg或较高，可选择地从约80mg或较高，可选择地从约90mg或较高，可选择地从约100mg或较高，可选择地从约150mg或较高，可选择地从约200mg或较高的制剂且包括其任何额外增量，例如，0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9或1.0mg及其倍增系数(例如x1、x2、x2.5、x5、x10、x100等)。
在另一个方面，每单位剂量的量是基于氢吗啡酮的缀合物中的游离或未缀合的氢吗啡酮的含量。
本发明也包括这样的剂量制剂，所述剂量制剂包括目前已批准的氢吗啡酮制剂，其中所述剂量可使用由氢吗啡酮的量决定的上述的式计算。本发明提供作为单一疗法或作为与其它活性药物成分(API)的组合疗法配制的剂型。
可给药本发明前药，用于减轻疼痛或咳嗽抑制或用于处理可能需要阻断阿片样物质受体的任何病症。
本发明缀合物可提供阿片样物质镇痛药的副作用的降低，包括降低的或受抑制的便秘影响。
一般合成操作
本发明还提供用于制备本发明缀合的氢吗啡酮的合成方法。在某些实施方案中，本发明前药的合成包括以下步骤：
酚酯缀合物(3-配体-HM)：
1.保护配体，如果需要的话。
2.活化配体羧基，如果需要的话。
3.在碱的存在下，将活化的配体添加至氢吗啡酮，反之亦然。
4.除去一个或多个配体保护基团，如果适用的话。
烯醇酯缀合物(6-配体-HM)：
1.保护配体，如果需要的话。
2.活化配体羧基，如果需要的话。
3.保护氢吗啡酮的酚(3-OH)羟基，如果需要的话。
4.在碱的存在下，将活化的配体添加至氢吗啡酮，反之亦然。
5.除去配体和/或一个或多个氢吗啡酮保护基团，如果适用的话。
酚酯/烯醇酯二缀合物(3,6-二-配体-HM)：
1.保护配体，如果需要的话。
2.活化配体羧基，如果需要的话。
3.在碱的存在下，将活化的配体添加至氢吗啡酮，反之亦然。
4.除去一个或多个配体保护基团，如果适用的话。
如果芳基羧酸含有可干扰与氢吗啡酮偶合的任何其它反应性官能团，那么可能需要首先连接一个或多个保护基团。可使用任何合适的保护基团，取决于官能团的类型和反应条件。一些保护基团实例为：乙酰基(Ac)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、甲氧基甲基醚(MOM)、对甲氧基苄基醚(PMB)、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、苄氧甲酰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(MPM)、甲苯磺酰基(Ts)。由羰基官能团临时形成缩醛或缩酮也可为合适的。
配体的羧基可能需要活化，以与氢吗啡酮反应和产生大量缀合物。这种活化可通过本领域技术人员已知的多种偶合剂以大量方式完成。这种偶合剂的实例为：N,N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(EDCI)、N,N’-二异丙基碳化二亚胺(DIC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)或其它碳化二亚胺；(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、溴化三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(PyBroP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)或其它基于磷鎓的试剂；O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、氟-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(TFFH)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚氨基)脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)或其它基于胺鎓的试剂。也可将芳基羧酸转化成合适的酰基卤、酰基叠氮化物或混合酸酐。
在氢吗啡酮的芳基羧酸缀合物的合成方案中的任何步骤可能需要碱。合适的碱包括但不限于：4-甲基吗啉(NMM)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、N,N-二异丙基乙胺、二(三甲基甲硅烷基)氨化锂、二异丙基氨化锂(LDA)、任何碱金属叔丁醇盐(例如叔丁醇钾)、任何碱金属氢化物(例如氢化钠)、任何碱金属醇盐(例如甲醇钠)、三乙胺或任何其它叔胺。
可用于氢吗啡酮的芳基羧酸缀合物的合成方案中的任何反应的合适的溶剂包括但不限于：丙酮、乙腈、丁醇、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、庚烷、己烷、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙醇、乙酸异丙酯、二异丙基醚、四氢呋喃、甲苯、二甲苯或水。
药物试剂盒
本发明还提供药物试剂盒，用于治疗或预防患者中的药物戒断症状或疼痛。患者可为人类或动物患者。合适的人类患者包括儿科患者、老人(老年)患者和常规患者。所述试剂盒在含有治疗有效量的至少一种本发明氢吗啡酮的缀合物的包装中包含指定量的单独剂量物。所述试剂盒还可包含试剂盒的使用说明书。单独剂量物的指定量可含有约1至约100单独剂量物，可选择地从约1至约60单独剂量物，可选择地从约10至约30单独剂量物，包括约1、约2、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约70、约80、约100且包含其任何额外增量，例如1、2、5、10及其相乘因数(例如x1、x2、x2.5、x5、x10、x100等)。
通过参考以下实施例，将更好地理解本申请描述的技术及其优点。提供这些实施例以描述本发明具体实施方案。提供的这些具体实施例不意图限制本发明范围和主旨。本领域技术人员应理解的是，本申请所述技术的全部范围涵盖本说明书所附的权利要求所限定的主题和这些权利要求的任何改变、修饰或等同物。
实施例
实施例1：口服药物代谢动力学研究
本发明某些前药缀合物以口服溶液的形式在大鼠中给药且与等摩尔的盐酸氢吗啡酮溶液进行比较。口服研究以与2.0mg/kg氢吗啡酮等摩尔的剂量进行。氢吗啡酮由前药的释放随与氢吗啡酮连接的配体而改变。与未缀合的盐酸氢吗啡酮相比，在本实施例中由前药释放的氢吗啡酮的暴露为45％-AUC至113％％-AUC、37％至185％-Cmax和13％至200％-Tmax。PK分布曲线在图8-15中示出且PK参数总结在下表1中。
表1.由氢吗啡酮缀合物释放的氢吗啡酮的PK参数(大鼠研究)
当与未缀合的氢吗啡酮相比时，3-肉桂酸-HM、3-对-水杨酸-HM、3-苯甲酸-HM和3,6-二-苯甲酸-HM所产生的氢吗啡酮血浆浓度在所有时间点都是较低的。由6-萘普生-HM释放的氢吗啡酮的Cmax值类似于未缀合的氢吗啡酮的峰值血浆浓度，但是该缀合物在口服给药后的总体暴露与母体药物相比是显著降低的。6-邻-水杨酸-HM和3-异烟酸-HM所产生的氢吗啡酮血浆浓度类似于未缀合的氢吗啡酮，不同的是在最初的时间点(0.25小时)是大幅降低的，从而导致这两种缀合物的较低Cmax值。当与未缀合的氢吗啡酮相比时，由3-芬那酸-HM释放的氢吗啡酮的血浆浓度在口服给药后的第一个小时内升高，然后快速降低。在口服给药3-阿司匹林-HM、3,6-二-阿司匹林-HM和未缀合的氢吗啡酮后，氢吗啡酮的血浆浓度是可比较的。
实施例2：鼻内药物代谢动力学研究
本发明某些前药缀合物以鼻内溶液的形式在大鼠中给药且与等摩尔的盐酸氢吗啡酮溶液进行比较。鼻内研究以与2.0mg/kg氢吗啡酮等摩尔的剂量进行。氢吗啡酮由前药的释放随与氢吗啡酮连接的配体而改变。
当与母体药物相比时，氢吗啡酮在鼻内给药3,6-二-阿司匹林-HM后的血浆浓度是显著降低的(图16)。3,6-二-阿司匹林-HM的AUC和Cmax值为未缀合的氢吗啡酮的相应PK参数的17％和20％。
实施例3：静脉内药物代谢动力学研究
本发明某些前药缀合物以静脉内溶液的形式在大鼠中给药且与等摩尔的盐酸氢吗啡酮溶液进行比较。氢吗啡酮由前药的释放随与氢吗啡酮连接的配体而改变。
氢吗啡酮和3,6-二-阿司匹林-HM在大鼠中以0.20mg/kg的剂量静脉内给药。当与未缀合的氢吗啡酮相比时，氢吗啡酮在静脉内给药3,6-二-阿司匹林-HM后的血浆浓度是显著降低的(图17)。3,6-二-阿司匹林-HM的AUC和Cmax值为未缀合的氢吗啡酮的相应PK参数的6％和3％。
实施例4：剂量递增研究
本发明某些前药缀合物以口服溶液的形式以递增的剂量在大鼠中给药。当3,6-二-阿司匹林-HM以高于治疗水平的剂量给药时，氢吗啡酮的暴露(AUC)达到稳态。然而，在口服给药盐酸氢吗啡酮后，氢吗啡酮的暴露(AUC)与剂量近似成比例，甚至在高于治疗水平的情况下也是如此且在剂量高于14mg/kg的情况下导致试验动物死亡(参见图18)。这些数据表明当与盐酸氢吗啡酮相比时，3,6-二-阿司匹林-HM具有降低的导致过剂量的可能性。
不受理论的约束，据信当3,6-二-阿司匹林-HM以高于治疗水平的剂量给药时观察到的暴露(AUC)稳态是由于水解酶的饱和。
实施例5：操纵抗性研究
将本发明某些前药缀合物暴露于各种常用的“提取方法”以测试前药的水解和/或分解。由制剂对3,6-二-阿司匹林-HM进行的溶剂提取仅得到具有内在药理滥用保护的无活性前药。这表明氢吗啡酮不能通过物理操纵或溶剂提取而由3,6-二-阿司匹林-HM释放。另外，3,6-二-阿司匹林-HM在常用的“提取方法”下是化学稳定的且仅在极端苛刻的条件下才发生水解和/或分解，从而得到分解产物在高度酸性或碱性溶液中的复杂混合物。另外，分解产物呈现降低的口服、IN和IV生物利用度，从而使提取是无效和不实用的。提取研究的结果总结在下表2中。
表2.3,6-二-阿司匹林-HM由制剂的释放
数字代表由3,6-二-阿司匹林-HM释放的
氢吗啡酮的量(通过HPLC确定的％-AUC)
另外，将3,6-二-阿司匹林-HM暴露于16种苛刻的水解条件且通过HPLC对所得分解产物进行监测和量化。除氢吗啡酮外，观察到三种中间分解产物，然后合成这三种中间分解产物且在大鼠中口服给药。对于每种水解条件，实际的AUC和Cmax值基于观察到的混合物的组成和每种组分的各自PK参数来计算(参见图19)。这些数据表明对3,6-二-阿司匹林-HM的操纵产生以下化合物的混合物，所述化合物的混合物当口服时使氢吗啡酮的暴露(AUC)低于就盐酸氢吗啡酮或未修饰的3,6-二-阿司匹林-HM所观察到的暴露(AUC)且使氢吗啡酮的最大暴露(Cmax)低于就盐酸氢吗啡酮所观察到的最大暴露(Cmax)。
实施例6：对由阿片样物质引起的便秘进行的研究
用本发明某些前药缀合物进行受体结合测定和有效的大鼠胃肠(GI)运动性研究。受体结合测定表明3,6-二-阿司匹林-HM对位于肠中的肠μ-阿片样物质受体具有不显著的亲和性。
有效的大鼠胃肠运动性研究表明在等摩尔剂量的情况下，3,6-二-阿司匹林-HM与盐酸氢吗啡酮相比以较小的程度降低GI运输。仅当3,6-二-阿司匹林-HM以两倍于等摩尔剂量的母体药物的剂量给药时，3,6-二-阿司匹林-HM对运动性的影响才类似于盐酸氢吗啡酮(图20)。该数据表明3,6-二-阿司匹林-HM可降低或消除与给药未缀合的氢吗啡酮相关的由阿片样物质引起的便秘(OIC)。
不受理论的约束，据信3,6-二-阿司匹林-HM中的大部分保持完整直到被吸收到肠粘膜中且其在肠粘膜中在绕过外周阿片样物质受体后转化成氢吗啡酮。另外，不受理论的约束，还据信所释放的氢吗啡酮随后经过基底外侧膜而进到系统循环中。该理论机制与以下一致：与未缀合的氢吗啡酮相比，3,6-二-阿司匹林-HM的给药可降低或预防由阿片样物质引起的便秘。
实施例7：某些合成方案
合成3-阿司匹林-HM·HCl(图21A)：
将三乙胺(0.42mL,3mmol)添加至在二氯甲烷(10mL)中的盐酸氢吗啡酮(0.322g,1mmol)，然后添加O-乙酰基水杨酰氯(0.248g,1.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将混合物倒入乙酸乙酯(100mL)中并用NaHCO3饱和水溶液(30mL×3)和盐水(30mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(8％甲醇/二氯甲烷)，得到0.385g无定形固体，将其溶解在甲醇(6mL)中，然后用1NHCl/MeOH(1.3mL)处理。蒸发溶剂且将TBME(6mL)添加至残留物。将所得白色固体收集并用TBME(1mL×2)洗涤。收率为0.395g(81.6％)。
合成3-肉桂酸-HM·HCl(图21B)：
所述化合物使用与就3-阿司匹林-HM所述相同的操作合成，不同的是，O-乙酰基水杨酰氯被肉桂酰氯替代。收率为65.2％。
合成3-苯甲酸-HM·HCl(图21C)：
所述化合物使用与就3-阿司匹林-HM所述相同的操作合成，不同的是，O-乙酰基水杨酰氯被苯甲酰氯替代。收率为58.9％。
合成3,6-二-阿司匹林-HM·HCl(图21D)：
将三乙胺(0.70mL,5mmol)添加至在二氯甲烷(15mL)中的盐酸氢吗啡酮(0.322g,1mmol)，然后添加DMAP(48.9mg,0.4mmol)和O-乙酰基水杨酰氯(0.794g,4mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时。将混合物倒入乙酸乙酯(100mL)中并用NaHCO3饱和水溶液(30mL×3)和盐水(30mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(先后为乙酸乙酯和8％甲醇/二氯甲烷)，然后通过PTLC进一步纯化(8％甲醇/二氯甲烷)。将所需级份浓缩并通过添加1NHCl(1mL)转化成其HCl盐。蒸发溶剂并向残留物添加乙醚(15mL)。将所得固体收集并用乙醚(2mL×3)洗涤。收率为0.203g(31.4％)。
合成6-水杨酸-HM·HCl(图21E)：
步骤1(3-MOM-HM)：
将0.5MMeONa/MeOH(80mL,40mmol)添加至在甲醇(50mL)中的盐酸氢吗啡酮(6.436g,20mmol)。蒸发溶剂并将残留物与甲苯(25mL×2)一起共蒸发。历时5分钟将在氯仿(5mL)中的MOMCl(1.691g,21mmol)添加至在氯仿(100mL)中的所得固体，同时在冰浴中冷却。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并将所得残留物通过柱纯化(8％甲醇/氯仿)，得到5.77g(87.5％)油状物。
步骤2(2-MOM-水杨酸琥珀酰亚氨基酯)：
将2-MOM水杨酸(3.2g,17.6mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS,2.23g,19.36mmol)溶解在THF(无水,40mL)中。一次性添加DCC(3.99g,19.36mmol)。将反应混合物搅拌过夜。过滤固体。将滤液浓缩至干且将残留物在甲醇(10mL)中重结晶。将所得白色固体收集并用甲醇(3mL×2)洗涤。收率为2.599g(52.8％)。
步骤3(3-MOM-6-(2-MOM-水杨酸)-HM)：
历时5分钟将1MLiHMDS/THF(3mL,3mmol)添加至在THF(无水,8mL)中的经3-MOM保护的氢吗啡酮(0.329g,1mmol)，同时在冰浴中冷却。然后将混合物在室温搅拌20分钟。在冰浴中冷却后，一次性添加2-MOM-水杨酸琥珀酰亚氨基酯(0.838g,3mmol)。将反应混合物搅拌6小时。添加饱和NH4Cl(30mL)以淬灭反应。将混合物搅拌30分钟并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将乙酸酯层用饱和NaHCO3(30mL×2)和盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过柱纯化(先后为乙酸乙酯和7％甲醇/二氯甲烷)，得到100mg浆液(20.2％)。
步骤4(6-水杨酸-HM·HCl)：
将在步骤3中得到的经保护的3-MOM-6-(2-MOM-水杨酸)-HM(100mg)溶解在甲醇(1mL)中。将1.25NHCl/MeOH(3mL)添加至溶液并将反应混合物搅拌3小时。蒸发溶剂并将残留物溶解在甲醇(0.5mL)中。添加乙醚(15mL)且将所得固体通过过滤收集并用乙醚(1mL×3)洗涤。收率为75mg(83.7％)。
在本发明说明书中，单数的使用包括复数，除非专门指出。
本申请所述的组合物、前药和方法可通过在下面的标号段落中列举的下面的实施方案描述：
在一个示例性实施方案中，本发明涉及包含至少一种缀合物的前药组合物，所述缀合物包含至少一种氢吗啡酮和至少一种芳基羧酸。此外，前药组合物也可含有至少一种氢吗啡酮且通过使芳基羧酸的羧酸部分与氢吗啡酮的C-6烯醇互变异构体反应，所述至少一种芳基羧酸彼此之间以化学方式结合。此外，前药组合物可包含或利用至少一种氢吗啡酮且通过使芳基羧酸的羧酸部分与氢吗啡酮的C-3羟基反应，所述至少一种芳基羧酸彼此之间以化学方式结合。另外，这种示例性前药组合物也可含有或利用至少一种氢吗啡酮且通过使一种芳基羧酸的羧酸部分与氢吗啡酮的C-6烯醇互变异构体反应且使一种芳基羧酸与氢吗啡酮的C-3羟基反应，所述至少一种芳基羧酸彼此之间以化学方式结合。应理解的是，任何上述示例性实施方案/组合物可包含或利用至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸包含与至少一个芳基部分直接连接的羧基。
在这种前药组合物的至少一个可选择的示例性实施方案中，至少一种芳基羧酸可选自例如苯甲酸类和杂芳基羧酸。在前药组合物的其它实施方案中，杂芳基羧酸选自吡啶、二嗪和三嗪。在前药组合物的一些实施方案中，苯甲酸类具有以下通式I：
其中R1、R2和R3独立选自氢、羟基、氨基、胺基团、酰胺基团、巯基、氰基、硝基、卤素、亚胺基团、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基团、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、羰基、硫醚基团、硒醚基团、硅烷基、硅烷基氧基、磺酰基和膦酸酯基团。
在前药组合物的其它实施方案中，苯甲酸类可选自例如氨基苯甲酸类、羟基苯甲酸类和氨基羟基苯甲酸类、其混合物及其衍生物。另外，前药组合物可含有或利用选自以下的氨基苯甲酸类：例如，邻氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4,5-二甲基邻氨基苯甲酸、N-甲基邻氨基苯甲酸、N-乙酰基邻氨基苯甲酸、灭酸、2,4-二氨基苯甲酸(2,4-DABA)、2-乙酰基氨基-4-氨基苯甲酸、4-乙酰基氨基-2-氨基苯甲酸和2,4-二乙酰基氨基苯甲酸、其混合物及其衍生物。另外，前药组合物可含有或利用选自以下的羟基苯甲酸类：例如苯甲酸、水杨酸、乙酰基水杨酸(阿司匹林)、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、6-甲基水杨酸、邻甲基水杨酸、间甲基水杨酸、对甲基水杨酸、漆树酸、4,5-二甲基水杨酸、邻百里酸、间百里酸、对百里酸、二氟尼柳、邻甲氧基苯甲酸、间甲氧基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHB)、α-二羟基苯甲酸、β-二羟基苯甲酸、γ-二羟基苯甲酸、原儿茶酸、龙胆酸、胡椒基酸、3-甲氧基水杨酸、4-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、6-甲氧基水杨酸、3-羟基-2-甲氧基苯甲酸、4-羟基-2-甲氧基苯甲酸、5-羟基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、异香草酸、5-羟基-3-甲氧基苯甲酸、2,3-二甲氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2,5-二甲氧基苯甲酸、2,6-二甲氧基苯甲酸、藜芦酸(3,4-二甲氧基苯甲酸)、3,5-二甲氧基苯甲酸、没食子酸、2,3,4-三羟基苯甲酸、2,3,6-三羟基苯甲酸、2,4,5-三羟基苯甲酸、3-O-甲基没食子酸(3-OMGA)、4-O-甲基没食子酸(4-OMGA)、3,4-O-二甲基没食子酸、丁香酸和3,4,5-三甲氧基苯甲酸、其混合物及其衍生物。在其它可选实施方案中，前药组合物可含有或利用选自以下的氨基羟基苯甲酸类：例如，4-氨基水杨酸、3-羟基邻氨基苯甲酸和3-甲氧基邻氨基苯甲酸、其混合物及其衍生物。
在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸包含通过具有一个碳的连接基与芳基部分连接的羧基。
在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸选自支化的苯基丙酸类和苯基乙酸类、其混合物及其衍生物。另外，前药组合物可含有或利用具有以下一般结构II的苯基乙酸类：
其中R1、R2、R3和R4独立选自例如氢、羟基、氨基、胺基团、酰胺基团、巯基、氰基、硝基、卤素、亚胺基团、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基团、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、羰基、硫醚基团、硒醚基团、硅烷基、硅烷基氧基、磺酰基和膦酸酯基团。在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用选自以下的苯基乙酸类：例如苯基乙酸(氢化阿托酸)、2-羟基苯基乙酸、3-羟基苯基乙酸、4-羟基苯基乙酸、高原儿茶酸、尿黑酸、2,6-二羟基苯基乙酸、高香草酸、高异香草酸、高藜芦酸、阿托酸、d,l-托品酸、双氯芬酸、d,l-扁桃酸、3,4-二羟基-d,l-扁桃酸、香草基-d,l-扁桃酸、异香草基-d,l-扁桃酸、布洛芬、非诺洛芬、卡洛芬、氟比洛芬、酮洛芬和萘普生、其混合物及其衍生物。
在一些其它实施方案中，前药组合物可含有或利用至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸包含通过具有两个碳的连接基与芳基部分连接的羧基。另外，前药组合物可含有或利用至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸选自苄基乙酸类和肉桂酸类、其混合物及其衍生物。此外，前药组合物可含有或利用至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸选自例如具有以下通式III或IV或其组合的苄基乙酸类和肉桂酸类：
其中R1、R2、R3和R4独立选自氢、羟基、氨基、胺基团、酰胺基团、巯基、氰基、硝基、卤素、亚胺基团、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基团、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、羰基、硫醚基团、硒醚基团、硅烷基、硅烷基氧基、磺酰基和膦酸酯基团。
在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用选自以下的苄基乙酸类：例如苄基乙酸、草木犀酸、3-羟基苯基丙酸、4-羟基苯基丙酸、2,3-二羟基苯基丙酸、d,l-苯基乳酸、邻羟基-d,l-苯基乳酸、间羟基-d,l-苯基乳酸、对羟基-d,l-苯基乳酸和苯基丙酮酸、其混合物及其衍生物。在可选择的实施方案中，前药组合物可含有或利用选自以下的肉桂酸类：例如肉桂酸、邻香豆酸、间香豆酸、对香豆酸、2,3-二羟基肉桂酸、2,6-二羟基肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸、异阿魏酸、5-羟基阿魏酸、芥子酸和2-羟基-3-苯基丙烯酸、其混合物及其衍生物。
在一些实施方案中，前药组合物可含有或利用至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸包含通过烷基链与芳基部分环连接的羧基。在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用包含一个碳的烷基链。在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用包含两个碳的烷基链。在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸包含通过烯基链与芳基部分连接的羧基。在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用包含两个碳的烯基链。在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用至少一种包含一个或多个侧链的芳基羧酸。在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用至少一种包含一个或多个官能团的芳基羧酸。在可选择的实施方案中，前药组合物可含有或利用至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸包括至少一种杂芳基羧酸。
在一些实施方案中，前药组合物可含有或利用杂芳基羧酸，所述杂芳基羧酸具有例如以下通式V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII或XIII或其组合中的一个：
其中R1、R2和R3独立选自氢、羟基、氨基、胺基团、酰胺基团、巯基、氰基、硝基、卤素、亚胺基团、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基团、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、羰基、硫醚基团、硒醚基团、硅烷基、硅烷基氧基、磺酰基和膦酸酯基团。
在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用包含一个杂原子的杂芳基。在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用杂芳基羧酸，所述杂芳基羧酸例如为至少一种吡啶或吡啶衍生物。在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用选自以下的杂芳基羧酸：例如烟酸(尼克酸)、异烟酸、吡啶-2-甲酸、3-羟基吡啶-2-甲酸、6-羟基烟酸、柠嗪酸、2,6-二羟基烟酸、犬尿烯酸、黄尿烯酸、6-羟基犬尿烯酸、8-甲氧基犬尿烯酸、7,8-二羟基犬尿烯酸和7,8-二氢-7,8-二羟基犬尿烯酸、其混合物及其衍生物。
在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用包含两个杂原子的杂芳基。在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用杂芳基羧酸，所述杂芳基羧酸例如为至少一种吡嗪、嘧啶、哒嗪或其衍生物。在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用包含三个杂原子的杂芳基。在其它实施方案中，所述前药组合物可含有或利用杂芳基羧酸，所述杂芳基羧酸为至少一种1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪或其衍生物。在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用至少一种包含六元环的芳基羧酸。另外，前药组合物可含有或利用六元环，所述六元环包括另外取代或未取代的芳族或脂族环。在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用至少一种仅含一个游离羧基的芳基羧酸。在其它实施方案中，前药组合物可含有或利用至少一种芳基羧酸，所述芳基羧酸在芳基环上包含例如1-4个取代基。
在其它实施方案中，本发明前药组合物可为以下的缀合物形式：所述缀合物为中性前药。在其它实施方案中，本发明前药组合物可为以下的缀合物形式：所述缀合物为游离酸。在其它实施方案中，本发明前药组合物可为以下的缀合物形式：所述缀合物为游离碱。在其它实施方案中，本发明前药组合物可为以下的缀合物形式：所述缀合物为其药学上可接受的阴离子或阳离子盐形式或盐混合物。在一些实施方案中，本发明前药组合物可为盐形式，所述盐选自例如乙酸盐、l-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、d-樟脑磺酸盐、l-樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐/溴化物、氢氯酸盐/氯化物、d-乳酸盐、l-乳酸盐、d,l-乳酸盐、d,l-苹果酸盐、l-苹果酸盐、d-苹果酸盐、甲磺酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、d-酒石酸盐、l-酒石酸盐、d,l-酒石酸盐、内消旋酒石酸盐、苯甲酸盐、葡庚糖酸盐、d-葡萄糖醛酸盐、羟苯酰苯酸盐、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、萘-2-磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、茶碱乙酸盐、N-乙酰甘氨酸盐、氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑碳酸盐、癸酸盐、己酸盐、胆酸盐、环戊丙酸盐、二氯乙酸盐、依地酸盐、乙基硫酸盐、糠酸盐、夫西地酸盐、半乳糖二酸盐(粘酸盐)、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、羟基苯甲酸盐、马尿酸盐、苯基丙酸盐、碘化物、昔萘酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、肉豆蔻酸盐、萘二磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、水杨酰基硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、对苯二甲酸盐、硫代水杨酸盐、三溴酚酸盐、戊酸盐、丙戊酸盐、己二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、羟乙酸盐、硫氰酸盐、十一碳烯酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆酸盐、赖氨酸鎓盐、铵盐和氨丁三醇盐、其混合物，及其衍生物。
在本发明某些实施方案中，本发明前药组合物可在体内分解，从而释放活性氢吗啡酮、芳基羧酸、其衍生物及其代谢物。在其它实施方案中，本发明前药组合物可为前药的形式，所述前药口服给药且在体内水解，从而从前药释放氢吗啡酮。在其它实施方案中，本发明前药组合物可为前药的形式，所述前药在给药后不呈现药理活性或呈现有限的药理活性。在其它实施方案中，本发明前药组合物可为前药的形式，在以等摩尔剂量给药后，所述前药以类似于游离或未修饰的氢吗啡酮的方式释放氢吗啡酮。在其它实施方案中，当前药通过非口服途径给药时，本发明前药组合物可以以降低的/受控方式将氢吗啡酮释放到系统循环中。在其它实施方案中，本发明前药组合物可为前药的形式，所述前药在给药后以受控或持续方式释放氢吗啡酮。
在本发明某些实施方案中，前药组合物可为前药的形式，与未修饰的氢吗啡酮相比，在以等摩尔剂量给药后，所述前药不具有副作用或具有减少的副作用。在其它实施方案中，前药组合物可为前药的形式，所述前药不呈现副作用或呈现减少的副作用，所述副作用选自例如眩晕、头晕目眩、嗜睡、恶心、呕吐、便秘、胃痛、疹、排尿困难、呼吸困难、神经兴奋影响或昏厥。
在本发明其它实施方案中，与未修饰的氢吗啡酮相比，在以等摩尔剂量通过静脉内或鼻内途径给药后，前药组合物在血浆或血液中不导致高氢吗啡酮浓度。在其它实施方案中，在鼻内给药后，前药组合物不导致欣快感或药物嗜好作用或降低欣快感或药物嗜好作用。在其它实施方案中，在静脉内给药后，前药组合物不导致欣快感或药物嗜好作用或降低欣快感或药物嗜好作用。在可选择的实施方案中，前药组合物在口服给药后在血液或血浆中不导致快速氢吗啡酮浓度峰(Cmax)。在其它实施方案中，当以等摩尔剂量口服给药时与未修饰的氢吗啡酮相比，前药组合物呈现延迟的Tmax。在其它实施方案中，当以等摩尔剂量口服给药时与未修饰的氢吗啡酮相比，前药组合物呈现较低的Cmax值。在其它实施方案中，当以等摩尔剂量口服给药时与未修饰的氢吗啡酮相比，前药组合物呈现提高的氢吗啡酮的相对生物利用度。在其它实施方案中，当以等摩尔剂量口服给药时与未修饰的氢吗啡酮相比，前药组合物呈现较高的Cmax值。在可选择的实施方案中，当以等摩尔剂量口服给药时与未修饰的氢吗啡酮相比，前药组合物呈现较高的AUC值。在其它实施方案中，当以等摩尔剂量口服给药时与未修饰的氢吗啡酮相比，前药组合物呈现较高的Cmax和AUC值。
在本发明其它实施方案中，当将组合物物理操纵时，前药组合物不释放氢吗啡酮。在其它实施方案中，前药组合物对旨在释放游离氢吗啡酮的某些化学操纵呈现耐性。
在本发明其它实施方案中，前药组合物在μ-阿片样物质受体处不呈现活性或呈现不显著的活性。在其它实施方案中，前药组合物不进行酶促水解或受限地进行酶促水解直到它在肠中吸收。在其它实施方案中，当以等摩尔剂量口服给药时与未修饰的氢吗啡酮相比，前药组合物呈现降低的向氢吗啡酮-3-葡萄糖醛酸苷(H3G)的转化。
在本发明其它实施方案中，当以等摩尔剂量口服给药时与未修饰的氢吗啡酮相比，前药组合物防止或减少由阿片样物质引起的便秘(OIC)。
在本发明某些实施方案中，前药组合物另外包含例如布洛芬、对乙酰氨基酚或阿司匹林。在本发明一些实施方案中，前药组合物含有或利用选自以下的缀合物：例如3-阿司匹林-氢吗啡酮、3,6-二-阿司匹林-氢吗啡酮、6-邻-水杨酸-氢吗啡酮、3-肉桂酸-氢吗啡酮、6-萘普生-氢吗啡酮、3-异烟酸-氢吗啡酮、3-对-水杨酰-氢吗啡酮、3-芬那酸-氢吗啡酮、3-苯甲酸-氢吗啡酮和3,6-二-苯甲酸-氢吗啡酮。
在本发明其它实施方案中，前药组合物为口服剂型。在其它实施方案中，前药组合物为选自以下的口服剂型：例如片剂、胶囊剂、扁囊剂、含片剂、锭剂、粉剂、混悬剂、糖浆剂、溶液剂、软明胶胶囊剂、膏剂、舌下滴剂和口用薄膜剂(OTF)。在某些实施方案中，前药组合物是作为固体剂型的口服剂型。在其它实施方案中，前药组合物为固体剂型且含有至少一种赋形剂。在其它实施方案中，前药组合物含有选自以下的赋形剂：例如抗粘剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、填充剂、矫味剂、着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和增甜剂。在其它实施方案中，前药组合物配制成片剂、胶囊剂、改性释放胶囊剂、软明胶胶囊剂、延长释放片剂、受控释放胶囊剂、栓剂、注射用粉末剂、口服液体制剂、咳嗽糖浆剂、透皮膜剂、膏剂或注射剂。
在本发明其它实施方案中，前药组合物的口服剂量强度是与约0.1mg至约200mg未修饰的氢吗啡酮等摩尔。在其它实施方案中，前药组合物的口服剂量强度是与约1mg至约200mg未修饰的氢吗啡酮等摩尔。在其它实施方案中，前药组合物的口服剂量强度是与约2mg至约8mg未修饰的氢吗啡酮等摩尔。在其它实施方案中，前药组合物的口服剂量强度是与约8mg至约60mg未修饰的氢吗啡酮等摩尔。在其它实施方案中，前药组合物的口服剂量强度是与约60mg至约200mg未修饰的氢吗啡酮等摩尔。
本发明其它实施方案涉及如下对需要镇痛作用的患者进行治疗的方法：给药有效量的任何本发明前药组合物。本发明其它实施方案涉及如下治疗需要咳嗽抑制的患者：给药有效量的任何本发明前药组合物。在其它实施方案中，本发明涉及如下治疗需要麻醉性或药物成瘾治疗的患者的方法：给药有效量的任何本发明前药组合物。在本发明某些治疗方法中，前药组合物为口服剂型。在本发明其它治疗方法中，前药组合物为选自以下的口服剂型：例如片剂、胶囊剂、扁囊剂、含片剂、锭剂、粉剂、混悬剂、糖浆剂、溶液剂、软明胶胶囊剂、膏剂、舌下滴剂和口用薄膜剂(OTF)。在本发明其它治疗方法中，前药组合物为固体剂型。在其它实施方案中，本发明治疗方法包括还包含赋形剂的固体剂型的前药组合物。在其它实施方案中，本发明治疗方法包括还包含赋形剂的固体剂型的前药组合物，所述赋形剂选自例如抗粘剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、填充剂、矫味剂、着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和增甜剂。
在其它实施方案中，本发明方法利用前药组合物，所述前药组合物配制成例如片剂、胶囊剂、改性释放胶囊剂、软明胶胶囊剂、延长释放片剂、受控释放胶囊剂、栓剂、注射用粉末剂、口服液体制剂、咳嗽糖浆剂、透皮膜剂、膏剂或注射剂。在其它实施方案中，本发明方法利用前药组合物，其中所述口服剂量强度与约0.1mg至约200mg未修饰的氢吗啡酮等摩尔。在其它实施方案中，本发明方法利用前药组合物，其中所述口服剂量强度与约2mg至约8mg未修饰的氢吗啡酮等摩尔。在其它实施方案中，本发明方法利用前药组合物，其中所述口服剂量强度与约8mg至约60mg未修饰的氢吗啡酮等摩尔。在其它实施方案中，本发明方法利用前药组合物，其中所述口服剂量强度与约60mg至约200mg未修饰的氢吗啡酮等摩尔。
本发明其它实施方案涉及合成任何本发明前药组合物的方法，其中所述合成包括以下步骤：将至少一种芳基羧酸以化学方式结合至至少一种氢吗啡酮。在其它实施方案中，合成任何本发明前药组合物的方法涉及例如3-阿司匹林-氢吗啡酮、3,6-二-阿司匹林-氢吗啡酮、6-水杨酸-氢吗啡酮、3-肉桂酸-氢吗啡酮和3-苯甲酸-氢吗啡酮的合成。
本发明其它实施方案涉及药物试剂盒，其在包装中包含指定量的本发明前药组合物的单独剂量物，所述单独剂量物含有治疗有效量的至少一种缀合物，其中所述缀合物包含至少一种氢吗啡酮和至少一种芳基羧酸。在其它实施方案中，本发明试剂盒包括治疗或预防人类或动物患者中的疼痛的方法。在其它实施方案中，本发明试剂盒用于治疗儿科患者、老年患者和/或常规患者。在其它实施方案中，本发明试剂盒包括本发明前药组合物的单独剂量物，所述单独剂量物包含至少约0.1mg或较高的至少一种本发明缀合物。在其它实施方案中，本发明试剂盒包含本发明前药组合物的单独剂量物，所述单独剂量物包含至少约1mg、约2.5mg、约5.0mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约500mg或较高的至少一种本发明缀合物。在其它实施方案中，本发明试剂盒包含约1至约90、约1至约60或约10至约30个至少一种本发明前药组合物的单独剂量物。
本发明所述技术现在已经以如此全面、清楚、简明和准确的术语描述，以使本发明所属领域的任何技术人员能够实践本发明。应理解的是，上面描述了本发明优选实施方案以及可在其中进行修饰，而不脱离所附权利要求阐述的主旨或范围。