本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗晚期卵巢癌的注射用冻干组合物及其制备方法。
背景技术：
目前全世界每年约有二十万以上的妇女饱受卵巢癌的折磨。尽管其发病率相对较低，但病死率很高。在女性癌症疾患中，其病死率已位列第七位。在美国妇女中，其位列第五位，每年约有一万五千多例死亡，2008年其病死率甚至超过肺癌。卵巢癌病死率高的主要原因之一是早期诊断困难，Ⅲ/Ⅳ期的患者约占患者总数的75%，而这些患者5年生存率只有30%。
卡铂可用于治疗晚期上皮来源的卵巢癌的一线治疗和其它治疗失败后的二线治疗，它像顺铂一样是一种细胞毒性的铂配位化合物，与顺铂不同，卡铂一般不产生严重的副作用，比如像肾毒性、耳毒性和神经毒性。卡铂能耐受水合作用，因此这使其有较低的毒性，卡铂（Carboplatin）1980年由Clear等发现，1986年首先在英国上市，美国FDA1989年批准上市，应用逐渐推广。我国1990年批准生产卡铂粉、针剂。其化学名为顺-1,1-环丁烷二羧酸二氨基合铂，分子量371.3，分子式C6H12N2O4Pt，结构式如下：
目前文献中公开的关于卡铂的脂质体、乳剂和复方制剂较多，普通注射液和普通冻干组合物的专利较少。中国专利申请号94109528.2公开了铂（Ⅱ）抗肿瘤瘤剂的稳定溶液，本发明制备含有稳定作用量的1,1-环丁烷二羧酸或盐、pH值为4-8的卡铂和其它丙二酸类铂（Ⅱ）抗肿瘤剂的溶液；此稳定剂抑制了不可接受的变色和沉淀；用空气或氧气吹洗及任选用氧气或空气覆盖顶部空间也可使该溶液稳定化。
由于卡铂在存放过程极易受环境中温度和光照的影响，其杂质1,1-环丁烷二羧酸和有关物质随着放置时间的延长而增大，注射用卡铂同样存在着类似的问题，这就造成了制剂临床使用中疗效的降低，同时也增加了患者在临床使用中的安全隐患。
技术实现要素：
针对以上不足，本发明提供了一种治疗晚期卵巢癌的注射用冻干组合物：主要由活性成分卡铂、赋形剂、吐温-80和pH调节剂组成。
本发明提供的注射用冻干组合物：所述的赋形剂为麦芽糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70和氯化钠中的一种或者几种，进一步优选为麦芽糖。
本发明提供的注射用冻干组合物：所述的活性成分卡铂与赋形剂麦芽糖的质量比为1:1.0~2.0，进一步优选为1:1.5。
本发明提供的注射用冻干组合物：所述的活性成分卡铂与吐温-80的质量比为1:0.5~0.9，进一步优选为1:0.7。
本发明提供的注射用冻干组合物：所述pH值为注射用冻干组合物复溶后的溶液，其范围为3.8~4.2，进一步优选为4.0。
本发明提供的注射用冻干组合物：所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、乳酸、枸橼酸或氨水和氢氧化钠中的一种或者是几种，进一步优选为盐酸或氨水。
本发明进一步提供了上述注射用冻干组合物的制备方法，主要包括以下步骤：
1、配制
a.称取处方量的麦芽糖和吐温-80溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
b.搅拌溶解完毕，用0.1mol/L的稀盐酸溶液或0.1mol/L的稀氨水溶液调节pH值；
c.调节pH值完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。
2、洗瓶烘干
将中性硼硅玻璃管制注射剂瓶通过洗瓶机洗涤干净，300℃以上杀菌干燥，传至灌装间备用。
3、胶塞处理
将注射用冷冻干燥无菌粉末用溴化丁基橡胶塞经胶塞清洗机清洗干净，121℃蒸汽热压灭菌15分钟，干燥后备用。
4、铝塑盖处理
将抗生素瓶用铝塑组合盖经清洗机洗涤，灭菌，干燥后，取出备用。
5、灌装
药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后进行灌装；半加胶塞，放入冷冻干燥机内冷冻干燥。
6、冻干
冻干结束后压紧胶塞，破除冻干机真空，取出产品。
7、轧盖、外洗
将冻干后压塞合格的中间产品经轧盖机轧盖，外洗。
8、目检、包装
逐瓶目检，剔除破损、轧盖不良、外观异常等不合格品。合格品包装。
本发明还提供了一种上述注射用冻干组合物的冷冻干燥方法；
所述冷冻干燥方法分以下三个阶段进行：
a.预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度范围为-50～-40℃之间，时间约90~150min；预冻温度优选为-45℃，预冻时间优选为120min；
b.升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr～120mTorr时，优选为100mTorr；将主干燥温度升至-18.0~-14.0℃，优选为-16℃；用时约60～120min，优选为90min；保温时间约480min～720min，优选为600min；
c.再干燥阶段：将再干燥温度升高至25~35℃，优选为30℃；用时约90~150min，优选为120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间约210～270min，优选为240min，得注射用冻干组合物。
本发明所述的上述注射用冻干组合物与现有技术相比具有以下优点：本发明制剂质量稳定，工艺简单，在注射用冻干组合物制剂的存放过程中，杂质1,1-环丁烷二羧酸和有关物质均未发生明显变化，提高了制剂临床使用的安全性。
具体实施方式
实施例1：
处方
制备工艺
1、配制
a.称取处方量的麦芽糖和吐温-80溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
b.搅拌溶解完毕，用0.1mol/L的稀盐酸溶液或0.1mol/L的稀氨水溶液调节pH值；
c.调节pH值完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。
2、洗瓶烘干
将中性硼硅玻璃管制注射剂瓶通过洗瓶机洗涤干净，300℃以上杀菌干燥，传至灌装间备用。
3、胶塞处理
将注射用冷冻干燥无菌粉末用溴化丁基橡胶塞经胶塞清洗机清洗干净，121℃蒸汽热压灭菌15分钟，干燥后备用。
4、铝塑盖处理
将抗生素瓶用铝塑组合盖经清洗机洗涤，灭菌，干燥后，取出备用。
5、灌装
药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后进行灌装；半加胶塞，放入冷冻干燥机内冷冻干燥。
6、冻干
冻干结束后压紧胶塞，破除冻干机真空，取出产品。
7、轧盖、外洗
将冻干后压塞合格的中间产品经轧盖机轧盖，外洗。
8、目检、包装
逐瓶目检，剔除破损、轧盖不良、外观异常等不合格品。合格品包装。
本发明还提供了一种注射用冻干组合物的冷冻干燥方法；
所述冷冻干燥方法分以下三个阶段进行：
a.预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-45℃，预冻时间为120min；
b.升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr；将主干燥温度升至-16℃；用时90min；保温时间600min；
c.再干燥阶段：将再干燥温度升至30℃；用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间240min，得注射用冻干组合物。
实施例2：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例3：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例4：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例5：
处方
制备工艺:同实施例1
对比实施例1：
处方
制备工艺:
1、配制
a.称取处方量的吐温-80溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
b.搅拌溶解完毕，用0.1mol/L的稀盐酸溶液或0.1mol/L的稀氨水溶液调节pH值；
c.调节pH值完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。
2、洗瓶烘干
将中性硼硅玻璃管制注射剂瓶通过洗瓶机洗涤干净，300℃以上杀菌干燥，传至灌装间备用。
3、胶塞处理
将注射用冷冻干燥无菌粉末用溴化丁基橡胶塞经胶塞清洗机清洗干净，121℃蒸汽热压灭菌15分钟，干燥后备用。
4、铝塑盖处理
将抗生素瓶用铝塑组合盖经清洗机洗涤，灭菌，干燥后，取出备用。
5、灌装
药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后进行灌装；半加胶塞，放入冷冻干燥机内冷冻干燥。
6、冻干
冻干结束后压紧胶塞，破除冻干机真空，取出产品。
7、轧盖、外洗
将冻干后压塞合格的中间产品经轧盖机轧盖，外洗。
8、目检、包装
逐瓶目检，剔除破损、轧盖不良、外观异常等不合格品。合格品包装。
本发明还提供了一种注射用冻干组合物的冷冻干燥方法；
所述冷冻干燥方法分以下三个阶段进行：
a.预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-45℃，预冻时间为120min；
b.升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr；将主干燥温度升至-18℃；用时90min；保温时间600min；
c.再干燥阶段：将再干燥温度升至30℃；用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间240min，得注射用冻干组合物。
对比实施例2：
处方
制备工艺:
1、配制
a.称取处方量的麦芽糖和吐温-80溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
b.搅拌溶解完毕，用0.1mol/L的稀盐酸溶液或0.1mol/L的稀氨水溶液调节pH值；
c.调节pH值完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。
2、洗瓶烘干
将中性硼硅玻璃管制注射剂瓶通过洗瓶机洗涤干净，300℃以上杀菌干燥，传至灌装间备用。
3、胶塞处理
将注射用冷冻干燥无菌粉末用溴化丁基橡胶塞经胶塞清洗机清洗干净，121℃蒸汽热压灭菌15分钟，干燥后备用。
4、铝塑盖处理
将抗生素瓶用铝塑组合盖经清洗机洗涤，灭菌，干燥后，取出备用。
5、灌装
药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后进行灌装；半加胶塞，放入冷冻干燥机内冷冻干燥。
6、冻干
冻干结束后压紧胶塞，破除冻干机真空，取出产品。
7、轧盖、外洗
将冻干后压塞合格的中间产品经轧盖机轧盖，外洗。
8、目检、包装
逐瓶目检，剔除破损、轧盖不良、外观异常等不合格品。合格品包装。
本发明还提供了一种注射用冻干组合物的冷冻干燥方法；
所述冷冻干燥方法分以下三个阶段进行：
a.预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-45℃，预冻时间为120min；
b.升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr；将主干燥温度升至-16℃；用时90min；保温时间600min；
c.再干燥阶段：将再干燥温度升至30℃；用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间240min，得注射用冻干组合物。
对比实施例3：
处方
制备工艺：
1、配制
a.称取处方量的麦芽糖溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
b.搅拌溶解完毕，用0.1mol/L的稀盐酸溶液或0.1mol/L的稀氨水溶液调节pH值；
c.调节pH值完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。
2、洗瓶烘干
将中性硼硅玻璃管制注射剂瓶通过洗瓶机洗涤干净，300℃以上杀菌干燥，传至灌装间备用。
3、胶塞处理
将注射用冷冻干燥无菌粉末用溴化丁基橡胶塞经胶塞清洗机清洗干净，121℃蒸汽热压灭菌15分钟，干燥后备用。
4、铝塑盖处理
将抗生素瓶用铝塑组合盖经清洗机洗涤，灭菌，干燥后，取出备用。
5、灌装
药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后进行灌装；半加胶塞，放入冷冻干燥机内冷冻干燥。
6、冻干
冻干结束后压紧胶塞，破除冻干机真空，取出产品。
7、轧盖、外洗
将冻干后压塞合格的中间产品经轧盖机轧盖，外洗。
8、目检、包装
逐瓶目检，剔除破损、轧盖不良、外观异常等不合格品。合格品包装。
本发明还提供了一种注射用冻干组合物的冷冻干燥方法；
所述冷冻干燥方法分以下三个阶段进行：
a.预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-45℃，预冻时间为120min；
b.升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr；将主干燥温度升至-16℃；用时90min；保温时间600min；
c.再干燥阶段：将再干燥温度升至30℃；用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间240min，得注射用冻干组合物。
对比实施例4：
处方
制备工艺：
a.称取处方量的麦芽糖和吐温-80溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
b.搅拌溶解完毕，用0.1mol/L的稀盐酸溶液或0.1mol/L的稀氨水溶液调节pH值；
c.调节pH值完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。
2、洗瓶烘干
将中性硼硅玻璃管制注射剂瓶通过洗瓶机洗涤干净，300℃以上杀菌干燥，传至灌装间备用。
3、胶塞处理
将注射用冷冻干燥无菌粉末用溴化丁基橡胶塞经胶塞清洗机清洗干净，121℃蒸汽热压灭菌15分钟，干燥后备用。
4、铝塑盖处理
将抗生素瓶用铝塑组合盖经清洗机洗涤，灭菌，干燥后，取出备用。
5、灌装
药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后进行灌装；半加胶塞，放入冷冻干燥机内冷冻干燥。
6、冻干
冻干结束后压紧胶塞，破除冻干机真空，取出产品。
7、轧盖、外洗
将冻干后压塞合格的中间产品经轧盖机轧盖，外洗。
8、目检、包装
逐瓶目检，剔除破损、轧盖不良、外观异常等不合格品。合格品包装。
本发明还提供了一种注射用冻干组合物的冷冻干燥方法；
所述冷冻干燥方法分以下三个阶段进行：
a.预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-45℃，预冻时间为120min；
b.升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr；将主干燥温度升至-16℃；用时90min；保温时间600min；
c.再干燥阶段：将再干燥温度升至30℃；用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间240min，得注射用冻干组合物。
对比实施例5：
处方
制备工艺：
a.称取处方量的右旋糖酐40溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
b.搅拌溶解完毕，用0.1mol/L的稀盐酸溶液或0.1mol/L的稀氨水溶液调节pH值；
c.调节pH值完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。
2、洗瓶烘干
将中性硼硅玻璃管制注射剂瓶通过洗瓶机洗涤干净，300℃以上杀菌干燥，传至灌装间备用。
3、胶塞处理
将注射用冷冻干燥无菌粉末用溴化丁基橡胶塞经胶塞清洗机清洗干净，121℃蒸汽热压灭菌15分钟，干燥后备用。
4、铝塑盖处理
将抗生素瓶用铝塑组合盖经清洗机洗涤，灭菌，干燥后，取出备用。
5、灌装
药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后进行灌装；半加胶塞，放入冷冻干燥机内冷冻干燥。
6、冻干
冻干结束后压紧胶塞，破除冻干机真空，取出产品。
7、轧盖、外洗
将冻干后压塞合格的中间产品经轧盖机轧盖，外洗。
8、目检、包装
逐瓶目检，剔除破损、轧盖不良、外观异常等不合格品。合格品包装。
本发明还提供了一种注射用冻干组合物的冷冻干燥方法；
所述冷冻干燥方法分以下三个阶段进行：
a.预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-45℃，预冻时间为120min；
b.升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr；将主干燥温度升至-20℃；用时90min；保温时间600min；
c.再干燥阶段：将再干燥温度升至30℃；用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间240min，得注射用冻干组合物。
对比实施例6：
处方
制备工艺：
a.称取处方量的甘露醇溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
b.搅拌溶解完毕，用0.1mol/L的稀盐酸溶液或0.1mol/L的稀氨水溶液调节pH值；
c.调节pH值完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。
2、洗瓶烘干
将中性硼硅玻璃管制注射剂瓶通过洗瓶机洗涤干净，300℃以上杀菌干燥，传至灌装间备用。
3、胶塞处理
将注射用冷冻干燥无菌粉末用溴化丁基橡胶塞经胶塞清洗机清洗干净，121℃蒸汽热压灭菌15分钟，干燥后备用。
4、铝塑盖处理
将抗生素瓶用铝塑组合盖经清洗机洗涤，灭菌，干燥后，取出备用。
5、灌装
药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后进行灌装；半加胶塞，放入冷冻干燥机内冷冻干燥。
6、冻干
冻干结束后压紧胶塞，破除冻干机真空，取出产品。
7、轧盖、外洗
将冻干后压塞合格的中间产品经轧盖机轧盖，外洗。
8、目检、包装
逐瓶目检，剔除破损、轧盖不良、外观异常等不合格品。合格品包装。
本发明还提供了一种注射用冻干组合物的冷冻干燥方法；
所述冷冻干燥方法分以下三个阶段进行：
a.预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-45℃，预冻时间为120min；
b.升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr；将主干燥温度升至-18℃；用时90min；保温时间600min；
c.再干燥阶段：将再干燥温度升至30℃；用时120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间240min，得注射用冻干组合物。
验证实施例
长期试验考察
将本发明实施例1～5与对比实施例1～6所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、水分、pH、1,1-环丁烷二羧酸、有关物质与含量的变化，试验结果见表1
表1实施例1～5与对比实施例1～6制剂长期试验考察结果
由试验考察结果可知，本发明实施例1～5所得成品制剂在室温条件下，长期存放24个月外观性状、pH、1,1-环丁烷二羧酸、有关物质与含量等各项指标均未发生明显变化，其效果明显优于对比实施例。