本申请是以下申请的分案申请：申请日：2008年6月11日；申请号：2008801015558；发明名称：同上。技术领域本发明涉及以至少一根脑动脉为靶标的化合物递送系统，以预防和/或降低脑血管痉挛的发生或严重程度，以及/或由于诸如头部损伤、动脉硬化、或血管修复和支架手术后的血管狭窄等其他症状引起的至少一根脑动脉的阻塞。
背景技术：
人脑仅占身体总重量的约2％，但接收约15％的心脏输出，并且其氧消耗接近全身消耗量的20％。这些数值说明脑的高新陈代谢速度和氧需求。这些需求是通过每单位脑重量相应的高速血液流动得以满足的。脑部血液循环由颈内动脉和脊椎动脉供给。流向脑部的总的血液流量约为750-1000毫升/分钟；其中约350毫升的流量经过每根颈内动脉，约100-200毫升流量通过脊椎基底系统。静脉血通过颈内静脉和脊椎静脉流出。这里所使用的术语“脑卒中”或“脑血管意外”是指通常病灶性且急性的、由涉及血管的疾病导致的神经学症状和体征。脑卒中可以是闭塞性的(由于血管闭合)或出血性的(由于血管出血)。这里所使用的术语“缺血”是指血液供应不足。在充分严重并长期缺血的情况下，神经细胞和其他细胞元件死亡；这一症状被称为“梗死”。出血可以发生在脑表面(实质外的)，例如由于Willis环处的先天性动脉瘤破裂，导致蛛网膜下出血(SAH)。出血也可以是实质内的，例如由于受长期高血压损伤的血管的破裂，并可以导致大脑半球内(大脑内血肿)、脑干内或小脑内的血凝块。出血可能伴随有缺血或梗死。大脑血肿的肿块效应可能危及相邻脑组织的血液供应；或者蛛网膜下出血可能导致大脑表面血管的反应性血管痉挛，引起进一步的缺血性脑损伤。梗死的组织也可能成为二次出血组织。动脉瘤有时可以进入到脑部内破裂引起大脑内血肿，以及进入到脑室中破裂引起脑室内出血。虽然大部分闭塞性脑卒中是由动脉硬化和血栓引起的，并且大部分出血性脑卒中与高血压或动脉瘤相关，任何一种脑卒中可以在任何年龄由于多种原因而发生，这些原因包括心脏疾病、外伤、感染、肿瘤、血液病、血管畸形、免疫失调、以及外源毒素。大脑动脉图1是脑部血管的示意图。每个大脑半球由一根颈内动脉供血，其起自颌骨夹角下的颈总动脉，经颈动脉孔进入头颅，穿过海绵窦(产生眼动脉分支)，进入硬脑膜并分叉为大脑前动脉和大脑中动脉。大脑前动脉的众多表面分支为下额叶的皮层和白质、额叶和顶叶的内侧表面以及胼胝体前部供血。较小的穿透性分支为更深的大脑和间脑供血，这包括脑边缘结构、尾状核、以及内囊前肢。大脑中动脉的众多表面分支为半球凸面的大部分皮层和白质供血，这包括额叶、顶叶、颞叶、枕叶和岛叶。较小的穿透性分支为深层的白质和诸如内囊后肢、壳核、外苍白球和尾状体等间脑组织供血。颈内动脉从海绵窦中穿出后还分支为脉络膜前动脉，它为前海马体供血，并在尾侧水平上为内囊后肢供血。每根脊椎动脉起自锁骨下动脉，经枕骨大孔进入头颅，并分支为脊髓前动脉和下小脑后动脉。脊椎动脉在脑桥和延髓交汇处汇合形成基底动脉，其在脑桥水平上分支为下小脑前动脉和耳内动脉，并在中脑处分支为上小脑动脉。基底动脉随后分叉为两根大脑后动脉。大脑后动脉的众多表面分支为下颞叶和内枕叶以及后胼胝体供血；这些动脉较小的穿透性分支为包括丘脑和丘脑底核在内的间脑组织以及部分中脑供血(参见PrinciplesofNeuralSciences,第2版,EricR.Kandel和JamesH.Schwartz,ElsevierScience出版公司,纽约,1985,第854-56页)。当部分血流供应受损时，血管之间的互连(吻合)为脑部提供保护。在Willis环的位置，两根大脑前动脉通过前交通动脉连接，并且大脑后动脉通过后交通动脉与颈内动脉相连。其他重要的吻合包括眼动脉和颈外动脉分支之间经眼眶连接，以及脑部表面大脑中、前和后动脉分支之间的连接(PrinciplesofNeuralSciences,第2版,EricR.Kandel和JamesH.Schwartz,ElsevierScience出版公司,纽约,1985,第854-56页)。这里所使用的术语“吻合术”和“吻合”可交替地指代血管之间的互连。当部分血流供应受损时，这些互连为脑部提供保护。在Willis环的位置，两根大脑前动脉通过前交通动脉连接，并且大脑后动脉通过后交通动脉与颈内动脉相连。其他重要的吻合包括眼动脉和颈外动脉分支之间经眼眶连接，以及脑部表面大脑中、前和后动脉分支之间的连接(PrinciplesofNeuralSciences,第2版,EricR.Kandel和JamesH.Schwartz,ElsevierScience出版公司,纽约,1985,第854-56页)。当谈及通常在一个末端具有头和嘴、而相反的末端具有肛门和尾巴的动物时，头部所在的末端称为颅端，而尾巴所在的末端称为尾端。在头部内，朝向鼻子末端的方向称为喙端，尾端用于表示尾巴的方向。通常朝上、远离重力牵引的动物躯体的表面或一侧是背侧；相对的另一侧，在用四肢行走、游泳或飞翔时通常与地表最接近的一侧是腹侧。在肢体或其他附肢上，较接近于躯干的点是“近端的”，较远的点是“远端的”。在动物解剖学中使用3种基本对照平面。“矢状”平面将躯体分成左右部分。“中央矢状”平面是中线，即它会通过诸如脊柱的中线结构，并且所有其他矢状平面与其平行。“冠状”平面将躯体分成背部和腹部。“横截”平面将躯体分成颅部和尾部。当谈及人时，躯体及其部分总是通过假设身体垂直站立进行描述。靠近头部末端的身体部分是“上部”(对应于动物中的颅端)，而离开较远的部分是“下部”(对应于动物中的尾端)。接近身体前面的物体称为“前部”(对应于动物中的腹侧)，接近身体后面的物体称为“后部”(对应于动物中的背侧)。横截、轴向或水平平面是X-Y平面，与地面水平，它将上部/头部和下部/脚部进行区分。冠状或额状平面是Y-Z平面，与地面垂直，它对前部与后部加以区分。矢状平面是X-Z平面，与地面以及冠状平面垂直，它将身体分为左右部分。中央矢状平面是正好位于身体中间的特定矢状平面。靠近中线的结构称为中间的，靠近动物侧面的结构称为侧面的。因此，中间的结构距离中央矢状平面较近，侧面的结构距离中央矢状平面较远。身体中线中的结构是正中面的。例如，人的鼻子的末梢是在正中面线上的。同侧表示在相同侧面上，对侧表示在不同侧面上，两侧表示在所有两个侧面上。靠近身体中心的结构是近端的或中心的，而距离更远的是远端的或外周的。例如，手位于手臂的远端，而肩位于近端。血管收缩和血管舒张这里所使用的术语“血管收缩”是指由于血管的肌肉壁收缩所引起的血管变窄。当血管收缩时，血液的流动受到限制或变慢。这里所使用的与血管收缩相对的术语“血管舒张”是指血管变宽。这里所使用的术语“血管收缩剂”、“血管加压剂”或“加压剂”是指引起血管收缩的因子。血管收缩通常导致血压升高，并可以是轻度的或严重的。血管收缩可以是由疾病、药物、或心理状态引起的。引起血管收缩的药物包括但不限于抗组胺剂、解充血剂、哌甲酯、咳嗽和感冒组合物、伪麻黄碱和咖啡因。血管扩张剂是使血管中的平滑肌放松导致其舒张的药物或化学品。动脉血管舒张(主要是细动脉)导致血压降低。平滑肌的放松依赖于去除用于收缩的刺激物，所述收缩主要依赖于细胞内钙离子浓度和肌球蛋白轻链(MLC)的磷酸化。因此，血管舒张主要通过以下方式实现：1)降低细胞内钙离子浓度；或2)MLC的去磷酸化，这包括肌球蛋白轻链磷酸酶的激活和诱导钙同向转运体和反向转运体(其将钙离子从胞内隔室中泵出)。通过交换体将离子再次摄入平滑肌的肌浆网中、以及通过质膜排出，也有助于实现血管舒张。不同的血管扩张剂实现这些效果的具体机制各不相同，并可以将其分成内源性和外源性两组。这里所使用的术语“内源性”是指从内部进行或内部衍生的；这是由生物体内的状态导致的而不是外部引起的。这里所使用的术语“外源性”是指源于外部的、外部衍生的、外部引起的，而不是所述生物体内的状态导致的。血管舒张直接影响到平均动脉压力和心脏输出以及总外周阻力(TPR)之间的关系。心脏输出可以通过心率(次/分钟)乘以每搏输出量(心脏收缩过程中搏出的血液体积)进行计算。TPR依赖于几个因素，这些因素包括但不限于血管长度、血液粘度(由血球容量计测定)以及血管直径。后者是确定阻力的最重要的变量。心脏输出或TPR的提高引起平均动脉压力的升高。血管扩张剂通过使得大动脉和较小的细动脉的中膜中的平滑肌细胞的松弛降低TPR和血压。当其周围环境炎热时，温血动物的表层血管中发生血管舒张；这一过程将热的血液流动转向动物的皮肤，在那里热量可以更易于释放到空气中。相反的生理过程是血管收缩。通过来自内皮细胞的局部旁分泌物质(例如缓激肽、腺苷)以及分别分泌诸如去甲肾上腺素和肾上腺素等儿茶酚胺的生物体的自主神经系统和肾上腺对血管舒张和血管收缩进行天然调节。血管扩张剂用于治疗诸如高血压(患者具有非正常的高血压)和心绞痛以及充血性心力衰竭(维持较低的血压以降低患者发生其他心脏问题的风险)。蛛网膜下出血脑部由3层膜或脑膜包围：软脑膜、蛛网膜和硬脑膜。蛛网膜下腔是蛛网膜和围绕脑部的软脑膜之间的区域。术语“蛛网膜下出血”(也称为SAH)是指血液流入蛛网膜下腔。SAH可以是自然发生的，通常由于大脑动脉瘤或源于外伤。症状包括快速发作的剧烈头疼(有时称为“雷击头疼”)、呕吐以及意识水平改变。通常采用计算机断层扫描(CT扫描)、或偶尔采用腰椎穿刺进行诊断。通过密切观察、药物以及早期神经外科研究和治疗进行治疗以防止复发和并发症。SAH是医疗急诊，并且即便在早期加以识别并治疗，也可能导致死亡或严重的能力丧失。半数的SAH病例是致命的，其中10-15％的病例在到达医院前死亡。SAH被认为是脑卒中的一种形式，并占全部脑卒中病例的1-7％。在由于颅内动脉瘤破裂引起的情况下，最常见的是出血可见于蛛网膜下腔中，较少见于血管内和大脑内空间中。SAH引发的出血可能导致脑损伤、脑移位、脑灌注降低和脑积水。据估计，在美国由于颅内动脉瘤破裂发生SAH的概率为每10,000人中1个病例，这导致每年新增约27,000-30,000个病例。这些破裂的动脉瘤具有45％的30天死亡率。此外，估计30％的存活者会具有中度至严重的能力丧失。幸免于SAH的患者也面临着并发症的风险。在这些并发症中，最显著的是动脉瘤再出血和大脑血管痉挛(cerebralvasospasm)。大脑血管痉挛是SAH的一种后果，但也可以发生在在蛛网膜下腔中沉积血液的任何症状之后。更具体地说，术语“大脑血管痉挛”是指位于脑部基底的大容量动脉(即大脑动脉)在蛛网膜下腔出血后变窄，并导致远端脑区域的灌注降低。症状SAH的典型症状是雷击头疼(被描述为在几秒至几分钟内发生的“最糟糕的”头疼或“头部内踢打”)，虽然这是仅在约三分之一的SAH患者中发生的症状。约10％具有此症状寻求医疗帮助的患者具有潜在的SAH。患者也可能表现为呕吐，并且14例中有1例具有突发惊厥。可能具有脖子僵硬和其他脑膜炎的症状，如可能发生思维混淆、意识水平降低或昏迷。由于脑部周围的压力升高，可能发生眼内出血。眼底镜检查可见眼底(包裹眼睛玻璃体的玻璃状膜)和玻璃体出血。这被称为Terson综合症(发生于3-13％的病例中)，并在较严重的SAH中更为常见。在具有雷击头疼的患者中，提到的这些症状都不能用于确定或排除出血，虽然如果出血是动脉瘤破裂而不是其他原因引起的话，突发惊厥是更为常见的。眼球运动神经异常(受影响的眼睛看起来向下并向外，不能抬起同侧的眼睑，但瞳孔反射正常)可能说明发生在后交通动脉附近的动脉瘤出血。单独的瞳孔扩张也可以反映出颅内压力升高导致的脑疝。出血导致身体释放大量的肾上腺素和类似的激素，这引起血压的突然升高。出血发作后，心脏出现充分紧张，并可能快速发生神经性肺水肿、心脏心律失常、心电图变化(出现偶发巨大的反向“大脑”T波)和心脏停搏(3％)。SAH也可发生于头部受伤的患者。症状可以包括头疼、意识水平下降或轻偏瘫。这被认为是头部创伤的严重并发症，尤其是在其与较低的格拉斯哥昏迷量表水平相关的情况下。诊断对具有疑似SAH患者进行评估的最初步骤是获得病史并进行身体检查的步骤。由于只有10-25％具有雷击头疼症状的就医患者患有SAH，通常同时考虑其他可能的原因，诸如脑膜炎、偏头疼以及大脑静脉窦血栓。有时会将比SAH常见两倍的大脑内出血误诊为SAH。不能在单独的临诊基础上对SAH作出诊断。通常，需要脑部的医学成像(通常是高灵敏度(特别是在出血发作后的第一天，95％以上的正确鉴定)的计算机断层扫描(CT扫描))以确定或排除出血。与CT相比，磁共振成像(MRI扫描)在几天后可能更灵敏。在进行正常CT或MRI扫描的人中间，腰椎穿刺(用针头从腰椎囊取出脑脊髓液(CSF))显示，在CT发现正常的组中有3％的人具有出血症状；因此，如果成像是阴性的，腰椎穿刺被认为是必需的。CSF样本用于黄变(离心的液体出现黄色)检测，或使用分光光度法检测胆红素(CSF中血红蛋白的降解产物)。SAH得到确定后，需要确定其起源。通常第一步是CT血管造影(用放射性造影剂在CT扫描上进行血管造影)以识别动脉瘤，虽然更具侵入性的导管血管造影(经过导管将放射性造影剂推向脑部动脉)是检测的金标准，但它具有较高的并发症风险。如果计划同时消除诸如动脉瘤的出血源，可以使用导管血管造影。原因自发的SAH最常见的是由于大脑动脉瘤的破裂(85％)。大脑动脉瘤是扩大的脑动脉壁中的薄弱点。它们常位于Willis环及其分支中。虽然大部分的SAH病例是由于小动脉瘤出血，较大的动脉瘤(较为罕见)更易于破裂。15-20％自发SAH病例的首次血管造影片中没有发现动脉瘤。中脑周围非动脉瘤性出血(其中血液被局限于中脑区域)引起另外10％的SAH病例。在这些病例中，通常没有发现动脉瘤。其余5％的病例是由于动脉的血管炎损伤、影响血管的其他失调、脊索血管的失调、以及向各种肿瘤中流血。大部分创伤性SAH发生在颅骨骨折或大脑内挫伤位置附近。分类多种分级量表可用于SAH。这些量表是通过将患者的特征与其后果进行回顾性匹配得到的。除了广泛使用的格拉斯哥昏迷量表(GCS)以外，使用另外三种专门的评分。在所有评分系统中，更高的数字代表着更严重的后果。第一种严重性的量表由Hunt和Hess在1968年进行了描述(“HuntandHess量表”)，并对患者的临床症状进行了分类。Fisher分级对SAH在CT扫描上的表现进行了分类。Claassen及其合作者对Fisher量表进行了改进(Claassen量表)，以反映SAH规模和伴随的脑室内出血的额外风险。世界神经外科医师联合会分类法使用GCS和病灶性神经功能缺陷测量症状的严重程度。Ogilvy和Carter提出了一种全面的分类方案以预测后果并规范治疗。Ogilvy体系具有5个等级，对于5个因素中每个因素的存在或不存在给1分：年龄大于50岁；Hunt和Hess等级4或5；Fischer量表3或4；动脉瘤尺寸大于10mm；以及后循环动脉瘤25mm或更大。治疗对SAH的处理包括稳定患者的常规措施，通过消除出血源防止再次出血的特异性措施，防止血管痉挛，以及防止和治疗并发症。常规措施第一要务是稳定患者病情。那些意识水平下降的患者可能需要插管并机械性通气。频繁监测血压、脉搏、呼吸速度和格拉斯哥昏迷量表。一旦确诊，进入重症监护室可能是优选的，尤其是考虑到15％的病例在就医后最初的几小时内会有进一步的发病(再次出血)。营养是早期的优先项，其中口腔或鼻饲管喂食优于非消化道途径。镇痛(控制疼痛)通常仅限于诸如可待因的非镇静剂，因为镇静可能影响精神状态并因此干扰对意识水平监测的能力。通过弹力袜、腓部的间歇挤压、或同时采用这两种方式防止深静脉血栓形成。防止再出血具有大的血肿并伴有意识水平下降或病灶性神经系统症状的患者可能是紧急外科手术去血并封闭出血的动脉瘤的候选者。可以将导管或管子插入脑室以治疗脑积水。其余患者进行更大范围的病情稳定，并随后进行股动脉导管血管造影或CT血管造影。在最初的24小时以后，在随后的4周内还有约40％的再出血风险，这表明医学干预应当针对降低这一风险。如果在血管造影中鉴定了大脑动脉瘤，可以使用两种措施以降低同一动脉瘤进一步出血的风险：夹闭或栓塞。夹闭需要开颅(打开头骨)以定位动脉瘤，随后穿过动脉瘤的颈状部位放置夹具。通过大血管进行栓塞：将导管插入腹股沟中的股动脉，并经过主动脉推向为脑部供血的动脉(两根颈动脉和两根脊椎动脉)。对动脉瘤定位后，展开铂线圈，引导至动脉瘤中形成的血凝块并使管腔闭合。通常由多学科团队作出诸如采取何种治疗的决定，该团队包括一名神经外科医师和一名神经放射学家。再出血是难以预测的，但可以发生在任何时间并带来灾难性的预后。因此，要尽可能早地进行防止再出血的医学干预(主要是夹闭和栓塞)。中间的大脑动脉及其相关血管的动脉瘤用血管造影难以到达，适用夹闭手术，而基底动脉和大脑后动脉的动脉瘤难以通过手术方式到达，更适合于血管内处理。栓塞的主要缺点是动脉瘤再次发生的可能性；这一风险在手术方法中很小。进行了栓塞手术的患者通常在以后的多年中用血管造影或其他方式确保动脉瘤复发的早期识别。预后早期发病率和死亡率SAH的死亡率在40％和50％之间。从最初的住院、治疗和并发症中幸存的患者中超过25％对其生活方式具有重大限制，不到20％没有任何遗留症状。小部分不具有昏迷症状的SAH患者的诊断延误(或将突然的头疼误认为偏头疼)造成了严重后果。严重后果的风险因素包括较大的年龄、较差的神经学等级、最初的CT扫描中较多的血和较大的动脉瘤、动脉瘤位于后循环中、收缩期高血压、以及先前诊断的心脏病、高血压、肝病或先前的SAH。在留院期间，血管痉挛引起的延迟型脑缺血的发生、大脑内血肿或脑室内出血(出血流入脑室)、以及住院后第八天的发烧也会使预后恶化。通过全面的导管血管造影没有发现动脉瘤的SAH可以称为“血管造影阴性SAH”。这比由动脉瘤引起的SAH带来较好的预后；然而，它仍与脑缺血、再出血和脑积水的风险相关。然而，中脑周围SAH(脑部中脑部分周围出血)具有很低的再出血或延迟型脑缺血发生率，这一亚型的预后是极好的。长期后果在已经遭受过SAH的人中间，诸如疲劳、情绪紊乱以及其他相关症状的神经认知症状是常见的。即便在神经系统恢复良好的人中间，焦虑、沮丧、创伤后应激紊乱和认知损害是常见的。60％以上报告经常性头疼。动脉瘤SAH可能导致下丘脑和脑垂体腺的损伤，脑部的这两个区域在激素调节和产生中起中心作用。研究表明，先前经历过SAH的人中间，25％以上可能发生一种或多种下丘脑-脑垂体激素(如生长激素、催乳素或甲状腺刺激激素)缺陷。一些研究表明，每年SAH的发生率平均为每100,000人9.1例。日本和芬兰的研究显示，由于并不完全了解的原因，这些国家具有更高的发病率(分别为每100,000人22.7例和每100,000人19.7例)。相反，南美洲和中美洲具有平均为每100,000人4.2例的发病率。SAH风险人群比通常受脑卒中影响的人群年轻，但风险仍随着年龄增长而增加。年轻人比中年人(风险率0.1或10％)患SAH的风险看来要低得多。风险随年龄增长，非常年老的人(85岁以上)比45到55岁之间的人的患病风险高了60％。55岁以上女性的SAH风险高了约25％，可能反映了更年期引起的激素变化。血管痉挛血管痉挛是SAH后病灶性缺血的最常见原因。由于它造成最高达23％的SAH相关性功能丧失和死亡，对SAH患者的结果产生不利影响。在所有类型的缺血性脑卒中中，血管痉挛的独特性表现在它在一些程度上是可预测的、可预防的、并且可治疗的(参见Macdonald,R.L.和Weir,B.CerebralVasospasm.2001.美国马萨诸塞州伯灵顿的学术出版社(AcademicPress,Burlington,MA,USA))。每年一万人中约有一人发生动脉瘤破裂。死亡率和发病率随着出血体积增加并反映患者的年龄和健康状况，其中发生动脉瘤的机会随年龄稳定增长。由于增加了SAH体积并提高了扩展到脑部和脑室的可能性，再出血是特别不利的。由于最初的出血或早期再出血，动脉瘤破裂引起的大部分死亡发生在医院以外或入院后不久。血管痉挛引起的症状的可能表现仅发生在存活过最初几天的患者中。血管痉挛的发生率低于SAH的发生率(因为只有一些SAH患者发生血管痉挛)。血管痉挛的发生率会取决于具体医院所接收的患者类型以及诊断血管痉挛所采用的方法。非限制性术语“血管痉挛”通常用于表示通过血管造影确定的动脉变窄。临床的血管痉挛最经常与延迟型大脑缺血(DCI)作为同义词使用。在以另一种方式使用时，例如，对于大脑中动脉经颅多普勒速度提高的基础上的血管痉挛，这应当进行详细说明。至少三分之二SAH后4到12天之间进行血管造影的患者中发生一定程度的血管造影的变窄。由于这一延迟型大脑缺血发生神经功能退化的患者数量随着对患者监测的细致程度和预防的有效性而改变，但估计约为三分之一。住院治疗的SAH患者中5-10％死于血管痉挛。与中等级别的SAH后患者相比时，由于其具有小体积SAH，状态非常良好的SAH后患者发生血管痉挛的可能性较小，而状态很差的SAH后患者更可能过早地死于最初的发病。在紧邻出血发病位置进行的计算机断层(CT)扫描上可以看到广泛分布的厚的蛛网膜下血凝块的存在，这是关键的预后因素。在最初的CT扫描上不存在血液预示着在没有再出血的情况下不太可能发生血管痉挛。血管痉挛和随后的DCI受到减少与血凝块接触时间的因素的影响而降低。相反地，受到使用延长动脉与血凝块接触并可能通过其他机制引起缺血的抗纤维蛋白溶解药物的影响，血管痉挛和DCI的发病率得以提高。较差的临床评分等级与DCI相关，可能是由于这两者都表示较大体积的SAH。在年龄、高血压、或性别和DCI之间还未建立起明确的关系。吸烟者可能更易于发生血管痉挛和DCI。与血管痉挛无关的因素包括季节、地理、造影剂和糖尿病。发生血管痉挛的患者比没有发生血管痉挛的患者的情况更严重。如果较早进行手术或动脉瘤栓塞(在第1天最初几天)，结果往往要好于治疗延迟的情况。当手术优选地在血管痉挛的峰值时期内进行时，结果通常会更差。血管痉挛不是由早期的手术或栓塞引起的；如果发生血管痉挛，早期的手术或栓塞有可能进行更有力的治疗。如果存在厚的血凝块，可以试图将其小心地移除。术后残留的血凝块的量是DCI的一个预后因素。开放性手术将患者暴露于牵开器压力、静脉切除、暂时性夹闭缺血、脑移除和动脉创伤。研究显示了手术后大脑血流、局部大脑的氧代谢速率和氧提取率的降低。与血管痉挛相比，诸如收治时的神经学评分、年龄的增长以及大面积的颅内或脑室内出血等独立变量与结果的联系更为紧密。由于血管痉挛是一个分级的过程，认为在不存在系统性高血压、心脏功能障碍、缺氧以及颅内高血压的情况下，只有极端情况会导致梗死。先存在的高血压和年龄的增长也强烈影响着脑部对缺血的易损性。对致死病例中血管痉挛和梗死之间的病源关系不存在争议。有证据表明，通过手术或药物手段移除血凝块可以降低血管痉挛。也有数据显示，通过高血压和血容量过多以及钙的拮抗剂可以缓解DCI。通过机械的或药物的血管成形术，也可以根除血管痉挛。血管痉挛发病率血管造影的血管痉挛的发病率取决于SAH之后的时间间隔。峰值发病率发生在SAH后6-8天(范围3-12天)。除了SAH后的时间，影响血管痉挛流行的其他主要因素是蛛网膜下血液的体积和分布。血管痉挛的预后因素血管痉挛的预后因素包括：CT扫描上的血液；高血压；解剖学和系统因素；临床等级；抗纤维蛋白溶解剂；年龄和性别；吸烟；生理学参数；以及脑积水。诊断主要通过临床手段诊断血管痉挛。血管痉挛可以是无症状的；然而，当大脑血流低于缺血阀值时，症状开始显现。通常发生亚急性症状并可能产生波动。症状可以包括过度嗜睡、精神萎靡、昏昏沉沉、轻偏瘫或半身不遂、语言障碍、视野不足、凝视功能障碍、以及颅神经麻痹。虽然有些症状是局部的，它们不是任何具体病理过程的诊断特征；因此，应当通过使用X光、临床和实验室评估快速排除诸如再出血、脑出血和癫痫等的其他诊断。大脑血管造影是观察并研究大脑动脉的金标准；也采用经颅多普勒超声波检查。血管痉挛的病理生理学可以涉及血管内皮和平滑肌细胞内的结构变化和生化改变。蛛网膜下腔内存在血液可能引发了这些变化。此外，血容量过低和削弱的大脑自我调整功能可能共同干扰大脑灌注。这些过程的累积效应可以导致严重的大脑血流降低，从而引起导致梗死的大脑缺血。此外，严重缩窄期可能导致大脑动脉壁中的形态学改变，这可能使其在没有血管活性物质持续存在的情况下保持缩窄状态。由受影响的动脉供血的脑部区域就会经历缺血(即血液供应限制)。其他并发症脑积水(脑脊髓液流动的阻碍)可与SAH短期及长期并发，并可以在CT扫描中检测到。如果意识水平下降，多余液体的手术排除(例如通过脑室引流或分流)有时是必需的。在约50％的SAH住院病人中发生血压波动和电解液紊乱、以及肺炎和心脏代偿失调，并可能恶化预后。对其进行对症治疗。所有病例中约三分之一发生癫痫。治疗尼莫地平(一种口服钙通道阻断剂)在临床试验中显示能降低严重后果的几率，但可能没有显著降低在血管造影中检测到的血管痉挛的数量。已经研究了其他钙通道阻断剂和硫酸镁，但目前未受推荐。没有证据显示静脉内给予尼莫地平有益。在创伤性SAH中，尼莫地平不影响长期结果，并且未受推荐。过去被称为“3H”疗法的血液动力学控制经常用作治疗血管痉挛的一种手段。这需要使用静脉内液体以达到高血压、血容量过多(循环中过量液体)和血液稀释(血液的适度稀释)的状态。诱导的高血压被认为是这一疗法中最重要的成分，虽然使用这一方法的依据还没有定论，并且还没有进行过足够大量的随机对照试验以证明其功效。如果有症状的血管痉挛对医学治疗有抵抗力，可以尝试血管造影以鉴定血管痉挛的位置并直接在动脉内使用血管扩张药物(松弛血管壁的药物)(药物血管成形术)，并可以进行机械血管成形术(用气囊打开压缩区域)。电压门控离子通道电压门控离子通道是一类受通道附近电势差的改变而激活的跨膜离子通道；这些类型的离子通道在神经细胞中尤其关键，但也常见于多种细胞中。由于在对触发电压变化的应答中能快速并协同去极化，它们在易激发的神经元和肌肉组织中发挥重要作用。沿轴突以及在神经突触上分布，电压门控离子通道直接传播电信号。结构电压门控离子通道通常由几个亚基构成，其排列方式形成中心孔，离子通过该孔可以沿着电化学梯度运送。通道通常是高度离子特异性的，虽然在某些程度上，大小和带电相似的离子也可以通过它们运送。机制假设在相应的质膜中这一结构保持完整的情况下，钾通道的晶体结构研究显示，当在膜上引入电势差时，相关的电磁场引起钾通道的构象变化。所述构象变化使通道蛋白的形状充分改变，从而使得通道或空穴打开以发生离子跨越所述膜沿着其电化学梯度流入或流出。这随后产生足以使细胞膜去极化的电流。电压门控钠通道和钙通道由包含4个同源结构域的单一多肽组成。每个结构域包含6个跨膜α螺旋。电压感应螺旋S4具有多个正电荷，从而使得细胞外的大量正电排斥该螺旋并引起构象变化，使得离子可以经过通道流动。除了是由4条独立的多肽链(每条链包含1个结构域)构成的之外，钾通道以类似方式发挥作用。这些通道的电压敏感蛋白结构域(“电压传感器”)通常包含由S3b和S4螺旋构成的区域(由于其形状被称为“桨”)，这应该是一个保守序列。电压依赖型钙通道电压依赖型钙通道(VDCC)是在易激发细胞中(例如肌肉、神经胶质细胞、神经元等等)发现的对钙离子(Ca2+)具有通透性的一组电压门控离子通道。在生理或静息的膜电势下，VDCC通常是关闭的。它们在去极化的膜电势下激活(即开启)。特定VDCC的激活使得Ca2+得以进入细胞；取决于细胞类型，导致肌肉收缩、神经元刺激、基因表达上调、或激素或神经递质的释放。电压依赖型钙通道是由几个不同的亚基以复合物形式形成的：α1、α2δ、β1-4和γ。α1亚基形成离子传导孔，而相关的亚基具有包括调节门控在内的多种功能。α1亚基α1亚基孔(分子量约190kDa)是VDCC中通道功能所必需的主要亚基，并由特征性的4个同源结构域I-IV构成，每个结构域包含6个跨膜α螺旋。α1亚基形成Ca2+选择性的孔，其包含电压感应装置和药物/毒素结合位点。在人体中已经鉴别了10种α1亚基。α2δ亚基α2δ基因编码两个亚基，α2和δ。它们通过二硫键相互连接并具有组合分子量170kDa。α2是主要与α1亚基相互作用的胞外糖基化亚基。δ亚基具有含短的胞内部分的单次跨膜区域，所述胞内部分为该蛋白质在质膜中提供锚定。有4种α2δ基因：CACNA2D1(CACNA2D1)、(CACNA2D2)、(CACNA2D3)和(CACNA2D4)。α2δ的共表达能提高α1亚基的表达水平并引起电流幅值的提高、更快的激活和灭活动力学以及电压依赖的灭活中的超极化转换。这些作用中的一些作用在β亚基不存在的条件下可以观察到，但在其他情况下，需要β亚基的共表达。α2δ-1和α2δ-2亚基是至少两种抗痉挛药物(加巴喷丁和普加巴林)的结合位点，这两种药物也用于治疗慢性神经性疼痛。β亚基胞内β亚基(55kDa)是含有一个鸟苷酸激酶(GK)结构域和一个SH3(src同源序列3)结构域的胞内膜关联鸟苷酸激酶(MAGUK)类蛋白质。β亚基的鸟苷酸激酶结构域与α1亚基的I-II细胞质环相结合并调节HVGCC活性。已知4种亚型的β亚基：CACNB1、CACNB2、CACNB3和CACNB4。不受理论的限制，认为胞浆内的β亚基通过其对α1亚基中内质网保留信号屏蔽的能力在稳定α1亚基的最终构象并将其递送至细胞膜中发挥主要作用。α1亚基的I-II环中含有内质网保留制动序列，当结合β亚基时，这一序列被屏蔽。因此，β亚基的功能首先体现在通过控制表达在细胞膜上的α1亚基的数量调节电流密度。除了这一可能的转运作用，β亚基具有调节活化和灭活动力学、和对激活α1亚基孔的电压依赖的超极化从而以更小的去极化通过更多电流的其他重要功能。β亚基作为通道电生理特性的重要调节器发挥作用。β亚基所行使的调节作用依赖于α1亚基I和II结构域之间胞内连接序列(α相互作用结构域，AID)中高度保守的18个氨基酸的区域和β亚基GK结构域上的一个区域(α相互作用结构域结合袋，AIDBP)之间的相互作用。此外，β亚基的SH3结构域也对通道功能发挥额外的调节作用，这说明β亚基与α1亚基孔可能具有多种调节性相互作用。AID序列似乎并不包含内质网保留信号；它可能位于α1亚基I-II连接序列的其他区域。γ亚基已知γ1亚基与骨骼肌VGCC复合物相连，但是考虑到其他亚型的钙通道，这一现象还没有定论。γ1亚基糖蛋白(33kDa)由4个跨膜螺旋构成。γ1亚基并不影响转运，并且在大部分情况下不是调节通道复合物所需的。然而，γ2、γ3、γ4、γ8也与AMPA谷氨酸受体相连。γ亚基有8个基因：γ1(CACNG1)、γ2(CACNG2)、γ3(CACNG3)、γ4(CACNG4)、(CACNG5)、(CACNG6)、(CACNG7)和(CACNG8)。电压依赖型钙通道在结构和形态上差别很大。按照其药理和电生理性质，将钙通道分成L-、N-、P/Q、T-和R-型。这些通道亚型具有不同的生理学功能。分子克隆已经阐明了每种通道的α1亚基序列。α1亚基在说明各个通道的活力中具有特殊作用。但是，为了定义每种活性所涉及的具体通道，需要针对这些通道亚型的选择性阻断剂。神经系统的N-型通道受ω-芋螺毒素阻断；R-型通道对其他阻断剂和毒素具有抗性，受SNX-482阻断，并可能参与脑部的过程；高度相关的P/Q-型通道受ω-蜘蛛毒素阻断。二氢吡啶敏感的L-型通道负责骨骼肌、平滑肌和心肌的刺激-收缩偶联以及内分泌细胞中的激素分泌，并且也受苯基烷胺和苯并硫氮杂椪的拮抗。电压门控钙通道的类型L-型钙通道当平滑肌细胞去极化时，L-型电压门控钙通道打开。这一去极化可以是由细胞拉伸、其G蛋白偶联受体(GPCR)结合激动剂、或自主神经系统的刺激引起的。L-型钙通道的开启导致胞外Ca2+的流入，其随后与钙调蛋白结合。激活的钙调蛋白分子激活肌球蛋白轻链激酶(MLCK)，它磷酸化粗丝中的肌球蛋白。磷酸化的肌球蛋白能与肌动蛋白细丝形成交联桥，并且平滑肌纤维(即细胞)通过滑丝机制收缩。在诸如骨骼肌和心脏肌纤维等横纹肌细胞的横断管中也富含L-型钙通道。象在平滑肌中一样，当这些细胞去极化时，L-型钙通道打开。在骨骼肌中，由于L-型钙通道和钙释放通道(斯里兰卡肉桂咸(ryanodine)受体或RYR)在机械上相互门控，其中后者位于肌浆网(SR)中，L-型钙通道的打开引起RYR的开启。在心肌中，L-型钙通道的开启使得钙离子流入细胞。钙离子与肌浆网中的钙释放通道(RYR)结合，打开钙释放通道(称为钙诱导的钙释放或CICR)。无论RYR是如何打开的(通过机械门控或是CICR)，Ca2+从肌浆网释出并能与肌动蛋白细丝上的肌钙蛋白C结合。随后肌肉通过滑丝机制收缩，引起肌节缩短和肌肉收缩。R-型钙通道R-型电压依赖型钙通道(VDCC)参与钙离子流的调节。R-型VDCC在SAH后所观察到的大脑血流降低中起重要作用。不受理论限制，由于细胞内游离的钙离子浓度决定了血管平滑肌的收缩状态，可能位于小直径大脑动脉中的R-型电压依赖型钙通道可以调节全部和局部的大脑血流。R-型电压依赖型钙通道抑制剂是阻断钙离子进入的药物，其主要药理作用是防止或减缓钙离子通过R-型电压门控钙通道进入细胞。基因Cav2.3编码在神经细胞中表达的R-型电压依赖型钙通道的主要孔形成单位。N-型钙通道N-型(N表示神经-型)钙通道主要位于突触前末端并参与神经递质释放。由动作电位产生的强去极化导致这些通道打开并使得钙离子流入，这启动液泡融合并释放所存储的神经递质。N-型通道受ω-芋螺毒素阻断。P/Q-型钙通道P-型(P表示小脑浦肯野细胞)钙通道在突触前末端以及在多种类型神经元的神经元关连中发挥与N-型钙通道类似的释放神经递质的作用。它们也存在于心脏电传导系统中的浦肯野纤维中(Llinas,R.等，(1980).J.Physiol.(Lond.)305:171-95；Llinas,R.等,(1989).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86(5):1689-93)。Q-型钙通道阻断剂可能存在于小脑粒细胞中。它们具有高激活阀值和相对慢的动力学。T-型钙通道T-型(T表示瞬时的)钙通道阻断剂是低电压活化的。它们通常存在于神经元和具有节律活性的细胞以及骨细胞中。相对于其他类型的VDCC，咪拉地尔(mibefradil)对T-型钙通道表现出一些选择性。钙通道的阻断剂和抑制剂钙通道阻断剂是对身体的许多易激发细胞(如心肌、血管平滑肌或神经元细胞)起作用的一类药物或天然物质。钙通道阻断剂的主要作用是降低血压。大部分钙通道阻断剂降低心肌的收缩力。这被称为钙通道阻断剂的“负性肌力作用”。由于其负性肌力作用，大部分钙通道阻断剂不是对患有心肌病的个体进行治疗的优选选择。许多钙通道阻断剂通过在心脏动作电位平台期内阻断钙通道，减缓心脏内的电活动的传导。这一“负性传导作用”引起心率降低并可能导致心传导阻滞(这被称为钙通道阻断剂的“负性频率作用”)。钙通道阻断剂的负性频率作用使其成为对控制患有房颤或房扑的个体进行心率控制的常用物质类型。钙通道阻断剂作用在心脏和血管的肌细胞中的电压门控钙通道(VGCC)上。通过阻断钙通道，它们防止在刺激时细胞内钙水平的大量提高，这随后导致较少的肌肉收缩。在心脏中，每次搏动可用的钙离子的减少导致心脏收缩性的降低。在血管中，钙离子的减少导致血管平滑肌较少的收缩以及由此引起的血管直径的增大。最终的血管扩张降低了外周阻力，而心脏收缩性的降低减少了心脏输出。由于血压部分由心脏输出和外周阻力决定，血压下降。钙通道阻断剂不会降低心脏对来自交感神经系统的信号输入的应答。由于血压调节是由交感神经系统(通过压力感受性反射)完成的，钙通道阻断剂比β-阻断剂更有效地维持血压。然而，由于钙通道阻断剂导致血压下降，压力感受性反射经常启动交感神经活动的反射性增强，引起心率和收缩性提高。血压降低也可能反映了血管平滑肌中导致血管舒张的VDCC拮抗的直接作用。β-阻断剂可以与钙通道阻断剂组合使用以使这些作用最小化。在区分通道亚型中使用针对L-、N-、和P/Q-型钙通道的阻断剂。对于R-型钙通道亚型，ω-蜘蛛毒素IIIA表现出阻断活性，虽然其选择性极低。这种肽与包括L、N和P/Q亚型在内的所有高电压活化通道结合(J.Biol.Chem.,275,21309(2000))。一种假定的R-型(或α1E类)选择性阻断剂SNX-482是具有3个二硫键(1-4、2-5和3-6排列)的41个氨基酸残基的肽(Biochemistry,37,15353(1998),Peptides1998,748(1999))。这种肽阻断E类钙通道(IC50＝15nM至30nM)并在40nM浓度时阻断神经垂体神经末梢中的R-型钙流。R-型(E类)钙通道阻断活性是高度选择性的；对钾离子和钠离子流以及L、P/Q和T-型钙流没有观察到效果。在300nM至500nM时只微弱阻断N-型钙流(30-50％)。在区域上，观察到了R-型钙流对SNX-482的不同敏感性；在神经细胞、视网膜神经节细胞和海马锥体细胞中没有发生对R-型钙流的显著影响。使用SNX-482，在小脑R-型钙通道中识别出了具有不同药理性质的3种α1E钙亚基(J.Neurosci.,20,171(2000))。类似地，已经发现催产素但不是血管加压素的分泌是由神经垂体末端的R-型钙流调节的(J.Neurosci.,19,9235(1999))。由于血管舒张和血压过低可能引起反射性心动过速，二氢吡啶钙通道阻断剂经常用于降低系统性血管阻力和动脉阻力，但不用于治疗心绞痛(除了氨氯地平，其用于治疗慢性稳定性心绞痛和血管痉挛性心绞痛)。通过后缀“地平”可以方便地识别此类钙通道阻断剂。苯基烷胺钙通道阻断剂对于心肌具有相对选择性。它们降低心肌氧需求并逆转冠状动脉血管痉挛。与二氢吡啶相比，它们具有最小的血管舒张作用。它们的作用是细胞内的。苯并硫氮杂椪钙通道阻断剂就其对于血管钙通道的选择性而言是介于苯基烷胺和二氢吡啶之间的中间类型。由于其心脏镇静和血管舒张剂的作用，苯并硫氮杂椪能降低动脉压力而不会产生由二氢吡啶引起的相同程度的反射性心脏刺激。L-型VDCC抑制剂是阻断钙进入的药物，其主要药理作用是防止或减缓钙通过L-型电压门控钙通道进入细胞。L-型钙通道抑制剂的例子包括但不限于：二氢吡啶类L-型阻断剂，如尼索地平、尼卡地平和硝苯地平，AHF(如(4aR,9aS)-(+)-4a-氨基-1,2,3,4,4a,9a-六氢-4aH-芴,HC1)，伊拉地平(如4-(4-苯并呋咱基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲基1-甲基乙基酯)，钙蛇毒(Calciseptin/calciseptine)(如从黑曼巴蛇(Dendroaspispolylepispolylepis)中分离的)，H-Arg-Ile-Cys-Tyr-Ile-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-Ile-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH，钙毒素(Calcicludine)(如从东非绿曼巴蛇(Dendroaspisangusticeps)中分离的)，(H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-Ile-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly--Lys-OH)，西尼地平(如也称为FRP-8653，一种二氢吡啶类抑制剂)，狄兰汀椪(Dilantizem)(如(2S,3S)-(+)顺式-3-乙酰氧基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2,3-二氢-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂椪-4(5H)-酮盐酸盐，地尔硫卓(如苯并硫氮杂椪-4(5H)-酮，3-(乙酰氧基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3-二氢-2-(4-甲氧苯基)--,(+)-顺式-,单盐酸盐)，菲洛地平(如4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶羧酸乙基甲酯)，FS-2(如来自黑曼巴蛇(Dendroaspispolylepispolylepis)蛇毒的分离物)，FTX-3.3(如来自(漏斗网蜘蛛(Agelenopsisaperta)的分离物)，硫酸新霉素(如C23H46N6O133H2SO4)，尼卡地平(如1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-3,5-吡啶二羧酸乙酯盐酸盐，也称为YC-93)，硝苯地平(如1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯)，尼莫地平(如4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-2-甲氧乙基-1-甲基乙基酯)或(2-甲氧乙基1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸异丙酯)，尼群地平(如1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙基甲基酯)，S-Petasin(如3S,4aR,5R,6R)-[2,3,4,4a,5,6,7,8-八氢-3-(2-丙烯基)-4a,5-二甲基-2-氧代-6-萘基]Z-3'-甲基硫代-1'-丙烯酸酯)，根皮素(Phloretin)(如2',4',6'-三羟基-3-(4-羟基苯基)苯丙酮，以及3-(4-羟基苯基)-1-(2,4,6-三羟基苯基)-1-丙酮，以及b-(4-羟基苯基)-2,4,6-三羟基苯丙酮)，原阿片碱(如C20H19NO5Cl)，SKF-96365(如1-[b-[3-(4-甲氧苯基)丙氧基]-4-甲氧苯乙基]-1H-咪唑,HCl)，粉防己碱(如6,6',7,12-四甲氧基-2,2'-二甲基汉防己乙素)，(+-)-甲氧基维拉帕米或(+)-维拉帕米(如5-[N-(3,4-二甲氧基苯基乙基)甲基氨基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊腈盐酸盐)，以及(R)-(+)-BayK8644(如R-(+)-l,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酸甲酯)。以上的例子可以是L-型电压门控钙通道特异的或可以抑制更广范围的电压门控钙通道，如N、P/Q、R、和T-型。内皮素内皮素是主要在内皮细胞中产生的血管收缩肽。内皮素提高血压和血管张力。这一家族的肽包括内皮素-1(ET-1)、内皮素-2(ET-2)和内皮素-3(ET-3)。这些小肽(21个氨基酸)在血管稳态中起着重要作用。ET-1主要由血管内皮细胞分泌。主要的ET-1亚型在脉管系统中表达并且是最有效的血管紧张剂。ET-1也具有变力、趋化和促有丝分裂的性质。它刺激交感神经系统，并通过其对肾素-血管紧张素-皮质醛酮系统(RAAS)、血管加压素和心房钠尿肽的作用影响盐和水稳态。内皮素属于已知的最强的血管收缩剂，并与多个器官系统(包括心脏、基本循环和脑)的血管疾病有关。有两种关键的内皮素受体，ETA和ETB。ETA和ETB具有不同的药理学特征。ETA受体对于ET-1的亲和力比ET-3高得多。ETA受体位于血管平滑肌细胞中，但不存在于内皮细胞中。内皮素与ETA结合增强血管收缩和钠的保留，导致血压升高。ETB受体主要位于分布在血管内部的内皮细胞上。通过提高尿钠排泄和利尿、以及释放一氧化氮，内皮素与ETB受体结合降低血压。ET-1和ET-3同等激活ETB受体，这随后通过产生NO和前列腺素引起血管舒张。也已经证实，内皮素-1(1-31)通过ETA受体刺激引起血管平滑肌收缩，并通过ETB受体促使内皮细胞内NO生成。一些ETB受体位于血管平滑肌中，在那里它们可能介导血管收缩。许多内皮素受体受各种因素的调节。血管紧张素II和佛波酯下调内皮素受体，而缺血和环孢素增加内皮素受体的数量。已经研究了大量肽类和非肽类ET拮抗剂。ETA受体拮抗剂可以包括但不限于：A-127722(非肽),ABT-627(非肽),BMS182874(非肽),BQ-123(肽),BQ-153(肽),BQ-162(肽)，BQ-485(肽),BQ-518(肽),BQ-610(肽),EMD-122946(非肽),FR139317(肽),IPI-725(肽),L-744453(非肽),LU127043(非肽),LU135252(非肽),PABSA(非肽),PD147953(肽),PD151242(肽),PD155080(非肽),PD156707(非肽),RO611790(非肽),SB-247083(非肽),克拉生坦(clazosentan)(非肽),阿曲生坦(非肽),西他生坦钠(非肽),TA-0201(非肽),TBC11251(非肽),TTA-386(肽),WS-7338B(肽),ZD-1611(非肽),以及阿司匹林(非肽)。ETA/B受体拮抗剂可以包括但不限于：A-182086(非肽),CGS27830(非肽),CP170687(非肽),J-104132(非肽),L-751281(非肽),L-754142(非肽),LU224332(非肽),LU302872(非肽),PD142893(肽),PD145065(肽),PD160672(非肽),RO-470203(波生坦,非肽),RO462005(非肽),RO470203(非肽),SB209670(非肽),SB217242(非肽),以及TAK-044(肽)。ETB受体拮抗剂可以包括但不限于：A-192621(非肽),A-308165(非肽),BQ-788(肽),BQ-017(肽),IRL1038(肽),IRL2500(肽),PD-161721(非肽),RES701-1(肽),以及RO468443(肽)。ET-1最初翻译成212个氨基酸的肽(前-原内皮素-1)。在去除分泌序列后进一步转变成原内皮素-1。原内皮素-1随后被弗林蛋白酶切割产生无生物活性的前体大内皮素-1。在被几种内皮素转化酶(ECE)中的一种对大内皮素-1切割后形成成熟的ET-1。ECE-1有两种剪接形式；分别是ECE-1a和ECE-1b。每种具有不同的功能和组织分布。ECE-1a在内皮素生成细胞的高尔基网络中表达并切割大内皮素-1形成ET-1。ECE-1b位于质膜上并切割胞外的大内皮素。ECE-1a和ECE-1b都受金属蛋白酶抑制剂膦酰二肽的抑制。ECE也分布在平滑肌细胞中的α肌动蛋白细丝上。膦酰二肽对ECE的抑制完全阻断了大内皮素-1引起的血管收缩。ECE抑制剂可以包括但不限于：B-90063(非肽),CGS26393(非肽),CGS26303(非肽),CGS35066(非肽),膦酰二肽(肽),PP-36(肽),SM-19712(非肽),以及TMC-66(非肽)。在健康个体中，一方面通过内皮素和其他血管收缩剂，另一方面通过一氧化氮、前列环素和其他血管舒张剂，维持了血管收缩和血管舒张之间的精妙平衡。在治疗与局部或系统性血管收缩和细胞增殖相关的心脏、血管和肾脏疾病(如基础高血压、肺部高血压、慢性心脏衰竭和慢性肾衰竭)中，内皮素拮抗剂可以发挥作用。瞬时型感受电位通道瞬时型感受电位(transientreceptorpotential，TRP)通道家族是钙通道组的一个成员。这些通道包括瞬时型感受电位蛋白及其同源物，辣椒素受体亚型I，拉伸可抑制的非选择性阳离子通道，嗅觉、机械敏感型通道，胰岛素类生长因子I调节的钙通道，以及维生素D反应型顶端上皮钙通道(ECaC)。每种分子的长度至少为700个氨基酸，并具有某些保守的结构特征。这些结构特征中主要的是6次跨膜结构域，其中在第5和第6跨膜结构域之间包含额外的疏水环。这一环被认为在膜插入时形成通道孔的活性所必需的。TRP通道蛋白也包含一个或多个锚蛋白结构域并经常在N末端具有富含脯氨酸的区域。瞬时型感受电位(TRP)阳离子通道存在于血管平滑肌中，并参与平滑肌对诸如膜拉伸等刺激的去极化应答。尿苷三磷酸(UTP)通过激活表现为内向整流的阳离子流引起膜去极化和血管平滑肌的收缩，UTP不会快速脱敏，并能被Gd3+阻断。在各种哺乳动物组织中，经典的瞬时型感受电位蛋白形成钙离子通透的、无选择性的阳离子通道。对这一通道家族的一个成员TRPC6的抑制显示，在培养的兔门静脉肌细胞中阻断了α1肾上腺素受体激活的阳离子流。然而，大脑血管平滑肌中TRPC6通道的抑制没有降低UTP诱导的膜去极化和血管收缩。相反，不同于TRPC6，正如P2Y受体受UTP激活后在大鼠大脑动脉中发现的，TRPC3介导激动剂诱导的去极化。因此，血管平滑肌中的TRPC3通道介导激动剂诱导的去极化，这有助于在阻力大的大脑动脉中的血管收缩。TRP1通道家族包含大量介导一系列信号和感官转导途径的通道。哺乳动物TRPC亚家族的蛋白质是编码可以在对PLC偶联受体应答中激活的阳离子通道的至少7个基因的产物。假设的离子通道亚基TRPC3、TRPC6和TRPC7包含哺乳动物TRPC通道家族的结构上相关的亚类。这些蛋白质形成的离子通道可能在磷脂酶C(PLC)的下游被激活。TRPC6和TRPC7的PLC依赖性激活显示其涉及甘油二酯并且不依赖于G蛋白或1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)。TRPC通道在各种细胞中广泛表达并可以在受体介导的钙离子信号中发挥重要作用。已知TRPC3通道是在对磷脂酶C偶联受体应答中激活的钙离子传导通道。已经显示，TRPC3通道与细胞内的1,4,5-三磷酸肌醇受体(InsP3Rs)直接相互作用，并且通道的激活通过与InsP3Rs的偶联介导。可以用于提高动脉血流、抑制血管收缩或诱导血管舒张的物质是抑制TRP通道的物质。这些抑制剂包括作为TRP通道拮抗剂的化合物。这样的抑制剂称为活性抑制剂或TRP通道活性抑制剂。如这里所使用的，术语“活性抑制剂”是指干扰或阻断TRP通道活性的物质。活性抑制剂可以干扰TRP通道结合诸如UTP的激动剂的能力。活性抑制剂可以是与TRP通道的天然激活剂竞争TRP通道上的激活结合位点的物质。另外，活性抑制剂可以与TRP通道上不同于活化结合位点的位点结合，但这样的结合可以例如引起TRP通道中的构象变化，这传导到活化结合位点，从而排除天然激活剂的结合。另外，活性抑制剂可以干扰TRP通道上游或下游的成分，后者影响TRP通道的活性。后一种类型的活性抑制剂成为功能拮抗剂。作为活性抑制剂的TRP通道抑制剂的非限制性的例子是氯化钆、氯化镧、SKF96365和LOE-908。目前预防或降低大脑血管痉挛的治疗方法包括预防或最小化二次脑部损伤、使用钙通道阻断剂、血液动力学处理和血管内疗法等手段。一开始在患者中经常使用预防方式的治疗，并可以包括：(在阶段1中)包括维持正常血量、控制血压、以及口服L-型电压门控钙通道拮抗剂在内的血液动力学稳定；以及(在阶段2中)进一步的血液动力学控制或向趋于血管痉挛的动脉内灌注血管扩张剂药物或用气囊使之扩张。然而，上述的治疗方法是昂贵的、费时的，且仅部分有效。35年多以来，医师们努力防止或降低血管痉挛的发生率，由于目前所用药物的副作用或缺乏有效性，仅获得了有限的效果。目前还没有FDA核准的用于预防血管痉挛或降低延迟型缺血性神经功能缺陷(也称为延迟型大脑缺血，DCI)的药物。由于缺乏有效性或安全性问题(主要是血压过低和大脑积水)，目前预防血管痉挛的方法没有取得成功。目前，唯一FDA核准的可用药物是尼莫地平，它虽然改善了SAH患者的疗效，但不降低血管痉挛的发生。电压门控钙通道拮抗剂可以在预防和逆转血管痉挛方面在某些程度上发挥作用，然而现有技术的治疗方法使用过低的剂量，难以实现最大的药理效果。内皮素受体拮抗剂也可以在预防和逆转血管痉挛方面在某些程度上发挥作用，但这一对血管痉挛的逆转或预防没有转化为通过降低血管痉挛所预期的疗效的显著提高。不受理论的限制，认为电压门控钙通道拮抗剂和内皮素拮抗剂药物的全身性递送可能导致抵消了对血管痉挛产生有益作用的副作用，如例如系统性血压过低和具有肺水肿的肺部血管舒张，这阻碍了使用更高的全身性剂量。肺部血管的扩张也可能引起肺水肿和肺损伤。实验证据强烈支持通过电压门控钙通道的钙离子内流和内皮素介导的收缩是引起血管痉挛的主要潜在机制。另外，收缩可能是由于通过假设的瞬时型感受电位蛋白的钙离子内流，阻断这些通道也可以预防或逆转血管痉挛。因此，对于预防大脑血管痉挛或降低大脑血管痉挛的严重性的递药系统和/或方法存在需求。
技术实现要素：
本发明涉及以至少一条大脑动脉为靶标以防止和/或降低大脑血管痉挛、和/或由于其他症状(如头部损伤、动脉硬化或血管成形术和支架手术后的动脉狭窄)引起的至少一条大脑动脉狭窄的发生或严重性的化合物的递送系统。在一个方面，本发明提供了一种治疗人的大脑血管痉挛的方法，该方法包括以下步骤：a)提供了一种药物组合物；b)在蛛网膜下腔内紧邻大脑动脉的预定位置给予治疗有效量的所述药物组合物；c)所述药物组合物在其中产生局部药理效果从而治疗大脑血管痉挛。根据本方法的一种实施方式，所述药物组合物包含治疗剂和药物载体。根据另一实施方式，所述治疗剂是钙通道阻断剂。根据另一实施方式，所述治疗剂是钙通道拮抗剂。根据另一实施方式，所述治疗剂是钙通道抑制剂。根据另一实施方式，所述治疗剂是瞬时型感受电位蛋白阻断剂。根据另一实施方式，所述治疗剂是内皮素受体拮抗剂。根据另一实施方式，所述载体是凝胶化合物。根据另一实施方式，所述载体是半固体化合物。根据另一实施方式，所述载体是缓释固体化合物。根据另一实施方式，所述治疗剂选自下组：氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴米地平(bamidipine)、贝尼地平、苄普地尔、西尼地平(cinaldipine)、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平、维拉帕米或其组合。根据另一实施方式，所述治疗剂选自下组：A-127722、ABT-627、BMS182874、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-518、BQ-610、EMD-122946、FR139317、IPI-725、L-744453、LU127043、LU135252、PABSA、PD147953、PD151242、PD155080、PD156707、RO611790、SB-247083、克拉生坦、阿曲生坦、西他生坦钠、TA-0201、TBC11251、TTA-386、WS-7338B、ZD-1611、阿司匹林、A-182086、CGS27830、CP170687、J-104132、L-751281、L-754142、LU224332、LU302872、PD142893、PD145065、PD160672、RO-470203、波生坦、RO462005、RO470203、SB209670、SB217242、TAK-044、A-192621、A-308165、BQ-788、BQ-017、IRL1038、IRL2500、PD-161721、RES701-1和RO468443。根据另一实施方式，所述治疗剂选自SKF96365或LOE908。根据另一实施方式，所述步骤(b)中的预定位置距离大脑动脉约0.001mm至约10mm。根据另一实施方式，所述药物组合物通过外科注射给药。根据另一实施方式，所述药物组合物通过植入方式给药。在另一方面，本发明提供了一种对蛛网膜下出血后在至少一根大脑动脉中发生血管痉挛的患者治疗的方法，所述方法包括以下步骤：a)提供了一种药物组合物；b)在蛛网膜下腔内紧邻大脑动脉的预定位置给予治疗有效量的所述药物组合物；c)所述药物组合物在其中产生局部药理效果从而治疗大脑血管痉挛。根据本方法的一种实施方式，所述药物组合物包含治疗剂和药物载体。根据另一实施方式，所述治疗剂是钙通道阻断剂。根据另一实施方式，所述治疗剂是钙通道拮抗剂。根据另一实施方式，所述治疗剂是钙通道抑制剂。根据另一实施方式，所述治疗剂是瞬时型感受电位蛋白阻断剂。根据另一实施方式，所述治疗剂是内皮素受体拮抗剂。根据另一实施方式，所述载体是凝胶化合物。根据另一实施方式，所述载体是半固体化合物。根据另一实施方式，所述载体是缓释固体化合物。根据另一实施方式，所述治疗剂选自下组：氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴米地平、贝尼地平、苄普地尔、西尼地平、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平、维拉帕米或其组合。根据另一实施方式，所述治疗剂选自下组：A-127722、ABT-627、BMS182874、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-518、BQ-610、EMD-122946、FR139317、IPI-725、L-744453、LU127043、LU135252、PABSA、PD147953、PD151242、PD155080、PD156707、RO611790、SB-247083、克拉生坦、阿曲生坦、西他生坦钠、TA-0201、TBC11251、TTA-386、WS-7338B、ZD-1611、阿司匹林、A-182086、CGS27830、CP170687、J-104132、L-751281、L-754142、LU224332、LU302872、PD142893、PD145065、PD160672、RO-470203、波生坦、RO462005、RO470203、SB209670、SB217242、TAK-044、A-192621、A-308165、BQ-788、BQ-017、IRL1038、IRL2500、PD-161721、RES701-1和RO468443。根据另一实施方式，所述治疗剂选自SKF96365或LOE908。根据另一实施方式，所述步骤(b)中的预定位置距离大脑动脉约0.001mm至约10mm。根据另一实施方式，所述药物组合物通过植入方式给药。根据另一实施方式，所述药物组合物通过外科注射给药。在另一方面，本发明提供了一种在蛛网膜下腔内给药的用于治疗人的大脑血管痉挛的药物组合物，所述药物组合物包含a)治疗有效量的治疗剂；和b)药物载体。在本发明的一种实施方式中，所述治疗剂是选自下组：氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴米地平、贝尼地平、苄普地尔、西尼地平、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平、维拉帕米、A-127722、ABT-627、BMS182874、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-518、BQ-610、EMD-122946、FR139317、IPI-725、L-744453、LU127043、LU135252、PABSA、PD147953、PD151242、PD155080、PD156707、RO611790、SB-247083、克拉生坦、阿曲生坦、西他生坦钠、TA-0201、TBC11251、TTA-386、WS-7338B、ZD-1611、阿司匹林、A-182086、CGS27830、CP170687、J-104132、L-751281、L-754142、LU224332、LU302872、PD142893、PD145065、PD160672、RO-470203、波生坦、RO462005、RO470203、SB209670、SB217242、TAK-044、A-192621、A-308165、BQ-788、BQ-017、IRL1038、IRL2500、PD-161721、RES701-1、RO468443、SKF96365和LOE908。根据另一实施方式，所述治疗剂是钙通道阻断剂。根据另一实施方式，所述治疗剂是钙通道拮抗剂。根据另一实施方式，所述治疗剂是钙通道抑制剂。根据另一实施方式，所述治疗剂是瞬时型感受电位蛋白阻断剂。根据另一实施方式，所述治疗剂是内皮素受体拮抗剂。根据另一实施方式，所述载体是缓释固体化合物。根据另一实施方式，所述载体是凝胶化合物。根据另一实施方式，所述载体是半固体化合物。附图说明图1显示了大脑动脉的示意图。图2A显示了根据本发明的一种实施方式对前交通动脉使用钙通道阻断剂、内皮素受体拮抗剂、或假设的瞬时型感受电位蛋白阻断剂凝胶、缓释固体或半固体化合物的示意图。图2B显示了对大脑中动脉使用钙通道阻断剂、内皮素受体拮抗剂、或假设的瞬时型感受电位蛋白阻断剂凝胶、缓释固体或半固体化合物的实施方式的示意图。图2C显示了对颈内动脉使用钙通道阻断剂、内皮素受体拮抗剂、或假设的瞬时型感受电位蛋白阻断剂凝胶、缓释固体或半固体化合物的实施方式的示意图。具体实施方案本发明涉及一种向大脑动脉递送治疗剂以预防或降低大脑血管痉挛的严重性的递送系统。更具体地说，本发明涉及向大脑动脉递送预防或降低大脑血管痉挛严重性的药物的递送系统。与以前研究的包括静脉内和动脉内药物递送在内的现有治疗方法不同，本发明提供了将治疗剂递送到大脑动脉周围的特定区域的药物递送系统，这实现了药物的局部释放并通过降低由大脑血管痉挛引起的延迟型大脑缺血(DCI)而导致更好的疗效。在一个方面，本发明提供了瞬时型感受电位蛋白阻断剂作为阻断通道的活性物质的应用，相信这些通道是血管痉挛发展过程中被激活的另选途径。在一个方面，本发明是采用钙通道阻断剂或钙通道抑制剂、或钙通道拮抗剂、或内皮素受体拮抗剂、或瞬时型感受电位蛋白以预防或降低大脑血管痉挛严重性的改进方法。这里所使用的术语“拮抗剂”是指抵消另一种物质的作用的物质。这里所使用的术语“激动剂”是指能够激活受体以诱导全部或部分药理应答的化学物质。这里所使用的术语“阻断剂”是指抑制另一种物质的生理作用的物质。这里所使用的术语“瞬时型感受电位蛋白阻断剂”是指结构上不同于其他钙通道阻断剂并阻断由受体介导的钙离子内流引起的细胞内钙离子增加的一种蛋白质。这里所使用的术语“瞬时型感受电位蛋白拮抗剂”是指结构上不同于其他钙通道拮抗剂并拮抗由受体介导的钙离子内流引起的细胞内钙离子增加的一种蛋白质。瞬时型感受电位蛋白阻断剂和拮抗剂包括但不限于：SK&F96365(l-(β-[3-(4-甲氧基-苯基)丙氧基]-4-甲氧苯乙基)-1H-咪唑盐酸盐)和LOE908(RS)-(3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-1-γl)-2-苯基-N,N-二-[2-(2,3,4-三甲氧苯基)乙基]乙酰胺)。在另一方面，本发明提供了预防或降低大脑血管痉挛严重性的方法。在一种实施方式中，所述方法包括在蛛网膜下腔内在紧邻大脑动脉的预定位置上使用治疗有效量的钙通道阻断剂的步骤。在另一实施方式中，所述方法包括在蛛网膜下腔内在紧邻大脑动脉的预定位置上使用治疗有效量的钙通道抑制剂的步骤。在另一实施方案中，所述方法包括在蛛网膜下腔内在紧邻大脑动脉的预定位置上使用治疗有效量的钙通道拮抗剂的步骤。在另一实施方式中，所述方法包括在蛛网膜下腔内在紧邻大脑动脉的预定位置上使用治疗有效量的瞬时型感受电位蛋白阻断剂的步骤。在另一实施方式中，所述方法包括在蛛网膜下腔内在紧邻大脑动脉的预定位置上使用治疗有效量的内皮素受体拮抗剂的步骤。如图1中所示，术语“大脑动脉”是指前交通动脉、大脑中动脉、颈内动脉、大脑前动脉、眼动脉、脉络膜前动脉、后交通动脉以及基底动脉和脊椎动脉等等动脉中的至少一根。这里所使用的短语“紧邻”是指在蛛网膜下腔中距离所述动脉约0.001mm至约10mm。在每种实施方式中，希望将治疗有效量的药物植入蛛网膜下腔并/或置于紧邻大脑动脉的位置。术语一种或多种活性物质的“治疗有效量”或“有效量”是足以产生计划治疗效果的量。可以采用的活性物质的有效量可以介于通常0.1mg/kg体重至约50mg/kg体重之间。然而，剂量水平是建立在各种因素基础上的，这包括损伤类型、年龄、体重、性别、患者的医学状况、症状的严重性、给药途径、以及所使用的具体活性物质。因此，给药方案可以变化很大，但可以由外科医生使用标准方法按照常规确定。这里所使用的术语“治疗剂”是指提供治疗作用的药物、分子、核酸、蛋白质、组合物或其他物质。这里所使用的术语“活性的”是指用于获得所希望治疗效果的本发明的组合物的成分、组分或要素。术语“治疗剂”和“活性物质”可以互换使用。所述活性物质可以是钙通道抑制剂、钙通道拮抗剂、钙通道阻断剂、瞬时型感受电位蛋白阻断剂或内皮素拮抗剂。这里所使用的术语“治疗成分”是指对于一定百分比的群体而言能够消除、降低或防止一种特定疾病表现形式的发展的在治疗上有效的用药量(即剂量和给药频率)。常用的治疗成分的一个例子是ED50，它表示对于一种具体疾病表现在50％的人群中具有治疗效果的特定用药量的剂量。这里所使用的术语“治疗效果”是指治疗的结果，其结果判定为理想的、有益的。治疗效果可以直接或间接地包括疾病表现的阻滞、减轻或消除。治疗效果也可以直接或间接地包括疾病表现发展的阻滞、减轻或消除。这里所使用的术语“药物”是指在疾病的预防、诊断、缓解、治疗或治愈中使用的除食物之外的治疗剂或任何物质。这里所使用的术语“治疗”是指实现以下一个或多个目标：(a)降低疾病的严重性；(b)限制所治疗疾病的特征性症状的发展；(c)限制所治疗的疾病的特征性症状的恶化；(d)限制先前得过所述疾病的患者中该疾病的复发；以及(e)限制先前具有所述疾病症状的患者中症状的复发。这里所使用的术语“降低”是指限制具有所述疾病发病风险的个体中该疾病的发生。这里所使用的术语“给药”包括体内给药以及直接对组织的体外给药。通常，组合物可以通过口服方式、胃肠外方式、外用方式、吸入或吹入方式(即经过嘴或经过鼻)、或用按照需要含有按常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的剂量单位配方经直肠方式全身性给药，或可以通过诸如但不限于注射、植入、移植、局部使用或胃肠外方式的方法局部给药。这里所使用的术语“胃肠外”是指通过注射方法(即注射给药)导入身体，所述的注射包括皮下(即皮肤下注射)、肌内(即肌肉内注射)、静脉内(注射入静脉)、鞘内(即注射入脊索周围空间或脑部蛛网膜下腔)、池内注射或灌注技术。胃肠外给药的组合物通过针头(如外科针头)递药。这里所使用的术语“外科针头”是指适于将液体(即能够流动的)组合物递送入所选的解剖结构中的任何针头。注射用制剂(如无菌注射用水或油质悬浮液)可以按照已知技术采用适当的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。术语“外用的”是指在所应用的点上或在该点直接下方给予组合物。短语“外用”是指在包括上皮表面在内的一个或多个表面上应用。虽然与透皮给药不同，外用给药通常产生局部而不是系统性效果。除非另有说明或暗示，这里所使用的术语“外用给药”和“透皮给药”可以互换使用。这里所使用的术语“疾病”或“失调”是指健康的损伤或非正常功能的身体状况。这里所使用的术语“综合征”是指表示某些疾病或身体状况的症状模式。这里所使用的术语“损伤”是指由外来物质或力(可以是物理的或化学的)造成的身体结构或功能的伤害或损害。这里所使用的术语“身体状况”是指各种健康状态，并表示包括由任何潜在机制或失调、损伤引起的失调或疾病以及对健康组织和器官的促进。这里所使用的术语“调控”表示一定程度或比例的调节、改变、适应或调整。术语“对象”或“个体”或“患者”可以互换使用，表示包括人在内的属于哺乳动物的动物物种的成员。这里所使用的术语“高血压”是指系统性血压高；系统性血压的短时间或持续升高至可能引起心脏血管损害或其他不利后果的水平。这里所使用的术语“血压过低”是指低于正常系统性动脉血压；任何种类的压力或张力下降。术语“蛛网膜下出血”或“SAH”在这里用于表示血液在蛛网膜之下聚集的状况。这一称为蛛网膜下腔的区域通常含有脑脊髓液。血液在蛛网膜下腔内的积累可能导致脑卒中、癫痫和其他并发症。此外，SAH可能引起永久性脑损伤和脑部中很多有害的生化事件。SAH的原因包括大脑动脉瘤出血、血管畸形、外伤和原发性大脑内出血扩大到蛛网膜下腔。SAH的症状包括例如突发的剧烈头疼、恶心和/或呕吐、脑膜炎症状(例如脖子僵硬、下背部疼痛、两侧腿疼)、畏光和视觉改变、和/或意识丧失。SAH经常是头部损伤或被称为动脉瘤的血管缺陷继发性的。在一些情况下，SAH可能引起大脑血管痉挛，这可能导致缺血性脑卒中。SAH的通常表现是在CSF中存在血液。可以通过多种症状鉴别具有SAH的对象。例如，具有蛛网膜下出血的对象通常会在蛛网膜下存在大量血液。具有蛛网膜下出血的对象也可以通过接近平均动脉压力的颅内压力、通过大脑灌注压力的下降、或通过意识的突然短时间丧失(有时在这之前有头疼)进行鉴别。在约一半的病例中，对象表现出剧烈头疼，这可能与强体力活动相关。与蛛网膜下出血相关的其他症状包括恶心、呕吐、记忆丧失、轻偏瘫和失语。具有SAH的对象也可以通过在其CSF中存在肌酸激酶-BB同工酶活性进行鉴别。这种酶在脑部富集但在正常情况下不存在于CSF中。因此，其存在于CSF中是从脑“泄漏”到蛛网膜下腔的指标。Coplin等(Coplin等，1999ArchNeurol56,1348-1352)描述了CSF中肌酸激酶-BB同工酶活性的检测。此外，可以使用脊椎抽液或腰椎穿刺证明CSF中是否存在血液，这是蛛网膜下出血的强有力的标志。颅CT扫描或MRI也可以用于识别蛛网膜下区域中的血液。血管造影不仅也可以用于确定是否已经发生了出血，而且可以确定出血的位置。蛛网膜下出血通常是颅内囊状动脉瘤破裂或脑部动静脉系统畸形导致的结果。因此，具有蛛网膜下出血风险的对象是具有囊状动脉瘤的对象以及具有动静脉系统畸形的对象。囊状动脉瘤通常的位置是基底动脉的顶端和基底动脉与小脑上动脉或小脑前下动脉的交汇处。具有蛛网膜下出血的对象可以通过眼睛检查进行鉴别，其中减缓的眼睛运动可能表示脑部损伤。具有囊状动脉瘤的对象可以通过诸如CT和MRI的常规医学成像技术进行鉴别。囊状或大脑动脉瘤形成蘑菇状或浆果状外形(有时称为“有颈的圆顶”形状)。这里所使用的术语“血管痉挛”是指由于动脉壁中平滑肌的收缩引起的大脑动脉内径突然减小，这引起血流减少，但通常没有系统性血管阻力的增加。血管痉挛导致大脑血流减少和大脑血管阻力增加。不受理论的限制，通常认为血管痉挛是由血管的局部损伤引起的，如动脉硬化和包括创伤性头部损伤、动脉瘤性蛛网膜下出血和其他原因的蛛网膜下出血的结构性损伤导致的损伤。大脑血管痉挛是自然发生的血管收缩，它也可以由动脉瘤破裂后或创伤性头部损伤经常发生的CSF中存在血液而触发。由于血液供应中断，大脑血管痉挛最终可以导致大脑缺血和梗死形式的脑细胞损害。这里所使用的术语“大脑血管痉挛”是指延迟型发生的蛛网膜下出血后脑部基底的大容量动脉变窄，它经常与受影响血管远端区域中的灌注减少相关。大脑血管痉挛可以发生在动脉瘤破裂后的任何时间，但最常见的峰值发生在出血后7天并经常在14天内消退，此时血液已被身体吸收。这里所使用的短语“具有血管痉挛的对象”是指表现出与血管痉挛相关的诊断标志和症状的对象。诊断标志包括但不限于在CSF中存在血液和/或近期蛛网膜下出血史。血管痉挛相关症状包括但不限于：一侧身体麻痹、不能将单词转为发音或不能理解口头或书面文字、以及不能完成需要空间分析的任务。这样的症状可以在几天内发展，或其表现可以发生波动，或可以突然出现。这里所使用的短语“具有大脑血管痉挛的对象”是指具有大脑血管痉挛症状或诊断为大脑血管痉挛的对象。具有大脑血管痉挛风险的对象是具有一个或多个发生大脑血管痉挛的发病诱因的对象。发病诱因包括但不限于存在蛛网膜下出血。已经经历了近期SAH的对象比未经历近期SAH的对象具有显著较高的发生大脑血管痉挛的风险。MR血管造影、CT血管造影和导管血管造影可以用于诊断大脑血管痉挛。血管造影是将造影剂导入血流以观察血液流动和/或动脉的一种技术。由于血流和/或动脉有时在常规MR扫描、CT扫描或导管血管造影的X光胶片中只能微弱可见，造影剂是需要的。根据所使用的成像技术应改变适当的造影剂。例如，钆是在MR扫描中常用的造影剂。其他适当的MR造影剂是本领域内已知的。经颅多普勒超声也可以用于血管痉挛进展的诊断和监测。如先前所提到的，脑脊髓液中血液的存在可以使用CT扫描进行检测。然而，在有些情况下，血液的量太少而不能通过CT进行检测，可以使用腰椎穿刺。具有血管痉挛风险的对象包括在脑脊髓液中存在可检测血液的对象、或虽然还未开始表现出具有血管痉挛相关症状但通过CT扫描检测具有可检测的动脉瘤的对象。具有血管痉挛风险的对象也可以是经历了创伤性头部损伤的对象。创伤性头部损伤通常是由摔倒或与固态物体的有力接触形式的对头部区域的物理作用力所导致的。具有血管痉挛风险的对象也可以包括近期(例如在过去的两周或两月内)经历了蛛网膜下出血的对象。这里所述的钙通道抑制剂、拮抗剂和阻断剂是分离的分子。分离的分子是充分纯净的并与其在天然或体内系统中通常发现的其他物质分离至对其设计用途而言可实现且适当的程度。具体而言，如果所述钙通道抑制剂、拮抗剂或阻断剂是核酸、肽多糖，它们是充分纯净的，并且与宿主细胞的其他生物组分充分分离以使得其可用于例如生产药物制剂或测序。由于钙通道抑制剂、拮抗剂或阻断剂可以在药物制剂中与药学上可接受的载体混合，所述钙通道抑制剂、拮抗剂或阻断剂可以仅构成所述制剂的小部分重量百分比。但是所述钙通道抑制剂、拮抗剂或阻断剂是充分纯净的，因为它们已经与其在生物系统中或合成过程中可能结合的物质充分分离。在本发明的一个方面，将治疗有效量的钙通道抑制剂给予具有血管痉挛或具有血管痉挛风险的对象以治疗血管痉挛。治疗血管痉挛的治疗有效量可以是改善、降低或消除所有一个或多个与血管痉挛相关症状所需的量，所述症状优选包括由血管痉挛导致的诸如梗死的脑损伤。可以使用医学成像技术对脑损伤进行解剖学测量以测量梗死的大小。另外或联合地，根据对象的认知、感觉或运动或其他技能可以对脑损伤进行功能上的测量。在另一实施方式中，将治疗有效量的钙通道阻断剂给予具有血管痉挛或具有血管痉挛风险的对象以治疗血管痉挛。在另一实施方式中，将治疗有效量的钙通道拮抗剂给予具有血管痉挛或具有血管痉挛风险的对象以治疗血管痉挛。在另一实施方式中，将治疗有效量的瞬时型感受电位蛋白阻断剂给予具有血管痉挛或具有血管痉挛风险的对象以治疗血管痉挛。在另一实施方式中，将治疗有效量的内皮素拮抗剂给予具有血管痉挛或具有血管痉挛风险的对象以治疗或预防血管痉挛。抑制剂可以与诸如抗高血压物质和/或抗大脑血管痉挛物质的其他治疗剂组合并局部给药。所述抑制剂和其他治疗剂可以同时或依次给药。当所述其他治疗剂同时给药时，它们可以以相同或不同的制剂但在相同时间给药。在所述其他治疗剂和抑制剂在时间上分开给药时，所述其他治疗剂和抑制剂分别依次给药。这些物质的给药之间的时间间隔可以是几分钟或更长时间。所述治疗剂可以是钙通道拮抗剂、钙通道阻断剂、瞬时型感受电位蛋白阻断剂、或内皮素拮抗剂。所述钙通道阻断剂、钙通道抑制剂或钙通道拮抗剂可以是对包括L-型钙通道、R-型钙通道、N-型钙通道、P/Q-型钙通道和T-型钙通道在内的电压门控钙通道有效的。它们包括大量有效的药理物质中的任何一种，这些物质包括但不限于：氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴米地平(bamidipine)、贝尼地平(benidipine)、苄普地尔(bepridil)、西尼地平、地尔硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、戈洛帕米(gallopamil)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、来米地平(lemildipine)、乐卡地平(lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、马尼地平(manidipine)、普拉地平(pranidipine)、维拉帕米(verapamil)或其组合。在一个方面，本发明提供了一种钙通道拮抗剂尼莫地平的递送系统。尼莫地平具有高效力、足够长的半衰期以持续所需的7-10天、以及适当的脂溶性。当以治疗有效量外科植入时，它能预防血管痉挛而没有不必要的副作用。在另一方面，本发明提供了一种内皮素受体拮抗剂克拉生坦的递送系统。克拉生坦对于大脑动脉上收缩性内皮素受体具有高效力。当以治疗有效量外科植入时，它能预防血管痉挛而没有不必要的副作用。在另一方面，本发明提供了一种内皮素受体拮抗剂阿曲生坦的递送系统。阿曲生坦对于大脑动脉上收缩性内皮素受体具有高效力，并且具有持续所需的7-10天的足够长的半衰期。当以治疗有效量外科植入时，它能预防血管痉挛而没有不必要的副作用。在另一方面，本发明提供了一种瞬时型感受电位拮抗剂SKF96365的递送系统。SKF96365对大脑动脉上构成部分瞬时型感受电位蛋白的无选择性阳离子通道具有高效力。当以治疗有效量外科植入时，它能预防血管痉挛而没有不必要的副作用。在另一方面，本发明提供了一种瞬时型感受电位拮抗剂LOE908的递送系统。LOE908对大脑动脉上构成部分瞬时型感受电位蛋白的无选择性阳离子通道具有高效力。当以治疗有效量外科植入时，它能预防血管痉挛而没有不必要的副作用。在另一方面，本发明提供了一种钙通道拮抗剂氯维地平的递送系统。氯维地平被胞质酯酶快速代谢，并且当以治疗有效量外科植入时能预防血管痉挛而没有不必要的副作用。由于氯维地平通过胞质酯酶代谢，可以降低或消除系统性副作用(主要是血压过低)的发生。在另一方面，本发明提供了一种钙通道拮抗剂尼莫地平的递送系统。在另一方面，本发明提供了一种预防或降低大脑血管痉挛严重性的方法，该方法包括植入凝胶、缓释固体或半固体化合物的步骤，任选地作为持续释放的凝胶、缓慢释放的固体或半固体化合物，所述凝胶、缓释固体或半固体化合物包含治疗有效量的活性物质和涂层。所述活性成分可以是上述钙通道拮抗剂、钙通道抑制剂、钙通道阻断剂、瞬时型感受电位蛋白阻断剂、或内皮素拮抗剂中任何一种。在一些这样的实施方式中，所述钙通道拮抗剂是尼卡地平或尼莫地平。在一些这样的实施方式中，所述钙通道拮抗剂是氯维地平。在一些这样的实施方式中，所述钙通道拮抗剂是尼莫地平。在一些这样的实施方式中，所述活性成分是瞬时型感受电位蛋白阻断剂。在一些这样的实施方式中，所述瞬时型感受电位蛋白阻断剂是SKF96365。在一些这样的实施方式中，所述瞬时型感受电位蛋白阻断剂是LOE908。在一些这样的实施方式中，所述活性成分是内皮素拮抗剂。在一些这样的实施方式中，所述内皮素拮抗剂是克拉生坦。在一些这样的实施方式中，所述内皮素拮抗剂是阿曲生坦。所述涂层可以是任何所需材料，优选聚合物或不同聚合物的混合物。任选地，所述聚合物可以在造粒阶段中使用，与所述活性成分形成基质，从而获得所述活性物质的所需释放模式。所述凝胶、缓释固体或半固体化合物能够在所需的时间段内释放所述活性物质。将所述凝胶、缓释固体或半固体化合物植入紧邻大脑动脉的区域，所述活性物质在其中的释放产生局部药理作用。在本方法的另一实施方式中，所述方法包括将尼卡地平凝胶、尼卡地平缓释固体或尼卡地平半固体化合物以手术方式植入或注射到患者体内以将药物递送至血管痉挛位置的步骤。由于尼卡地平凝胶、尼卡地平缓释固体或尼卡地平半固体物质特异地(局部地)递送至所述位置，预防血管痉挛所需的剂量应适于降低、预防或回避妨碍使用更高的系统性剂量的主要副作用(如血压过低)。此外，由于尼卡地平的高效力、理想的半衰期和合适的脂溶性特征，希望将有效量的这一物质递送至特定位置(不产生不必要的副作用)。这也适用于瞬时型感受电位蛋白阻断剂或内皮素拮抗剂的情况。在另一实施方式中，所述方法包括将氯维地平凝胶、氯维地平缓释固体或氯维地平半固体物质以手术方式植入或注射以将药物递送至血管痉挛位置的步骤。由于氯维地平凝胶、氯维地平缓释固体或氯维地平半固体物质特异地(局部地)递送至所述位置，预防血管痉挛所需的剂量应恰当，并能降低、预防或回避妨碍使用更高的系统性剂量的主要副作用(如血压过低)。此外，由于氯维地平的高效力、理想的半衰期和合适的脂溶性特征，希望将有效量的这一药物递送至特定位置(不产生不必要的副作用)。在另一实施方式中，所述方法包括将尼莫地平凝胶、尼莫地平缓释固体或尼莫地平半固体物质以手术方式植入或注射以将药物递送至血管痉挛位置的步骤。由于尼莫地平凝胶、尼莫地平缓释固体或尼莫地平半固体化合物局部地递送至所述位置，预防血管痉挛所需的剂量应恰当，并能降低、预防或回避妨碍使用更高的系统性剂量的主要副作用(如血压过低)。在另一实施方式中，所述方法包括将瞬时型感受电位蛋白阻断剂凝胶、瞬时型感受电位蛋白阻断剂缓释固体或瞬时型感受电位蛋白阻断剂半固体物质以手术方式植入或注射以将药物递送至血管痉挛位置的步骤。由于所述瞬时型感受电位蛋白阻断剂凝胶、瞬时型感受电位蛋白阻断剂缓释固体或瞬时型感受电位蛋白阻断剂固体物质局部地递送至所述位置，预防血管痉挛所需的剂量应恰当，并能降低、预防或回避妨碍使用更高的系统性剂量的主要副作用(如血压过低)。在另一实施方式中，所述方法包括将内皮素拮抗剂凝胶、内皮素拮抗剂缓释固体或内皮素拮抗剂半固体物质以手术方式植入或注射以将药物递送至血管痉挛位置的步骤。由于所述内皮素拮抗剂凝胶、内皮素拮抗剂缓释固体或内皮素拮抗剂固体物质局部地递送至所述位置，预防血管痉挛所需的剂量应恰当，并能降低、预防或回避妨碍使用更高的系统性剂量的主要副作用(如血压过低)。在一种实施方式中，所述方法在紧邻目标大脑动脉的区域内以手术方式植入或注入凝胶、缓释固体或半固体物质。按照需求或需要，所述凝胶、缓释固体或半固体物质可以定位在所述大脑动脉附近以产生所需的局部药理作用。在一种这样的实施方式中，可调节凝胶、缓释固体或半固体物质的分布以适合前交通动脉动脉瘤。在另一这样的实施方式中，可调节凝胶、缓释固体或半固体物质的分布以适合大脑中动脉动脉瘤。在另一这样的实施方式中，可调节凝胶、缓释固体或半固体物质的分布以适合颈内动脉动脉瘤。在另一这样的实施方式中，可调节凝胶、缓释固体或半固体物质的分布以适合位于蛛网膜下腔内其他位置的动脉瘤。在一些这样的实施方式中，所述凝胶是钙通道阻断剂凝胶。在一些这样的实施方式中，所述凝胶是钙通道拮抗剂凝胶。在一些这样的实施方式中，所述凝胶是钙通道抑制剂凝胶。在一些这样的实施方式中，所述凝胶是瞬时型感受电位蛋白阻断剂凝胶。在一些这样的实施方式中，所述凝胶是内皮素拮抗剂凝胶。在一些这样的实施方式中，所述缓释固体物质是钙通道阻断剂缓释固体物质。在一些这样的实施方式中，所述缓释固体物质是钙通道拮抗剂缓释固体物质。在一些这样的实施方式中，所述缓释固体物质是钙通道抑制剂缓释固体物质。在一些这样的实施方式中，所述缓释固体物质是瞬时型感受电位蛋白阻断剂缓释固体物质。在一些这样的实施方式中，所述缓释固体物质是内皮素拮抗剂缓释固体物质。在一些这样的实施方式中，所述半固体物质是钙通道阻断剂半固体物质。在一些这样的实施方式中，所述半固体物质是钙通道拮抗剂半固体物质。在一些这样的实施方式中，所述半固体物质是钙通道抑制剂半固体物质。在一些这样的实施方式中，所述半固体物质是瞬时型感受电位蛋白阻断剂半固体物质。在一些这样的实施方式中，所述半固体物质是内皮素拮抗剂半固体物质。在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗大脑血管痉挛的方法，该方法包括提供治疗有效量的钙通道阻断剂、钙通道拮抗剂、钙通道抑制剂、内皮素受体拮抗剂、或瞬时型感受电位蛋白阻断剂；以及将所述治疗有效量的钙通道阻断剂、钙通道拮抗剂、钙通道抑制剂、内皮素受体拮抗剂、或瞬时型感受电位蛋白阻断剂给予蛛网膜下腔内紧邻大脑动脉的预定位置。在另一实施方式中，所述治疗剂皮下给予紧邻大脑动脉的预定位置。在另一实施方式中，所述大脑动脉包括颈内动脉、大脑前动脉、前交通动脉、后交通动脉、大脑中动脉、大脑后动脉、基底动脉或脊椎动脉。在一种实施方式中，所述方法包括如附图2A-C中所示的将尼卡地平凝胶、尼卡地平缓释固体或尼卡地平半固体物质以手术方式植入或注入紧邻目标大脑动脉的区域内的步骤。按照需求或需要，所述尼卡地平凝胶、尼卡地平缓释固体或尼卡地平半固体物质可以定位在所述大脑动脉附近以产生所需的局部药理作用。参照附图2A，在一种这样的实施方式中，可调节尼卡地平凝胶、尼卡地平缓释固体或尼卡地平半固体物质的分布以适合于前交通动脉动脉瘤。参照附图2B，在另一这样的实施方式中，可调节尼卡地平凝胶、尼卡地平缓释固体或尼卡地平半固体物质的分布以适合于大脑中动脉动脉瘤。参照附图2C，在另一这样的实施方式中，可调节尼卡地平凝胶、尼卡地平缓释固体或尼卡地平半固体物质植入物的分布以适合于颈内动脉动脉瘤。在另一这样的实施方式中，可调节尼卡地平凝胶、尼卡地平缓释固体或尼卡地平半固体物质的分布以适合于位于蛛网膜下腔中其他位置的动脉瘤。在另一种实施方式中，所述方法包括如附图2A-C中所示的将氯维地平凝胶、氯维地平缓释固体或氯维地平半固体物质植入物以手术方式植入或注入紧邻目标大脑动脉的区域内的步骤。按照需求或需要，所述氯维地平凝胶、氯维地平缓释固体或氯维地平半固体物质植入物可以定位在所述大脑动脉附近以产生所需的局部药理作用。参照附图2A，在一种这样的实施方式中，可调节氯维地平凝胶、氯维地平缓释固体或氯维地平半固体物质植入物的分布以适合于前交通动脉动脉瘤。参照附图2B，在另一这样的实施方式中，可调节氯维地平凝胶、氯维地平缓释固体或氯维地平半固体物质植入物的分布以适合于大脑中动脉动脉瘤。参照附图2C，在另一这样的实施方式中，可调节氯维地平凝胶、氯维地平缓释固体或氯维地平半固体物质植入物的分布以适合于颈内动脉动脉瘤。在另一这样的实施方式中，可调节氯维地平凝胶、氯维地平缓释固体或氯维地平半固体物质植入物的分布以适合于位于蛛网膜下腔中其他位置的动脉瘤。在另一种实施方式中，所述方法包括将尼莫地平凝胶、尼莫地平缓释固体或尼莫地平半固体物质植入物以手术方式植入或注入紧邻目标大脑动脉的区域内。按照需求或需要，所述尼莫地平凝胶、尼莫地平缓释固体或尼莫地平半固体物质植入物可以定位在所述大脑动脉附近以产生所需的局部药理作用。在一种这样的实施方式中，可调节尼莫地平凝胶、尼莫地平缓释固体或尼莫地平半固体物质植入物的分布以适合于前交通动脉动脉瘤。在另一这样的实施方式中，可调节尼莫地平凝胶、尼莫地平缓释固体或尼莫地平半固体物质植入物的分布以适合于大脑中动脉动脉瘤。在另一这样的实施方式中，可调节尼莫地平凝胶、尼莫地平缓释固体或尼莫地平半固体物质植入物的分布以适合于颈内动脉动脉瘤。在另一这样的实施方式中，可调节尼莫地平凝胶、尼莫地平缓释固体或尼莫地平半固体物质植入物的分布以适合于位于蛛网膜下腔中其他位置的动脉瘤。在另一种实施方式中，所述方法包括如附图2A-C中所示的将瞬时型感受电位蛋白阻断剂凝胶、瞬时型感受电位蛋白阻断剂缓释固体或瞬时型感受电位蛋白阻断剂半固体物质植入物以手术方式植入或注入紧邻目标大脑动脉的区域内的步骤。按照需求或需要，所述瞬时型感受电位蛋白阻断剂凝胶、瞬时型感受电位蛋白阻断剂缓释固体或瞬时型感受电位蛋白阻断剂半固体物质植入物可以定位在所述大脑动脉附近以产生所需的局部药理作用。参照附图2A，在一种这样的实施方式中，可调节瞬时型感受电位蛋白阻断剂凝胶、瞬时型感受电位蛋白阻断剂缓释固体或瞬时型感受电位蛋白阻断剂半固体物质植入物的分布以适合于前交通动脉动脉瘤。在另一这样的实施方式中，可调节瞬时型感受电位蛋白阻断剂凝胶、瞬时型感受电位蛋白阻断剂缓释固体或瞬时型感受电位蛋白阻断剂半固体物质植入物的分布以适合于大脑中动脉动脉瘤。参照附图2C，在另一这样的实施方式中，可调节瞬时型感受电位蛋白阻断剂凝胶、瞬时型感受电位蛋白阻断剂缓释固体或瞬时型感受电位蛋白阻断剂半固体物质植入物的分布以适合于颈内动脉动脉瘤。在另一这样的实施方式中，可调节瞬时型感受电位蛋白阻断剂凝胶、瞬时型感受电位蛋白阻断剂缓释固体或瞬时型感受电位蛋白阻断剂半固体物质植入物的分布以适合于位于蛛网膜下腔中其他位置的动脉瘤。在另一种实施方式中，所述方法包括如附图2A-C中所示的将内皮素拮抗剂凝胶、内皮素拮抗剂缓释固体或内皮素拮抗剂半固体物质植入物以手术方式植入或注入紧邻目标大脑动脉的区域内的步骤。按照需求或需要，所述内皮素拮抗剂凝胶、内皮素拮抗剂缓释固体或内皮素拮抗剂半固体物质植入物可以定位在所述大脑动脉附近以产生所需的局部药理作用。参照附图2A，在一种这样的实施方式中，可调节内皮素拮抗剂凝胶、内皮素拮抗剂缓释固体或内皮素拮抗剂半固体物质植入物的分布以适合于前交通动脉动脉瘤。在另一这样的实施方式中，可调节内皮素拮抗剂凝胶、内皮素拮抗剂缓释固体或内皮素拮抗剂半固体物质植入物的分布以适合于大脑中动脉动脉瘤。参照附图2C，在另一这样的实施方式中，可调节内皮素拮抗剂凝胶、内皮素拮抗剂缓释固体或内皮素拮抗剂半固体物质植入物的分布以适合于颈内动脉动脉瘤。在另一这样的实施方式中，可调节内皮素拮抗剂凝胶、内皮素拮抗剂缓释固体或内皮素拮抗剂半固体物质植入物的分布以适合于位于蛛网膜下腔中其他位置的动脉瘤。另一方面，本发明包括一种方法，该方法包括将治疗有效量的钙通道阻断剂在紧邻至少一根大脑动脉的预定位置上以硬膜下方式、蛛网膜下方式或软膜下方式给药的步骤。希望所述治疗有效量的钙通道阻断剂以硬膜下方式、蛛网膜下方式或软膜下方式植入和/或置于紧邻大脑动脉的区域。组合物所述组合物以治疗有效量递送。术语“有效量”是指必需或足以实现所需生物学作用的量。结合这里所提供的指导，通过在各种活性化合物和诸如效力、相对生物利用度、患者体重、不利副作用的严重性和优选的给药方式等权重因素中选择，可以计划有效的预防或治疗方案，该方案不会引起实际的毒性并仍对治疗具体患者有效。对于任何具体应用而言的有效量可以根据诸如所治疗的疾病或状况、所使用的具体的钙通道抑制剂、钙通道拮抗剂、钙通道阻断剂、瞬时型感受电位蛋白阻断剂、或内皮素拮抗剂、对象的大小、或疾病或状况的严重性等因素进行改变。本领域一般技术人员可以凭经验决定一种具体抑制剂和/或其他治疗剂的有效量而不需要不必要的实验。通常优选使用最大剂量，即根据一些医学判断的最高安全剂量。这里“剂量”和“药量”是互换使用的。对于这里所述的任何化合物，治疗有效量最初可以通过初步的体外研究和/或动物模型确定。对于已经在人体内测试的钙通道抑制剂、钙通道拮抗剂、钙通道阻断剂、瞬时型感受电位蛋白阻断剂或内皮素拮抗剂以及已知具有相似药理学活性的化合物(如其他相关活性物质)来说，治疗有效量也可以根据人用数据确定。根据相对生物利用度和所使用化合物的效力，所使用的剂量可以加以调整。根据上述方法以及本领域内熟知的其他方法调整剂量以实现最大功效是本领域普通技术人员能力范围以内的。钙通道抑制剂、钙通道拮抗剂、钙通道阻断剂、瞬时型感受电位蛋白阻断剂、或内皮素拮抗剂的制剂可以在药学上可接受的溶液中给药，这样的溶液通常包含药学上可接受浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容的载体、佐剂以及任选的其他治疗性成分。对于治疗中的使用，有效量的所述钙通道抑制剂、钙通道拮抗剂、钙通道阻断剂、瞬时型感受电位蛋白阻断剂、或内皮素拮抗剂可以通过将所述抑制剂递送至所需表面的任何方式对对象给药。通过精通本领域的人员已知的任何方法可以实现所述药物组合物的给药。给药途径包括但不限于：鞘内、动脉内、胃肠外(例如静脉内)或肌内。所述抑制剂和其他治疗剂可以在手术过程中递送给对象以治疗诸如蛛网膜下出血或外周血管痉挛的潜在状况或副作用，或在动脉内处理过程中递送给对象。当需要局部递送时，所述钙通道抑制剂、钙通道拮抗剂、钙通道阻断剂、瞬时型感受电位蛋白阻断剂或内皮素拮抗剂可以配制成用于通过注射的胃肠外给药，例如通过推注或连续输液。注射剂型可以以单位剂量形式提供，例如在安瓿中或多剂量容器中，含有添加的防腐剂。所述组合物可以采取诸如悬浮液、油性或水性媒介中的溶液或乳液的形式，并可以包含诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂的配伍剂。用于胃肠外给药的药物剂型包括水溶形式活性化合物的水性溶液。此外，可以制备适于油性注射悬浮液的活性化合物的悬浮液。适当的亲脂性溶剂或媒介包括诸如芝麻油的脂肪油、或诸如油酸乙酯或甘油三酸酯的合成的脂肪酸酯、或脂质体。水性注射悬浮液可以包含提高悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，所述悬浮液也可以包含适当的稳定剂或提高所述化合物溶解度以制备高度浓缩溶液的物质。另外，所述活性化合物可以是粉末状的，在使用前与例如无菌无热原的水等适当媒介重构。所述药物组合物也可以包含适当的固体或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的例子包括但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶、以及诸如聚乙二醇的聚合物。适当的液体或固体药物制剂形式是例如微包囊(并在适当情况下含有一种或多种赋形剂)、蜗形壳(encochleated)、包被在细微的金颗粒上、包含在脂质体中、用于植入组织的小球、或在摩擦进入组织的物体表面干燥。这样的药物组合物也可以是颗粒、小珠、粉末、片剂、包衣片、(微)胶囊、栓剂、糖浆、乳剂、悬浮剂、霜剂、滴剂或活性化合物延迟释放的制剂的形式，其中赋形剂和添加剂和/或诸如分解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、润滑剂或增溶剂的辅剂通常如上所述使用。所述药物组合物适合在各种药物递送系统中使用。关于药物递送方法的简要综述，参见Langer1990Science249,1527-1533，通过参考整合在本说明书中。所述钙通道抑制剂、钙通道阻断剂、和/或钙通道拮抗剂、以及可选的其他治疗剂可以自身(纯粹的)给药或以药学上可接受的盐的形式给药。其他治疗剂可以包括但不限于瞬时型感受电位蛋白阻断剂和内皮素拮抗剂。在药物中使用时，所述盐应当是药学上可接受的，但是非药学上可接受的盐可以方便地用于制备其药学上可接受的盐。这样的盐包括但不限于从以下酸制备的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、醋酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。另外，这样的盐可以制备成碱金属或碱土金属盐，诸如羧酸基团的钠盐、钾盐或钙盐。“药学上可接受的盐”表示在可靠的医学判断范围内，这些盐适合用于与人和更低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等等，并且具有合理的收益/风险比。药学上可接受的盐是本领域内熟知的。例如，P.H.Stahl等在《药用盐手册：性质、选择与应用》(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse)(WileyVCH,苏黎世，瑞士:2002)中详细描述了药学上可接受的盐。所述盐可以在本发明所述化合物的最后分离和纯化过程中原位制备或通过游离的碱基功能团与适当的有机酸反应分开制备。代表性的酸加成盐包括但不限于：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、甲苯酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙基磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。另外，碱性含氮基团可以与如较低的烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫化物(如二甲基、二乙基、二丁基、二戊基硫化物)、长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(如苯甲基和苯乙基溴化物等等)的物质发生季铵化。由此获得水溶性或油溶性或可分散的产物。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸以及诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。通过含羧酸部分与如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐的适当的碱反应、或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应可以在本发明所述的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备碱加成盐。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属阳离子的盐(如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等等)以及无毒季氨和胺阳离子，这包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺等等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等等。药学上可接受的盐也可以使用本领域内熟知的常规方法获得，例如通过诸如胺的充分碱性化合物与提供生理学上允许的阴离子的适当的酸反应。也可以制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙或镁)盐。所述制剂可以方便地表现为单位剂量形式，或可以通过制药领域内熟知的任何方法制备。所有方法包括将钙通道抑制剂、钙通道阻断剂、钙通道拮抗剂、内皮素拮抗剂、和/或瞬时型感受电位蛋白阻断剂、或其药学上可接受的盐或溶剂合物(“活性化合物”)与构成一种或多种附加剂的载体进行缔合的步骤。通常，所述制剂通过将所述活性物质与液体载体或细分固体载体或这两种载体均一紧密地缔合进行制备，随后如果需要，使所述产物成形成为所需制剂。所述药物或其药学上可接受的酯、盐、溶剂合物或前药可以与不削弱所需作用的其他活性材料或补充所需作用的材料混合。用于胃肠外、皮内、皮下、鞘内使用或外用的溶液或悬浮液可以包括但不限于例如以下成分：无菌稀释剂如注射用水、盐溶液、不易挥发的油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成的溶剂；如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯的抗菌剂；如抗坏血酸或亚硫酸氢钠的抗氧化剂；如乙二胺四乙酸的螯合剂；如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐的缓冲剂以及诸如氯化钠或葡聚糖的用于调节张性的物质。胃肠外制剂可以装入由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。在静脉内给药的情况下，具体的载体是生理盐水或磷酸缓冲盐溶液(PBS)。用于胃肠外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于重构形成无菌注射用溶液或分散液的无菌粉末。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介的例子包括水、乙醇、聚醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、其适当的混合物、植物油(如橄榄油)和诸如油酸乙酯的注射用有机酯。例如通过使用诸如卵磷脂的涂层、在分散剂的情况下通过保持所需的颗粒大小、以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。这些组合物也可以包含包括防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂在内的辅助试剂。通过诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等的各种抗菌和抗真菌物质可以保证对微生物作用的防腐。也可能希望包含等张剂，例如糖、氯化钠等等。通过使用延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，实现所述注射用药物形式的延长吸收。悬浮液除所述活性化合物外还可以包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和去水山梨聚糖酯、微晶纤维素、间氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂、黄芪胶以及它们的混合物。通过形成所述药物在诸如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解的聚合物中的微包囊化基质来制备注射用储器剂型。根据药物与聚合物的比率以及所使用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。这样的长效剂型可以用适当的聚合或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂、或作为微溶性衍生物(例如微溶性盐)进行配制。其他可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可以通过将药物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中制备注射用储器剂型。例如通过经细菌截留滤器过滤或通过在使用前溶解于或分散于无菌水或其他无菌注射用媒介中的无菌固体组合物中包含灭菌剂，对局部注射用剂型进行灭菌。注射用制剂，例如无菌注射用水性或油性悬浮液，可以按照已知技术使用适当的分散或润湿剂和助悬剂进行配制。所述无菌注射用制剂也可以是在无毒、胃肠外方式可接受的稀释液或溶剂中的无菌注射用溶液、悬浮液或乳液(如1,3-丁二醇中的溶液)。可以使用的可接受的媒介和溶剂包括：水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，经常使用无菌的、不易挥发的油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何无刺激性的不易挥发的油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外，也可采用诸如油酸的脂肪酸来制备注射剂。用于胃肠外(包括但不限于皮下、皮内、肌内、静脉内、鞘内和关节内)给药的制剂包括可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质而使得所述制剂与指定受者的血液等渗的水性和非水性无菌注射溶液；以及可以含有助悬剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。所述制剂可以以单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)形式提供，并可以在冻干条件下保存，在使用前仅需要加入例如盐水、注射用水的无菌液体载体。可以由先前所述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备即用型注射溶液和悬浮液。这里所述的组合物的另一种配制方法包括将所述化合物与增强水溶性的聚合物偶联。适当的聚合物的例子包括但不限于：聚乙二醇、聚(d-谷氨酸)、聚(l-谷氨酸)、聚(l-谷氨酸)、聚(d-天冬氨酸)、聚(1-天冬氨酸)、聚(l-天冬氨酸)以及它们的共聚物。可以使用分子量约5,000至约100,000之间、分子量约20,000至约80,000之间的聚谷氨酸，也可以使用分子量约30,000至约60,000之间的聚谷氨酸。使用通过参考整合在本说明书中的美国专利5,977,163所述的方案，所述聚合物通过与发明的埃博霉素(Epothilone)的一个或多个羟基形成酯键进行偶联。具体的偶联位点包括本发明所述21-羟基-衍生物中碳-21的羟基。其他的偶联位点包括但不限于碳3的羟基和/或碳7的羟基。适当的缓冲剂包括：醋酸和一种盐(1-2％重量体积比)；柠檬酸和一种盐(1-3％重量体积比)；硼酸和一种盐(0.5-2.5％重量体积比)；以及磷酸和一种盐(0.8-2％重量体积比)。适当的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03％重量体积比)；氯丁醇(0.3-0.9％重量体积比)；对羟基苯甲酸酯(0.01-0.25％重量体积比)以及硫柳汞(0.004-0.02％重量体积比)。本发明中说所述的药物组合物含有治疗有效量的钙通道抑制剂、钙通道拮抗剂、钙通道阻断剂、内皮素拮抗剂、和/或瞬时型感受电位蛋白阻断剂以及包含在药学上可接受的载体中的可选的其他治疗剂。这里所使用的术语“药学上可接受的载体”是指适于对人或其他脊椎动物给药的一种或多种相容性固体或液体填充物、稀释物或包封物质。这里所使用的术语“载体”是指天然或合成的有机或无机成分，所述活性成分与之组合以便于应用。所述药物组合物的成分能够以一定方式混合使得不存在会显著削弱所需药理功效的相互作用。包含所述钙通道抑制剂、钙通道拮抗剂、钙通道阻断剂、瞬时型感受电位蛋白阻断剂、和/或内皮素拮抗剂的所述治疗剂可以以颗粒形式提供。这里所使用的术语“颗粒”是指可以完全或部分包含所述钙通道抑制剂、钙通道拮抗剂、或钙通道阻断剂、或如这里所述的包括但不限于内皮素拮抗剂和瞬时型感受电位蛋白阻断剂的其他治疗剂的纳米级或微米级(或在有些情况下更大一些的)颗粒。所述颗粒可以在核心中包含所述治疗剂，核心周围包裹涂层。所述治疗剂也可以分散在所述颗粒中。所述治疗剂也可以被吸附在所述颗粒中。所述颗粒可以具有任何级别的释放动力学，这包括0级释放、1级释放、2级释放、延时释放、持续释放、立即释放等等、及其任何组合。除了所述治疗剂，所述颗粒可以包含在制药和医学领域内常规使用的任何材料，这包括但不限于可侵蚀的、不可侵蚀的、可生物降解的、或不可生物降解的材料或其组合。所述颗粒可以是含有溶液或半固体状态的所述钙通道抑制剂、钙通道拮抗剂、和/或钙通道阻断剂的微胶囊。所述颗粒可以是实际上任何形状的。不可生物降解的和可生物降级的聚合物材料都可以用于制造用以递送所述治疗剂的颗粒。这样的聚合物可以是天然的或合成的聚合物。在所希望的释放的时间段的基础上选择所述聚合物。具有特殊意义的生物粘合性聚合物包括如Sawhney等在Macromolecules(1993)26,581-587中所述的可生物侵蚀的水凝胶，其内容整合在本说明书中。这些聚合物包括：聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白、聚酐、聚丙烯酸、藻酸盐、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸基酯)、聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、和聚(丙烯酸十八烷基酯)。所述治疗剂可以包含在受控释放的系统中。为了延长药物的作用，经常希望减缓所述药物从皮下、鞘内或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液得以实现。于是所述药物的吸收速率取决于其溶出速率，而溶出速率又取决于晶体大小和结晶形式。术语“受控释放”用来表示其中药物从所述制剂中释放的方式和曲线是受控制的任何含有药物的制剂。这表示立即和非立即释放的制剂，其中非立即释放的制剂包括但不限于持续释放和延迟释放的制剂。在这里术语“持续释放”(也称为“长期释放”)按其常规理解使用，表示在延长的时间段内提供药物的逐步释放的药物制剂，优选地(虽然不是必须的)，这导致在延长的时间段内药物基本恒定的血液水平。另外，通过将药物在油媒介中溶解或悬浮，实现胃肠外给药的药物形式的延迟吸收。在这里术语“延迟释放”按其常规理解使用，表示在所述制剂的给药和所述药物从中释放之间存在时间延迟的药物制剂。“延迟释放”可以包括或不包括药物在延长的时间段内的逐步释放，并以此可以是或可以不是“持续释放”。使用长期持续释放植入物可能尤其适合于慢性病的治疗。这里所使用的术语“长期释放”表示所述植入物被构建并设计为在至少7天、优选约30至约60天内递送治疗水平的所述活性成分。长期持续释放植入物对于本领域内一般技术人员而言是熟知的，并包括上述的一些释放系统。递送系统本发明提供了治疗剂的半固体递送系统以及治疗剂的组合半固体、多微粒、治疗性递送系统。在一个方面，本发明包括采用半固体的、可生物降解的、生物相容性的递送系统或分散或悬浮在半固体的、可生物降解的、生物相容性的递送系统中的可生物降解的、生物相容性的多微粒，用以在身体内或在身体上注射、沉积或植入以促进治疗效果。这里所使用的术语“可生物降解的”是指可以通过简单的化学过程、身体酶的作用或通过人体内的其他类似机制随时间主动或被动降解的材料。这里所使用的术语“生物相容性的”是指在临床风险/收益评估的基础上在局部位置不引起必须在治疗结束前去除所述装置的临床上相关的组织刺激或坏死。这里所使用的术语“身体内”、“空腔体积”、“切除袋”、“挖除”、“注射部位”、“沉积部位”或“植入部位”意味着无限制地包括身体的所有组织，并可以指代由于注射、手术切割、肿瘤或组织去除、组织损伤、脓肿形成等原因在其中形成的空间，或通过临床评估、治疗或对疾病或病理的生理应答而形成的任何其他类似空穴、空间或袋，这些都是其非限制性的例子。在一种实施方式中，所述治疗剂是钙通道抑制剂、钙通道拮抗剂、钙通道阻断剂、瞬时型感受电位蛋白阻断剂、和/或内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐。在一个方面，所述半固体递送系统部分或完全包括生物相容性的、可生物降解的、粘性的半固体，其中所述半固体包含水凝胶。这里所使用的术语“水凝胶”是指形成含有必需水性成分的固体的、半固体的、假塑性的、或塑性的结构以生成凝胶状或果冻类团块的物质。所述水凝胶结合并保留大量的H2O，在水性环境中其最终会达到平衡含量。在一种实施方式中，甘油单油酸酯(下文中称为GMO)是计划中的半固体递送系统或水凝胶。然而，许多在粘性/刚性方面具有相似物理/化学性质的水凝胶、聚合物、碳氢化合物组合物和脂肪酸衍生物可以作为半固体递送系统发挥作用。在一种实施方式中，通过将GMO加热至超过其熔点(40-50℃)并通过添加热的例如磷酸缓冲液或生理盐水的水基缓冲液或电解溶液从而形成三维结构，生产所述凝胶系统。所述水基缓冲液可以包括含有半极性溶剂的其他水性溶液或组合物。GMO提供了一种主要是脂基的水凝胶，它具有结合亲脂性材料的能力。这里所使用的术语“亲脂性的”是指与极性或水性环境相比，更喜欢非极性环境或对非极性环境具有亲和力。GMO进一步提供了结合并递送亲水化合物的内部水性通道。这里所使用的术语“亲水性的”是指对极性物质(如水)具有亲和力的材料或物质。认为在室温下(约25℃)，所述凝胶系统可以表现出包括大范围粘度值的不同状态。在一种实施方式中，由于其在室温和生理温度(约37℃)和pH(约7.4)下的性质，采用两种凝胶系统状态。在所述两种凝胶系统状态内，第一种状态是片层状态，其中H2O含量约5％至约15％，GMO含量约95％至约85％。所述片层状态是一种适度的粘性液体，可以方便地操作、灌注和注射。第二种状态是一种立方体状态，含约15％至约40％的水含量和约85％-60％的GMO含量。其具有按重量计约35％至约40％的平衡水含量。这里所使用的术语“平衡水含量”是指在存在过量水条件下的最大水含量。因此，所述立方体状态按重量计结合约35％至约40％的水。所述立方体状态是高度粘性的。通过例如Brookfield粘度计可以测量粘度。该粘度大于120万厘泊(cp)；其中120万cp是通过Brookfield粘度计的杯和悬锤结构所能得到的最大粘度值。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂可以结合在所述半固体中，从而提供其持续、连续递送的系统。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是尼卡地平。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是尼莫地平。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是氯维地平。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是尼卡地平。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是克拉生坦。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是阿曲生坦。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是SKF96365。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是LOE908。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是钙通道阻断剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是钙通道拮抗剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是钙通道抑制剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是内皮素拮抗剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是瞬时型感受电位蛋白阻断剂。在一些这样的实施方式中，其他治疗剂、生物活性剂、药物、药剂和灭活剂可以结合在所述半固体中，在体内以各种释放速率提供局部的生物学、生理学或治疗作用。在一些实施方式中，采用其他半固体、改进的配方和生产方法，从而改变所述半固体的亲脂性质，或可选地，改变包含在所述半固体内部的水性通道。因此，不同浓度的各种治疗剂可以从所述半固体中以不同速率扩散，或通过所述半固体的水性通道随时间从中释放。可以采用亲水性物质以通过改变粘度、流动性、表面张力或水性成分的极性来改变半固体稠度或治疗剂释放。例如，甘油单硬脂酸酯(GMS)与GMO结构相同，除了在脂肪酸部分的碳9和碳10位置上是双键而不是单键；与GMO不同，甘油单硬脂酸酯(GMS)在加热和添加水性成分时不形成凝胶。然而，由于GMS是一种表面活性剂，最高至约20重量％时GMS在水中混溶。这里所使用的术语“表面活性剂”是指表面活性物质，因此在水和其他极性物质中可以以有限浓度混溶。随着加热和搅拌，80％水/20％GMS组合物形成具有类似于洗手液粘稠度的可涂开的糊剂。所述糊剂随后与熔化的GMO组合以形成具有前述高粘度的立方体状态凝胶。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是尼卡地平。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是尼莫地平。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是克拉生坦。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是SKF96365。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是LOE908。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是氯维地平。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是钙通道抑制剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是钙通道拮抗剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是钙通道阻断剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是瞬时型感受电位蛋白阻断剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是内皮素拮抗剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是尼卡地平、尼莫地平、氯维地平、瞬时型感受电位蛋白阻断剂、或其药学上可接受的盐。在另一实施方式中，采用诸如商品化的GelfoamTM的水解明胶以改变水性成分。可以将按重量计浓度约6.25％至约12.50％的GelfoamTM分别置于按重量计浓度约93.75％至约87.50％的水或其他水基缓冲液中。随着加热和搅拌，水(或其他水性缓冲液)/GelfoamTM组合物形成粘稠的凝胶状物质。所获得的物质与GMO组合，由此形成的产物溶胀并形成高粘度、半透明的凝胶，其与纯净的GMO凝胶相比，延展性较低。在另一实施方式中，可以采用聚乙二醇(PEG's)改变水性成分以帮助药物溶解。按重量计浓度约0.5％至40％的PEG(取决于PEG分子量)分别置于按重量计浓度约99.5％至约60％的水或其他水基缓冲液中。随着加热和搅拌，水(或其他水性缓冲液)/PEG组合物形成一种粘稠的液体至半固体物质。所获得的物质与GMO组合，由此形成的产物溶胀并形成高粘性凝胶。不受理论限制，认为所述治疗剂从所述半固体中可能以两阶段形式通过扩散释放。第一个阶段包括例如包含在亲脂性膜内的亲脂性药物从中扩散至水性通道中。第二个阶段包括所述药物从所述水性通道扩散至外环境中。由于其亲脂性，所述药物可以在GMO凝胶内在其设想的脂质双层结构中自我排列。因此，在GMO中结合按重量计大于约7.5％的所述药物(例如BCNU)导致所述三维结构的完整性的丧失，由此该凝胶系统不再保持半固体立方体状态，并回复成粘性片层状态液体。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是尼卡地平。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是尼莫地平。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是氯维地平。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是钙通道抑制剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是钙通道拮抗剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是钙通道阻断剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是内皮素拮抗剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是尼卡地平、尼莫地平、氯维地平、瞬时型感受电位蛋白阻断剂、或其药学上可接受的盐。在另一实施方式中，按重量计约1％至约45％的治疗剂在生理温度下结合在GMO凝胶中而不破坏正常的三维结构。其结果是，这一系统对于药物剂量具有显著提高的灵活性。由于所述递送系统是有延展性的，可以将其递送至例如临近大脑动脉或蛛网膜下腔的植入位置并在此进行操作，从而粘附并适应壁、空间或身体内其他空腔的轮廓并完全填满所有存在的空腔。所述递送系统确保药物分布以及贯穿植入位置的均一药物递送。通过半固体递送装置促进所述递送系统在例如但不限于蛛网膜下腔的空间内递送和操作的简易性。半固体递送装置有助于所述递送系统的靶向可控递送。在一种实施方式中，所述多微粒成分包括用于产生包括但不限于粘有颗粒的小块、小球、晶体、团块、微球或纳米颗粒的生物相容性的、可生物降解的、聚合物或非聚合物的系统。在另一实施方式中，所述多微粒成分包括聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)。PLGA是用于在体内实现可控的且延长的治疗剂递送的可生物降解的聚合物材料。这样的递送系统与经常性的周期性的系统性给药相比，提供了增强的治疗功效和降低的全面毒性。不受理论限制，认为由不同摩尔比的单体亚单位构成的PLGA在通过改变聚合物降解速率设计精确释放曲线以适应目标治疗剂过程中会有助于获得更大灵活性。在一种实施方式中，所述PLGA组合物是基本纯的，从而是生物相容的并在生物降解过程中保持生物相容。在一种实施方式中，将PLGA聚合物设计并构建入含有治疗剂或其中包裹了药物的微球中，所述治疗剂随后通过以下详细描述的方法从中释放。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是尼卡地平。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是尼莫地平。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是氯维地平。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是钙通道抑制剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是钙通道拮抗剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是钙通道阻断剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是瞬时型感受电位蛋白阻断剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是内皮素拮抗剂。在一些这样的实施方式中，所述治疗剂是尼卡地平、尼莫地平、氯维地平、瞬时型感受电位蛋白阻断剂、或其药学上可接受的盐。在另一实施方式中，所述多微粒成分包括聚d,l(丙交酯-共已内酯)。这提供了一种具有与PLGA聚合物类似的药物释放机制的用于在体内进行受控的且延长的治疗剂递送的可生物降解的聚合物材料。在一种实施方式中，还使用诸如GMS的可生物降解的且/或生物相容的非聚合材料生产所述多微粒微球。在另一实施方式中，通过用于包封或包裹所述多微粒成分的方法，使用含有相同或不同的药物的相同成分聚合物、含有相同或不同的药物的不同聚合物、或使用不含药物、含有相同药物、含有不同药物或含有多种药物的多层工艺对所述多微粒成分进行进一步修饰。这可以生产对于一种或多种药物同时具有大范围药物释放曲线的多层(包囊的)多微粒系统。在另一实施方式中，控制药物从所述多微粒中物理扩散速率的包衣材料可以单独使用或与上述优选实施方式和设想的实施方式协同使用。在另一方面，本发明提供了一种采用PLGA的递送系统。PLGA聚合物含有易于水解的酯键。这里所使用的术语“易于”是指对象具有提高的降解性。当水进入PLGA聚合物时，其酯键水解，并且水溶性的单体从PLGA聚合物中离开，从而有助于所包裹的药物随时间的物理释放。在一些这样的实施方式中，针对体内可控的、延长的治疗剂递送，可以使用其他种类的合成的可生物降解的、生物相容的聚合物，这包括作为非限制性例子的聚酐、聚(磷酸酯)、聚二氧环己酮、纤维质和丙烯酸类。在一些这样的实施方式中，对于体内受控的、延长的治疗剂递送，可以使用非聚合物材料，这包括但不限于作为非限制性例子的甾醇、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸和胆甾醇酯。另一方面，本发明提供了一种半固体递送系统，该系统作为局部递送治疗剂的载体发挥作用，它包括亲脂性、亲水性或双亲性固体或半固体物质，加热至高于其熔点并此后添加热的水性成分以产生基于水含量具有不同粘度的凝胶状组合物。在混合或形成所述半固体系统之前，所述治疗剂结合并分散在所述熔化的亲脂性成分或水性缓冲成分中。所述凝胶状组合物置于用于随后的放置或沉积的半固体递送装置内。具有延展性的所述凝胶系统通过所述半固体递送装置方便地递送至植入位置并在此进行操作，它在此粘附并适应所述植入位置、空间或体内其他空腔的轮廓并完全填满存在的所有空腔。或者，使用由生物相容的聚合物或非聚合物系统构成的多微粒成分制备其中包裹了治疗剂的微球。最后的处理方法之后，所述微球结合到所述半固体系统中并随后置于所述半固体递送装置中，从而方便地由此递送至植入位置或相当的空间中，通过药物释放机制，所述治疗剂随后从中释放。钙通道抑制剂、钙通道拮抗剂和钙通道阻断剂的鉴定精通本领域的人员根据这里所述的指引可以对其他的活性抑制剂、阻断剂或拮抗剂进行鉴别。可以对物质或其他假想物质文库进行筛选以鉴定新的可用的钙通道活性抑制剂、钙通道活性拮抗剂、或钙通道活性阻断剂。假想化合物可以由肽或其他包括但不限于糖类、脂肪酸、甾醇、类异戊二烯、嘌呤、嘧啶、以上物质的衍生物或结构类似物、或其组合等等的生物分子合成。噬菌体展示文库和组合化学文库可以用于开发和选择能够抑制、拮抗和/或阻断钙通道的合成化合物。本发明中也设想了使用由拟肽、随机生物寡聚物(美国专利5,650,489)、苯并二氮杂椪、诸如戴达妥因(dydantoin)、苯并二氮杂椪和二肽、具有β-D-葡萄糖台架的非肽类肽拟合物、寡聚氨基甲酸酯或肽基膦酸酯的多样体(diversomer)生产的化合物。文库技术可以用于鉴别小分子，这包括与钙通道配体结合位点或钙通道的蛋白质相互作用结构域相结合的小肽。将文库用于拮抗剂鉴别的一个优势是在小的反应体积(即在合成或筛选反应中)中方便地处理几百万不同的小分子假想候选物。文库的另一个优点是合成使用天然来源可能不能通过其它方式得到的钙通道抑制剂、钙通道拮抗剂、和/或钙通道阻断剂(尤其是非肽部分)的能力。即便不是全部，许多这些物质可以使用重组或化学文库合成。可以从合成的或天然的化合物文库产生大量的候选化合物。可以得到或可以方便地产生细菌、真菌、植物和动物提取物形式的天然化合物文库。通过常规的化学、物理和生物化学方法，可以方便地对天然的或合成产生的文库和化合物进行修饰。此外，对于已知结合并由此作为钙通道的拮抗剂、抑制剂或阻断剂发挥作用的化合物可以进行诸如酰化、烷化、酯化、氨化等等的直接或随机化学修饰以产生可以发挥类似功能或可能具有更高特异性的结构类似物。也可以产生小分子组合文库。小有机化合物的组合文库是相互之间在一个或多个点的多样性中具有差异的并且通过使用多步骤过程的有机技术合成的紧密相关的类似物的集合。作为一个例子，可以产生具有钙通道抑制剂、钙通道阻断剂或钙通道拮抗剂功能但不抑制、拮抗或阻断其他通道的氯化钆或氯化镧的类似物。这些化合物的类似物可以使用组合文库合成。组合文库包括大量小有机化合物。通过平行合成方法制备了一种组合文库以产生化合物阵列。这里所使用的术语“化合物阵列”是指可以通过其在笛卡尔坐标中的空间地址识别的并且其排列方式使得每个化合物具有共同的分子核心和一个或多个可变的结构多样性元件的化合物的集合。这样的化合物阵列中的化合物在分开的反应器中平行产生，其中每个化合物通过其空间地址加以识别和追踪。1995年7月13日出版的PCT公开的专利申请WO95/18972和1998年1月27日授权的美国专利5,712,171及其相应的PCT公开的专利申请WO96/22529中提供了平行合成混合物和平行合成方法的例子，这些专利文献通过参考整合在本说明书中。对使用这里所述的重组和化学文库产生的化合物可以进行初步筛选，根据其结合钙通道的能力鉴别推定的物质。对这样的文库成员化合物可以使用以下所述并且本领域的普通技术人员所熟知的常规结合检测法对其体外结合钙通道的能力进行筛选。对于与钙通道结合，所述钙通道可以以多种方式表现，这包括但不限于表达所述感兴趣钙通道的细胞、分离的钙通道的细胞外结构域、其片段、或钙通道细胞外结构域与诸如免疫球蛋白或GST多肽的另一种蛋白的融合蛋白、或纯化的(例如以重组方式产生的)形式。对于一些高通量筛选法，可以优选使用纯化形式的钙通道、其细胞外结构域或其细胞外结构域与另一种蛋白的融合蛋白。结合伙伴的分离可以在溶液或固体状态中根据熟知的方法进行。常规结合检测法是本领域内熟知的，并且许多这些方法适用于本发明，这包括ELISA、竞争结合法、三明治法、使用放射性标记的配体或钙通道底物的放射性受体法(其中天然的、放射性标记的激活剂的结合受到假定拮抗剂、抑制剂或阻断剂的竞争)、电泳迁移率转变检测法、免疫检测法、诸如双杂交或三杂交筛选的基于细胞的检测法等等。只要其对于检测少量文库成员的结合足够灵敏，检测法的种类并不重要。结合混合物中也可以包含各种其他试剂。这包括诸如盐、缓冲剂、中和蛋白(如白蛋白)、去垢剂等等的试剂，它们可以用于促进最优化的分子相互作用。这样的试剂也可以降低反应成分的非特异或本底相互作用。也可以使用提高检测效率的其他试剂。上述检测材料混合物在所述钙通道正常地、特异性地结合其一种或多种激活剂的条件下孵育。可以容易地确定组分添加顺序、孵育温度、孵育时间和检测法的其他参数。这样的实验仅涉及检测参数的优化，不是所述检测法的基本组成。孵育温度通常在4℃和40℃之间。优选最短的孵育时间以有助于快速的高通量筛选，通常为0.1至10小时之间。孵育后，通过使用者可用的任何适当方法检测化合物之间是否存在特异性结合。通常，对含有不同物质浓度的多个检测混合物进行平行检测以获得对各个浓度的不同反应。这些浓度中的一个作为阴性对照，即物质的0浓度或低于检测法极限的物质浓度。一旦化合物被鉴定为能与一种钙通道相互作用，可以对这些化合物调节经过这些钙通道的离子流的能力进行进一步筛选。瞬时型感受电位蛋白阻断剂的鉴定精通本领域的人员根据这里所述的指引可以对瞬时型感受电位蛋白的其他活性抑制剂、阻断剂或拮抗剂进行鉴定。可以筛选物质或其他假定物质文库以鉴别新的可用的瞬时型感受电位蛋白活性抑制剂、瞬时型感受电位蛋白活性拮抗剂、瞬时型感受电位蛋白活性阻断剂。假想化合物可以由肽或其他包括但不限于糖类、脂肪酸、甾醇、类异戊二烯、嘌呤、嘧啶、以上物质的衍生物或结构类似物、或其组合等等的生物分子合成。噬菌体展示文库和组合化学文库可以用于开发和选择能够抑制、拮抗和/或阻断瞬时型感受电位蛋白的合成化合物。本发明中也设想了使用由拟肽、随机生物寡聚物(美国专利5,650,489)、苯并二氮杂椪、诸如戴达妥因、苯并二氮杂椪和二肽、具有β-D-葡萄糖台架的非肽类肽拟合物、寡聚氨基甲酸酯或肽基膦酸酯的多样体(diversomer)生产的化合物。文库技术可以用于鉴别小分子，这包括与瞬时型感受电位蛋白结合位点或瞬时型感受电位蛋白的蛋白质相互作用结构域相结合的小肽。将文库用于拮抗剂鉴别的一个优势是在小的反应体积(即在合成或筛选反应中)中方便地处理几百万不同的小分子假想候选物。文库的另一个优点是合成使用天然来源可能不能通过其它方式得到的瞬时型感受电位蛋白抑制剂、瞬时型感受电位蛋白拮抗剂、和/或瞬时型感受电位蛋白阻断剂(尤其是非肽部分)的能力。即便不是全部，许多这些物质可以使用重组或化学文库合成。可以从合成的或天然的化合物文库产生大量的候选化合物。可以得到或可以方便地产生细菌、真菌、植物和动物提取物形式的天然化合物文库。通过常规的化学、物理和生物化学方法，可以方便地对天然的或合成产生的文库和化合物进行修饰。此外，对于已知结合并由此作为瞬时型感受电位蛋白的拮抗剂、抑制剂或阻断剂发挥作用的化合物可以进行诸如酰化、烷化、酯化、氨化等等的直接或随机化学修饰以产生可以发挥类似功能或可能具有更高特异性的结构类似物。也可以产生小分子组合文库。小有机化合物的组合文库是相互之间在一个或多个点的多样性中具有差异的并且通过使用多步骤过程的有机技术合成的紧密相关的类似物的集合。作为一个例子，可以产生具有瞬时型感受电位蛋白抑制剂、瞬时型感受电位蛋白阻断剂或瞬时型感受电位蛋白拮抗剂功能但不抑制、拮抗或阻断其他通道的SKF96365或LOE908的类似物。这些化合物的类似物可以使用组合文库合成。组合文库包括大量小有机化合物。通过平行合成方法制备了一种组合文库以产生化合物阵列。这里所使用的术语“化合物阵列”是指可以通过其在笛卡尔坐标中的空间地址识别的并且其排列方式使得每个化合物具有共同的分子核心和一个或多个可变的结构多样性元件的化合物的集合。这样的化合物阵列中的化合物在分开的反应器中平行产生，其中每个化合物通过其空间地址加以识别和追踪。1995年7月13日出版的PCT公开的专利申请WO95/18972和1998年1月27日授权的美国专利5,712,171及其相应的PCT公开的专利申请WO96/22529中提供了平行合成混合物和平行合成方法的例子，这些专利文献通过参考整合在本说明书中。对使用这里所述的重组和化学文库产生的化合物可以进行初步筛选，根据其结合瞬时型感受电位蛋白的能力鉴别假定物质。对这样的文库成员化合物可以使用以下所述并且本领域的普通技术人员所熟知的常规结合检测法对其体外结合瞬时型感受电位蛋白的能力进行筛选。对于与瞬时型感受电位蛋白结合，所述瞬时型感受电位蛋白可以以多种方式表现，这包括但不限于表达所述感兴趣瞬时型感受电位蛋白的细胞、分离的瞬时型感受电位蛋白的细胞外结构域、其片段、或瞬时型感受电位蛋白细胞外结构域与诸如免疫球蛋白或GST多肽的另一种蛋白的融合蛋白、或纯化的(例如以重组方式产生的)形式。对于一些高通量筛选法，可以优选使用纯化形式的瞬时型感受电位蛋白、其细胞外结构域或其细胞外结构域与另一种蛋白的融合蛋白。结合伙伴的分离可以在溶液或固体状态中根据熟知的方法进行。常规结合检测法是本领域内熟知的，并且许多这些方法适用于本发明，这包括ELISA、竞争结合法、三明治法、使用放射性标记的配体或瞬时型感受电位蛋白底物的放射性受体法(其中天然的、放射性标记的激活剂的结合受到假定拮抗剂、抑制剂或阻断剂的竞争)、电泳迁移率转变检测法、免疫检测法、诸如双杂交或三杂交筛选的基于细胞的检测法等等。只要其对于检测少量文库成员的结合足够灵敏，检测法的种类并不重要。结合混合物中也可以包含各种其他试剂。这包括诸如盐、缓冲剂、中和蛋白(如白蛋白)、去垢剂等等的试剂，它们可以用于促进最优化的分子相互作用。这样的试剂也可以降低反应成分的非特异或本底相互作用。也可以使用提高检测效率的其他试剂。上述检测材料混合物在所述瞬时型感受电位蛋白正常地、特异性地结合其一种或多种激活剂的条件下孵育。可以容易地确定组分添加顺序、孵育温度、孵育时间和检测法的其他参数。这样的实验仅涉及检测参数的优化，不是所述检测法的基本组成。孵育温度通常在4℃和40℃之间。优选最短的孵育时间以有助于快速的高通量筛选，并通常为0.1至10小时之间。孵育后，通过使用者可用的任何适当方法检测化合物之间是否存在特异性结合。通常，对含有不同物质浓度的多个检测混合物进行平行检测以获得对各个浓度的不同反应。这些浓度中的一个作为阴性对照，即物质的0浓度或低于检测法极限的物质浓度。一旦化合物被鉴定为能与一种瞬时型感受电位蛋白相互作用，可以对这些化合物调节经过这些瞬时型感受电位蛋白的活性的能力进行进一步筛选。内皮素受体拮抗剂的鉴定精通本领域的人员根据这里所述的指引可以对其他的内皮素受体活性拮抗剂进行鉴别。可以对物质或其他假想物质文库进行筛选以鉴定新的可用的内皮素受体活性抑制剂、内皮素受体活性拮抗剂、或内皮素受体活性阻断剂。假想化合物可以由肽或其他包括但不限于糖类、脂肪酸、甾醇、类异戊二烯、嘌呤、嘧啶、以上物质的衍生物或结构类似物、或其组合等等的生物分子合成。噬菌体展示文库和组合化学文库可以用于开发和选择能够抑制、拮抗和/或阻断内皮素受体的合成化合物。本发明中也设想了使用由拟肽、随机生物寡聚物(美国专利5,650,489)、苯并二氮杂椪、诸如戴达妥因、苯并二氮杂椪和二肽、具有β-D-葡萄糖台架的非肽类肽拟合物、寡聚氨基甲酸酯或肽基膦酸酯的多样体(diversomer)生产的化合物。文库技术可以用于鉴别小分子，这包括与内皮素受体结合位点或内皮素受体的蛋白质相互作用结构域相结合的小肽。将文库用于拮抗剂鉴别的一个优势是在小的反应体积(即在合成或筛选反应中)中方便地处理几百万不同的小分子假想候选物。文库的另一个优点是合成使用天然来源可能不能通过其它方式得到的内皮素受体抑制剂、内皮素受体拮抗剂、和/或内皮素受体阻断剂(尤其是非肽部分)的能力。即便不是全部，许多这些物质可以使用重组或化学文库合成。可以从合成的或天然的化合物文库产生大量的候选化合物。可以得到或可以方便地产生细菌、真菌、植物和动物提取物形式的天然化合物文库。通过常规的化学、物理和生物化学方法，可以方便地对天然的或合成产生的文库和化合物进行修饰。此外，对于已知结合并由此作为内皮素受体的拮抗剂、抑制剂或阻断剂发挥作用的化合物可以进行诸如酰化、烷化、酯化、氨化等等的直接或随机化学修饰以产生可以发挥类似功能或可能具有更高特异性的结构类似物。也可以产生小分子组合文库。小有机化合物的组合文库是相互之间在一个或多个点的多样性中具有差异的并且通过使用多步骤过程的有机技术合成的紧密相关的类似物的集合。作为一个例子，可以产生具有内皮素受体抑制剂、内皮素受体阻断剂或内皮素受体拮抗剂功能但不抑制、拮抗或阻断其他通道的clazosenten的类似物。这些化合物的类似物可以使用组合文库合成。组合文库包括大量小有机化合物。通过平行合成方法制备了一种组合文库以产生化合物阵列。这里所使用的术语“化合物阵列”是指可以通过其在笛卡尔坐标中的空间地址识别的并且其排列方式使得每个化合物具有共同的分子核心和一个或多个可变的结构多样性元件的化合物的集合。这样的化合物阵列中的化合物在分开的反应器中平行产生，其中每个化合物通过其空间地址加以识别和追踪。1995年7月13日出版的PCT公开的专利申请WO95/18972和1998年1月27日授权的美国专利5,712,171及其相应的PCT公开的专利申请WO96/22529中提供了平行合成混合物和平行合成方法的例子，这些专利文献通过参考整合在本说明书中。对使用这里所述的重组和化学文库产生的化合物可以进行初步筛选，根据其结合内皮素受体的能力鉴别假定物质。对这样的文库成员化合物可以使用以下所述并且本领域的普通技术人员所熟知的常规结合检测法对其体外结合内皮素受体的能力进行筛选。对于与内皮素受体结合，所述内皮素受体可以以多种方式表现，这包括但不限于表达所述感兴趣的内皮素受体的细胞、分离的内皮素受体的细胞外结构域、其片段、或内皮素受体细胞外结构域与诸如免疫球蛋白或GST多肽的另一种蛋白的融合蛋白、或纯化的(例如以重组方式产生的)形式。对于一些高通量筛选法，可以优选使用纯化形式的内皮素受体、其细胞外结构域或其细胞外结构域与另一种蛋白的融合蛋白。结合伙伴的分离可以在溶液或固体状态中根据熟知的方法进行。常规结合检测法是本领域内熟知的，并且许多这些方法适用于本发明，这包括ELISA、竞争结合法、三明治法、使用放射性标记的配体或内皮素受体底物的放射性受体法(其中天然的、放射性标记的激活剂的结合受到假定拮抗剂、抑制剂或阻断剂的竞争)、电泳迁移率转变检测法、免疫检测法、诸如双杂交或三杂交筛选的基于细胞的检测法等等。只要其对于检测少量文库成员的结合足够灵敏，检测法的种类并不重要。结合混合物中也可以包含各种其他试剂。这包括诸如盐、缓冲剂、中和蛋白(如白蛋白)、去垢剂等等的试剂，它们可以用于促进最优化的分子相互作用。这样的试剂也可以降低反应成分的非特异或本底相互作用。也可以使用提高检测效率的其他试剂。上述检测材料混合物在所述内皮素受体正常地、特异性地结合其一种或多种激活剂的条件下孵育。可以容易地确定组分添加顺序、孵育温度、孵育时间和检测法的其他参数。这样的实验仅涉及检测参数的优化，不是所述检测法的基本组成。孵育温度通常在4℃和40℃之间。优选最短的孵育时间以有助于快速的高通量筛选，并通常为0.1至10小时之间。孵育后，通过使用者可用的任何适当方法检测化合物之间是否存在特异性结合。通常，对含有不同物质浓度的多个检测混合物进行平行检测以获得对各个浓度的不同反应。这些浓度中的一个作为阴性对照，即物质的0浓度或低于检测法极限的物质浓度。一旦化合物被鉴定为能与一种内皮素受体相互作用，可以对这些化合物调节经过这些内皮素受体的活性的能力进行进一步筛选。在提供了一个数值区间的情况下，应当理解，除非在上下文中另有明确说明，所述区间上限和下限之间的每一个至下限单位十分之一的中间值以及所述区间中任何其他说明的或中间值都包含在本发明中。可以独立包含在所述较小区间内的这些较小区间的上限和下限也包含在本发明中，服从于所述区间中任何明确排除的极限值。在所述区间包括一个或全部两个极限值的情况下，排除任何一个或全部两个所包含的极限值的区间也包含在本发明中。除非另有说明，这里所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所述领域中普通技术人员所通常理解的相同含义。虽然在本发明的时间或测试中也可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，这里描述了优选的方法和材料。这里所提及的所有出版物通过参考整合在本说明书中，与所引用的出版物共同公开并描述所述方法和/或材料。完全是由于其公开先于本申请的提交日，提供了这里所讨论的出版物。这里没有任何内容可以被认为是由于在先发明，承认本发明不享有先于这样的出版物的权利。此外，所提供的出版日期可能与实际出版日期有所不同，可能需要独立加以确认。本发明可以以其他具体方式加以实施而没有脱离其精神和基本特征，相应地，应当参考所属权利要求书而不是以上的说明书作为本发明范围的说明。