本申请是国际申请号PCT/EP2012/055830，国际申请日2012-03-30，中国申请号201280016811.X，中国日2013-09-30，发明名称为“使用针对TNFα的单结构域抗体治疗免疫病症的方法”的分案申请。发明领域本发明涉及包括针对肿瘤坏死因子α(TNFa)的单结构域抗原结合(SDAB)分子的多肽和使用SDAB分子治疗诸如类风湿性关节炎的免疫病症的方法。发明背景针对TNFa的SDABs，例如，记述在PCT公布WO04/041862和WO06/122786中。这些抗-TNFaSDABs可以用于预防和/或治疗与TNFa相关的疾病和病症和/或由TNFa介导的疾病和病症，诸如炎症、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、克罗恩病(Crohn′sdisease)、溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)、炎性肠综合征(inflammatorybowelsyndrome)、多发性硬化(multiplesclerosis)、艾迪生病(Addison'sdisease)、自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis)、自身免疫性腮腺炎(autoimmuneparotitis)、1型糖尿病(diabetestype1)、附睾炎(epididymitis)、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、格雷夫斯病(Graves′disease)、吉兰一巴雷综合征(Guillain-Barresyndrome)、桥本病(Hashimoto′sdisease)、溶血性贫血(hemolyticanemia)、系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus)、男性不育(maleinfertility)、多发性硬化、重症肌无力(myastheniagravis)、天疱疮(pemphigus)、银屑病(psoriasis)、风湿热(rheumaticfever)、结节病(sarcoidosis)、硬皮病(scleroderma)、舍格伦综合征(Sjogren′ssyndrome)、脊柱关节病(spondyloarthropathies)、甲状腺炎(thyroiditis)和血管炎(vasculitis)。治疗方案中使用抗-TNF治疗剂已经改善了患有炎性病症的患者的疾病负担和生活质量，但是这些治疗大多需要由专业医疗保健人员定期(例如，每周)注射药物。频繁的门诊和注射给医疗保障系统、患者以及他们的看护者带来显著的负担。减少这些门诊并且给患者和看护者提供自我给药选择可能带来显著的个人和经济利益。并不是每种抗-TNF治疗剂都将成为减少治疗频率或自我注射的候选物，因此，对于新型抗-TNF治疗剂存在需求，所述新型抗-TNF治疗剂在以较长的时间间隔(例如，每月一次或两月一次(bi-monthly))给药和/或自我注射时是有效的。接受抗肿瘤坏死因子(TNF)药物的患者处于由细菌、分枝杆菌、真菌、病毒、寄生虫和其他机会病原体引起的严重感染(SI)的危险。这些感染可能与基础疾病相关或与治疗采用的药物相关。严重感染(SI)导致住院或死亡或者需要诸如抗生素的药物。因此，需要在保持药物功效的同时将严重感染降至最低。发明概述本发明解决上文提及的需求中的一种或多种。使用包括抗-TNFaSDAB的多肽的特定给药方案治疗患有类风湿性关节炎的人受试者导致所述受试者疾病状态的统计学显著的改善。因此，在一些实施方案中，本发明包括治疗有此需要的人中的免疫病症的方法，所述方法包括给该人施用多个30-200mg剂量的包括两种抗-TNFaSDABs和抗-人血清白蛋白(HSA)SDAB的多肽，其中各次给药在时间上间隔至少约四周。建模表明包括抗-TNFaSDAB的多肽随着剂量增加在延长的时间间隔是有效的，临床上没有显著增加的不良作用。同时使用抗-TNF抑制剂的比较建模进一步揭示包括抗-TNFaSDAB的多肽组合了有利的功效而对SI作用的危险模式没有影响。因此，在一些实施方案中，本发明包括治疗有此需要的人中的免疫病症的方法，所述方法包括给该人施用多个30-400mg剂量的包括两种抗-TNFaSDABs和抗-人血清白蛋白(HSA)SDAB的多肽，其中各次给药在时间上间隔至少月四周，诸如约8周或2个月。在一些实施方案中，本发明包括包括两种抗-肿瘤坏死因子(TNFa)SDABs和抗-人血清白蛋白(HSA)SDAB的多肽，所述多肽用于治疗有此需要的人中的免疫病症，治疗通过给该人施用多个30-400mg剂量的所述多肽进行，其中所述剂量间隔为至少约每四周。在一些实施方案中，所述抗-TNFaSDAB包括3个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)，其中：(a)CDR1包括(i)氨基酸序列DYWMY(SEQIDNO：22)；(ii)与DYWMY(SEQIDNO：22)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与DYWMY(SEQIDNO：22)仅具有1个氨基酸差异的氨基酸序列；(b)CDR2包括(i)氨基酸序列EINTNGLITKYPDSVKG(SEQIDNO：23)；(ii)与EINTNGLITKYPDSVKG(SEQIDNO：23)具有至少80％、90％或95％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与EINTNGLITKYPDSVKG(SEQIDNO：23)具有2个或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和(c)CDR3包括(i)氨基酸序列SPSGFN(SEQIDNO：24)；(ii)与SPSGFN(SEQIDNO：24)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与SPSGFN(SEQIDNO：24)具有1个氨基酸差异的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗-HSASDAB包括3个CDRs(CDR1、CDR2和CDR3)，其中(a)CDR1包括(i)氨基酸序列SFGMS(SEQIDNO：25)；(ii)与SFGMS(SEQIDNO：25)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与SFGMS(SEQIDNO：25)仅具有1个氨基酸差异的氨基酸序列；(b)CDR2包括(i)氨基酸序列SISGSGSDTLYADSVKG(SEQIDNO：26)；(ii)与SISGSGSDTLYADSVKG(SEQIDNO：26)具有至少80％、90％或95％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与SISGSGSDTLYADSVKG(SEQIDNO：26)具有2个或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和(c)CDR3包括(i)氨基酸序列GGSLSR(SEQIDNO：27)；(ii)与10GGSLSR(SEQIDNO：27)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与GGSLSR(SEQIDNO：27)具有1个氨基酸差异的氨基酸序列。在具体的实施方案中，所述抗-TNFaSDABs中的至少一个包括与SEQIDNO：2(TNF30)具有至少80％、90％、95％或99％的序列同一性的氨基酸序列。在具体的实施方案中，所述抗-HSASDAB包括与SEQIDNO：5(ALB8)具有至少80％、90％、95％或95％的序列同一性的氨基酸序列。在具体的实施方案中，所述多肽包括SEQIDNO：1(ozoralizumab)的氨基酸序列。在具体的实施方案中，至少一个SDABs是人源化的。在一些实施方案中，两个抗-TNFaSDABs的每一个和抗-HSASDAB通过接头连接。所述接头可以是氨基酸序列，其可以选自由SEQIDNO：6和SEQIDNO：7组成的组。本发明的给药可以在时间上间隔至少约2周、3周、4周、1月、5周、6周、7周、8周或2月。本发明的给药可以包括10，30，80，100，120，160，180，200，225，250，275，300，320，350，375或400mgSDAB分子，并且可以静脉内、皮下、口服、腹膜、鼻或舌下施用。本发明的SDAB分子可以配制成药用制剂。在一些实施方案中，所述制剂包括：(a)浓度约为1mg/ml至250mg/ml、诸如约10mg/ml至250mg/ml的SDAB分子；(b)浓度为约5％至约10％的低温保护剂(lyoprotectant)，其选自蔗糖、山梨醇或海藻糖；(c)浓度为约0.01％至0.6％的表面活性剂，其选自聚山梨醇酯-80或泊洛沙姆-188；和(d)缓冲液，其选自浓度为约10-20mM的组氨酸缓冲液或浓度为约20mM的Tris缓冲液，以使所述制剂的pH为约5.0至7.5。在一些实施方案中，所述制剂包括1mg/ml、10mg/ml、30mg/ml、80mg/ml、100mg/ml、160mg/ml、180mg/ml、200mg/ml或甚至250mg/ml的多肽，20mM组氨酸，10％(w/v)蔗糖和0.02％聚山梨醇酯-80，pH为6.0。在一些实施方案中，所述制剂包括1mg/ml、10mg/ml、30mg/ml、80mg/ml、100mg/ml、160mg/ml、180mg/ml、200mg/ml或甚至250mg/ml的多肽，20mM组氨酸，7.5％(w/v)蔗糖和0.01％聚山梨醇酯-80，pH为6.0。可以施用本发明的SDAB分子来治疗免疫病症和/或本发明的多肽可以用于治疗免疫病症，其中所述免疫病症选自由下列各项组成的组：炎症，关节炎，包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎(psoriaticarthritis)、强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis)、青少年特发性关节炎(juvenileidiopathicarthritis)和骨关节炎(osteoarthritis))，COPD，哮喘(asthma)，炎性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，多发性硬化，艾迪生病，自身免疫性肝炎，自身免疫性腮腺炎，I型糖尿病，附睾炎，肾小球肾炎，格雷夫斯病，吉兰一巴雷综合征，桥本病，溶血性贫血，系统性红斑狼疮，男性不育，多发性硬化，重症肌无力，天疱疮，银屑病，化脓性汗腺炎(Hidradenitissuppurativa)，风湿热，结节病，硬皮病，舍格伦综合征，脊柱关节病，甲状腺炎和血管炎。用本发明的SDAB分子治疗的人可以同时用氨甲蝶呤治疗。在具体的实施方案中，本发明包括治疗有此需要的人中的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给该人大约每四周施用一次80mg包括SEQIDNO：1的氨基酸序列的多肽，其中该人同时用氨甲蝶呤治疗。在另一个具体的实施方案中，本发明考虑治疗有此需要的人中的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给该人大约每四周施用一次160、200、320或400mg包括SEQIDNO：1的氨基酸序列的多肽，并且任选地其中该人同时用氨甲蝶呤治疗。在另一个具体的实施方案中，本发明考虑治疗有此需要的人中的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给该人大约每八周施用一次或每月施用一次320或400mg包括SEQIDNO：1的氨基酸序列的多肽，并且任选地其中该人同时用氨甲蝶呤治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及包括SEQIDNO：1的氨基酸序列的多肽，所述多肽用于治疗有此需要的人中的类风湿性关节炎，治疗通过给该人大约每四周施用80mg多肽进行，其中该人同时用氨甲蝶呤治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及包括SEQIDNO：1的氨基酸序列的多肽，所述多肽用于治疗有此需要的人中的类风湿性关节炎，治疗通过给该人大约每四周施用一次160、200、320或400mg包括SEQIDNO：1的氨基酸序列的多肽进行，并且任选地其中该人同时用氨甲蝶呤治疗。在另一个具体的实施方案中，本发明包括包括SEQIDNO：1的氨基酸序列的多肽，所述多肽用于治疗有此需要的人中的类风湿性关节炎，治疗通过给该人大约每八周施用一次或每月施用一次320或400mg包括SEQIDNO：1的氨基酸序列的多肽进行，并且任选地其中该人同时用氨甲蝶呤治疗。在另一个实施方案中，本本发明涉及用于治疗有此需要的人中的免疫病症的多肽，其中所述多肽与包括SEQIDNO：1(ozoralizumab)的氨基酸序列的多肽竞争。发明描述附图描述图1显示在给药ozoralizumab的6个治疗组的每组中在第8和16周达到类风湿性关节炎治疗的ACR-20、50和70标准的患者百分数。在每4周的给药方案中，受试者在第1天、第4、8和12周给药ozoralizumab或安慰剂。在每8周的方案中，受试者在第1天和第8周给药ozoralizumab，并且在第4和12周施用安慰剂。图2显示治疗组随时间的ACR20响应率(LOCF)。图3显示治疗组随时间的DAS28响应率(LOCF)。图4显示ATN-103的中值(95％PI)安慰剂-校正的剂量-ACR20响应。虚线显示所示的比较治疗的中值模拟的响应。图5显示ATN-103的中值(95％PI)模拟的DAS响应。虚线显示所示的比较治疗的中值响应。图6显示以％ACR20和％SI表示的药物效用。每个泡覆盖每种药物在所示给药方案的模拟响应的95％PI。定义为了更容易地理解本发明，首先定义某些术语。另外的定义在整个详细的说明书中阐述。当用于本文时，冠词“一个”和“一种”(“a”和“an”)是指一个或多于一个(例如，至少一个)该冠词的语法宾语。术语“或”用在本文中意指术语“和/或”，并且可以与其互换使用，除非上下文另外清楚地指明。术语“蛋白”和“多肽”在本文中可互换使用，并且包括本发明的SDAB分子。“约”和“大约”通常意指给出测量的性质或精确度的关于所测量的数量的可接受的误差程度。示例性的误差程度在给定的数值或数值范围的百分之二十(％)以内，典型地在10％以内，更典型地在5％以内。当修饰术语诸如“约”、“大约”、“至少”或“至多”在一系列术语之前时，该术语旨在修饰所列的术语中的每一个。例如，词组“至少约10％或20％”应该解释为“至少约10％或至少约20％”。在核苷酸序列的情形中，术语“基本上相同”用在本文中是指第一核酸序列包括足够或最少数量的与第二核酸序列中比对的核苷酸相同的核苷酸，以使第一和第二核苷酸序列编码具有共同的功能活性的多肽，或编码共同结构多肽结构域或共同功能多肽活性，例如，与参照序列具有至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的核苷酸序列。本发明中还包括本发明的多肽的片段、衍生物、类似物或变体，以及它们的任意组合。术语“片段”、“变体”、“衍生物”和“类似物”在指本发明的蛋白时包括保留相对应的天然SDAB分子的至少一些功能特性的任意多肽。除了本文其他地方讨论的特定的抗原结合片段之外，本发明的多肽的片段还包括水解和缺失片段。本发明的多肽的变体包括如上文所述的片段，并且还包括由于氨基酸取代、缺失或插入具有改变的氨基酸序列的多肽。变体可以是天然存在或非天然存在的。非天然存在的变体可以使用本领域已知的诱变技术产生。变体多肽可以包括保守或非保守氨基酸取代、缺失或添加。本发明的片段的衍生物是这样的多肽，所述多肽已被改变从而表现出天然多肽所不存在的另外的特征。实例包括融合蛋白。变体多肽在本文中还可以称为“多肽类似物”。当用于本文时，多肽的“衍生物”是指具有通过官能侧链基团的反应而化学衍生的一个或多个残基的目的多肽。“衍生物”还包括含有一个或多个二十种标准氨基酸的天然存在的氨基酸衍生物的那些多肽。例如，4-羟基脯氨酸可以替换脯氨酸；5-羟基赖氨酸可以替换赖氨酸；3-甲基组氨酸可以替换组氨酸；高丝氨酸可以替换丝氨酸；鸟氨酸可以替换赖氨酸。术语“功能变体”是指与天然存在的序列具有基本上相同的氨基酸序列或由基本上相同的核苷酸序列编码并且能够具有天然存在的序列的一种或多种活性的多肽。序列之间的同源性或序列同一性(该术语在本文中可互换使用)的计算按下述进行。为了确定两种氨基酸序列或两种核酸序列的同一性百分数，所述序列为最佳比较目的进行比对(例如，可以在第一和第二氨基酸或核酸序列的一者或两者中引入缺口，以进行最佳比对，并且出于比较目的，可以忽视非同源性序列)。在典型的实施方案中，出于比较目的比对的参照序列的长度是所述参照序列的长度的至少30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或100％。然后比较在相对应的氨基酸位置或核苷酸位置的氨基酸残基或核苷酸。当在第一序列中的位置被与第二序列中相对应的位置相同的氨基酸残基或核苷酸占据时，则两种分子在该位置是相同的(当用于本文中时，氨基酸或核酸“同一性”与氨基酸或核酸“同源性”等价)。考虑到缺口数目和每个缺口的长度(需要引入所述缺口以最佳比对这两种序列)，两种序列之间的同一性百分数是所述序列共有的相同位置的数目的函数。序列的比较和两种序列之间的同一性百分数的确定可以使用数学算法实现。在一个实施方案中，两种氨基酸序列之间的同一性百分数使用Needleman&Wunsch，J.Mol.Biol.(分子生物学杂志)48：444-453(1970)中所述的算法确定，该算法已经被结合到GCG软件包的GAP程序中(在互联网gcg.com上可用)，其使用Blossum62矩阵或PAM250矩阵，和16，14，12，10，8，6或4的缺口权重和1，2，3，4，5或6的长度权重。在另一个实施方案中，两种核苷酸序列之间的同一性百分数使用GCG软件包中的GAP程序确定(在互联网gcg.com上可用)，其使用NWSgapdna.CMP矩阵和40，50，60，70或80的缺口权重和1，2，3，4，5或6的长度权重。一组典型的参数(以及除非另外指明应该使用的参数)为Blossum62评分矩阵，其具有缺口罚分12，缺口延伸罚分4，和移码缺口罚分5。两种氨基酸或核苷酸序列之间的同一性百分数可以使用E.Meyers和W.MillerCABIO，4：11-17(1989)中所述的算法来确定，该算法已经结合在ALIGN程序(version2.0)中，其使用PAMl20权重残基表，缺口长度罚分12和缺口罚分4。本文所述的核酸和蛋白序列可以用作“查询序列”来对公共数据库进行检索，例如，从而鉴定其他家族成员或相关的序列。这样的检索可以使用Altschul等人.J.Mol.Biol.(分子生物学杂志)215：403-10(1990)的NBLAST和XBLAST程序(version2.0)进行。可以使用NBLAST程序进行BLAST核苷酸检索，评分＝100，字长＝12，从而得到与本发明中描述的核酸分子同源的核苷酸序列。可以使用XBLAST程序进行BLAST蛋白检索，评分＝50，字长＝3，从而得到与本发明所述的蛋白(SEQIDNO：1)分子同源的氨基酸序列。为了得到出于比较目的的有缺口的比对，可以使用有缺口的BLAST(GappedBLAST)，如在Altschul等人，NucleicAcidsRes.(核酸研究)25：3389-253402(1997)中所述。当使用BLAST和缺口化的BLAST程序时，可以使用所述各种程序(例如，XBLAST和NBLAST)的默认参数。“保守氨基酸取代”是其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基置换。在本领域中已经定义了具有相似侧链的氨基酸残基的家族。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如，赖氨酸，精氨酸，组氨酸)，具有酸性侧链的氨基酸(例如，天冬氨酸，谷氨酸)，具有不带电荷的极性侧链的氨基酸(例如，甘氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸，半胱氨酸)，具有非极性侧链的氨基酸(例如，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，甲硫氨酸，色氨酸)，具有β-支链的侧链的氨基酸(例如，苏氨酸，缬氨酸，异亮氨酸)以及具有芳香族侧链的氨基酸(例如，酪氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，组氨酸)。术语“SDAB”是指如W004/041862和WO06/122786中所述的单结构域抗原结合分子。术语“SDAB分子”是指包括一个或多个SDABs的多肽或其他分子。术语“SDAB”和“SDAB分子”可以互换使用，表示单单结构域抗原结合单位(例如，TNF30或ALB8)或多价单结构域抗原结合结构域(例如，TNF55，TNF56或orozoralizumab)。可变结构域的“CDR”是按照Kabat、Chothia、Kabat和Chothia二者的累加、AbM、接触(contact)和/或构象定义或本领域公知的任意CDR确定方法鉴定的高变区内的氨基酸残基。抗体CDRs可以鉴定为最初由Kabat等人定义的高变区。例如，参见Kabat等人，1992，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest(免疫感兴趣的蛋白序列)，第5版，PublicHealthService，NIH，WashingtonD.C.。CDRs的位置也可以鉴定为最初由Chothia和其他人所述的结构环结构。例如，参见Chothia等人，1989，Nature(自然)342：877-883。其他鉴定CDR的方法包括“AbM定义”，其为Kabat与Chothia之间的折中方案，并且使用OxfordMolecular′sAbM抗体建模软件(现为)衍生，或者包括在MacCallum等人，1996，J.Mol.Biol.(分子生物学杂志)，262：732-745中所述的基于所观察到的抗原接触(contact)的CDRs的“接触定义”。在另一种方法中，本文称为CDRs的“构象定义”，CDRs的位置可以鉴定为对抗原结合做出焓贡献的残基。例如，参见Makabe等人，2008，JournalofBiologicalChemistry(生物化学杂志)，283：1156-1166。还有其他CDR边界定义可以不严格按照上述方法之一，但是仍将与KabatCDRs的至少一部分重叠，尽管根据特定的残基或多组残基或者甚至整个CDRs不显著影响抗原结合的预测或实验发现，其可以被缩短或加长。当用于本文时，CDR可以是指通过本领域中已知的方法(包括各种方法的组合)定义的CDRs。本文所用的方法可以使用按照这些方法中的任一种定义的CDRs。对于任意给出的包括多于一种CDR的实施方案，CDRs可以按照Kabat、Chothia、延伸的、AbM、接触和/或构象定义中的任一种定义。发明详述单结构域抗原结合(SDAB)分子单结构域抗原结合(SDAB)分子包括这样的分子，其互补决定区是单结构域多肽的一部分。实例包括，但不限于，重链可变结构域，天然缺乏轻链的结合分子，来源于常规4-链抗体的单结构域，改造的结构域和不同于来源于抗体的构架的单结构域构架。SDAB分子可以是本领域的任何单结构域分子、或任何将来的单结构域分子。SDAB分子可以来源于任何物种，包括，但不限于，小鼠，人，骆驼，美洲驼，鱼，鲨鱼，山羊，兔和牛。按照一个方面，SDAB分子是天然存在的单结构域抗原结合分子，其已知为缺乏轻链的重链。例如，所述单结构域分子公开在WO94/04678和Hamers-Casterman等人.Nature(自然)363：446-448(1993)中。为了清楚的原因，该来源于天然缺乏轻链的重链分子的可变结构域可以称为VHH，以区分其与四链免疫球蛋白的常规VH。所述VHH分子可以来源于骆驼科物种(Camelidaespecies)，例如，骆驼(camel)、美洲驼(llama)、单峰骆驼(dromedary)、羊驼(alpaca)和栗色羊驼(guanaco)。除骆驼科动物之外的其他物种可以产生天然缺乏轻链的重链分子；此类VHHs在本发明的范围之内。所述SDAB分子可以是重组的、CDR-嫁接的、人源化的、骆驼源化的、去免疫的和/或体外产生的(例如，通过噬菌体展示选择的)，如下文更详细地描述。术语“抗原-结合”意欲包括多肽的部分，例如，本文所述的单结构域分子的部分，其包括形成与靶抗原(或其表位)结合的界面的决定簇。关于蛋白(或蛋白模拟物)，抗原-结合位点典型地包括形成与靶抗原结合的界面的一个或多个环(至少四个氨基酸或氨基酸模拟物的环)。典型地，多肽的抗原结合位点，例如，所述单结构域抗体分子的抗原结合位点，包括至少一个或两个CDRs，或更典型地包括至少三个、四个、五个或六个CDRs。术语“免疫球蛋白可变结构域”在本领域中通常理解为与人或动物来源的VL或VH结构域相同或基本上相同。应该认识到，在某些物种中，例如，在鲨鱼和美洲驼中，免疫球蛋白可变结构域可以进化，从而在氨基酸序列上与人或哺乳动物的VL或VH不同。然而，这些结构域仍然主要参与抗原结合。术语20“免疫球蛋白可变结构域”典型地包括至少一个或两个CDRs，或更典型地至少三个CDRs。“恒定免疫球蛋白结构域”或“恒定区”意欲包括与人或动物来源的CL，CH1，CH2，CH3或CH4结构域相同或基本上相似的免疫球蛋白结构域。例如，参见，Hasemann和Capra，Immunoglobulins：StructureandFunction(免疫球蛋白：结构和功能)，在WilliamE.Paul编，FundamentalImmunology(基础免疫学)，第二版，209，210-218(，1989)中。术语“Fc区”是指恒定免疫球蛋白结构域的Fc部分，其包括免疫球蛋白结构域CH2和CH3或与这些基本上相似的免疫球蛋白结构域。在某些实施方案中，所述SDAB分子是单价的或多特异性分子(例如，二价、三价或四价分子)。在其他实施方案中，SDAB分子是单特异性、双特异性、三特异性或四特异性的分子。分子是“单特异性的”还是“多特异性的”，例如是“双特异性的”，是指结合多肽与之反应的不同表位的数目。多特异性分子可以是对本文所述的靶多肽的不同表位特异性的，或者可以对靶多肽特异性并且对异源表位(诸如异源多肽或固体支持物质)特异性的。当用于本文时，术语“价”是指在SDAB分子中存在的潜在的结合结构域的数目，例如，抗原结合结构域的数目。每个结合结构域特异性结合一个表位。当SDAB分子包括多于一个结合结构域时，每个结合结构域可以特异性结合相同的表位，对于具有两个结合结构域的抗体，称为“二价单特异性的”，或可以特异性结合不同的表位，对于具有两个结合结构域的SDAB分子，称为“二价双特异性的”。SDAB分子也可以是双特异性的和对于每种特异性二价的(称为“双特异性四价分子”)。双特异性二价分子，和制备其的方法，例如，记述在美国专利号5,731,168；5,807,706；5,821,333中；和美国公布号2003/020734和2002/0155537中；所有这些的公开内容通过引用结合于此。双特异性四价分子，和制备其的方法，例如，记述在WO02/096948和WO00/44788中，二者的公开内容通过引用结合于此。多特异性和多价分子的其他实例提供在WO93/17715；WO92/08802；WO91/00360；WO92/05793；美国专利号4,474,893；4,714,681；4,925,648；5,573,920；和5,601,819；Tutt等人，J.Immunol.(免疫学杂志)147：60-69(1991)；和Kostelny等人，J.Immunol.(免疫学杂志)148：1547-1553(1992)中。在某些实施方案中，SDAB分子是结合一种或多种靶抗原的单链融合多肽，其包括一个或多个缺乏互补可变结构域或免疫球蛋白恒定区(例如，Fc区)的单结构域分子。由所述抗原-结合多肽识别的示例性的靶标抗原包括肿瘤坏死因子α(TNFa)。在特定的实施方案中，所述抗原-结合的单结构域分子结合血清蛋白，例如，结合选自血清白蛋白(例如，人血清白蛋白(HSA))或转铁蛋白的一种或多种的人血清蛋白。TNFa在本领域中已知肿瘤坏死因子α(TNFa)与炎性病症相关，所述炎性病症诸如类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和多发性硬化。已经非常详细地研究了TNFa和受体(CD120a和CD120b)。TNFa的生物活性形式是三聚体。已经开发了一些使用抗-TNFa抗体拮抗TNFa作用的策略，并且目前是可以商购的，诸如和结合TNFa的单结构域抗原结合分子的多种实例公开在WO04/041862，WO04/041865，WO06/122786中，所有这些的内容通过引用完全结合于此。单结构域抗原结合分子的另外的实例公开在US2006/286066，US2008/0260757，WO06/003388，US2005/0271663和US2006/0106203中，所有这些的内容通过引用完全结合于此。在具体的实施方案中，本发明的SDAB分子包括包括表1的氨基酸序列的SDABs，或包括包括与表1的序列有约80％、85％、90％、95％或99％的序列同一性的氨基酸序列的SDABs。在备选的实施方案中，本发明的SDAB分子可以包括与表1的序列具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12个氨基酸差异的氨基酸序列。在其他实施方案中，考虑针对TNFa和血清蛋白(例如HSA)的单特异性、双特异性、三特异性和其他多特异性单结构域抗体。多特异性TNFa和HSA结合多肽的多种实例公开在WO06/122786种，其内容通过引用结合在本文中。本发明的多特异性多肽可以包括表1的氨基酸序列，或包括与表1的序列有约80％，85％，90％，95％或99％序列同一性的氨基酸序列。在备选的实施方案中，本发明的多特异性SDAB分子可以包括与表1的序列具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12个氨基酸差异的氨基酸序列。在具体的实施方案中，结合TNFa的SDAB分子包括一个或多个WO06/122786中公开的SDABs。例如，所述结合TNFa的SDAB分子可以是WO06/122786中公开的单价、二价或三价TNFa-结合多肽。WO06/122786中公开的示例性的结合TNFa的SDABs分子包括，但不限于，TNF1，TNF2，TNF3，其人源化形式(例如，TNF29，TNF30，TNF31，TNF32，TNF33)。WO2006/122786的表8中公开了单价结合TNFa的SDABs的另外的实例。示例性的二价结合TNFa的SDAB分子包括，但不限于，TNF55和TNF56，其包括通过肽接头连接的两个TNF30SDABs，从而形成单融合多肽(在WO06/122786中公开)。二价结合TNFa的SDAB分子的另外的实例在WO06/122786的表19中公开为TNF4，TNF5，TNF6，TNF7，TNF8。在具体的实施方案中，抗-TNFaSDAB包括3个互补决定区(CDR1，CDR2和CDR3)，其中：CDR1包括氨基酸序列DYWMY(SEQIDNO：22)；与DYWMY(SEQIDNO：22)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列；或与DYWMY(SEQID25NO：22)仅具有1个氨基酸差异的氨基酸序列；CDR2包括氨基酸序列EINTNGLITKYPDSVKG(SEQIDNO：23)；与EINTNGLITKYPDSVKG(SEQIDNO：23)具有至少80％，90％或95％序列同一性的氨基酸序列；或与EINTNGLITKYPDSVKG(SEQIDNO：23)具有2个或1个氨基酸差异的氨基酸序列；并且CDR3包括氨基酸序列SPSGFN(SEQIDNO：24)；与SPSGFN(SEQIDNO：24)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列；或与SPSGFN(SEQIDNO：24)具有1个氨基酸差异的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合HSA的SDAB包括表1的氨基酸序列，或与表1的序列具有约80％，85％，90％，95％或99％序列同一性的氨基酸序列。在备选的实施方案中，本发明的抗-HSASDAB可以包括与表1的序列具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12个氨基酸差异的氨基酸序列。在其他实施方案中，结合HSA的SDAB分子包括WO06/122786中公开的一种或多种SDABs。例如，所述结合HSA的SDAB分子可以是WO06/122786中公开的单价、二价或三价结合HSA的SDAB分子。在其他实施方案中，所述结合HSA的SDAB分子可以是具有至少一种结合HSA的结合特异性的单特异性或多特异性分子。示例性的结合HSA的SDABs包括，但不限于，WO06/122786中公开的ALB1及其人源化形式(例如，ALB6，ALB7，ALB8，ALB9，ALB10)。在具体的实施方案中，所述抗-HSASDAB包括3个CDRs(CDR1，CDR2和CDR3)，其中：CDR1包括氨基酸序列SFGMS(SEQIDNO：25；与SFGMS(SEQIDNO：25)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列；或与SFGMS(SEQIDNO：25)仅具有1个氨基酸差异的氨基酸序列；CDR2包括氮基酸序列SISGSGSDTLYADSVKG(SEQIDNO：26)；与SISGSGSDTLYADSVKG(SEQIDNO：26)具有至少80％，90％或95％序列同一性的氨基酸序列；或与SISGSGSDTLYADSVKG(SEQIDNO：26)具有2个或1个氨基酸差异的氨基酸序列；并且CDR3包括氨基酸序列GGSLSR(SEQIDNO：27)；与GGSLSR(SEQIDNO：27)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列；或与GGSLSR(SEQIDNO：27)具有1个氨基酸差异的氨基酸序列。在其他实施方案中，所述SDAB分子的两个或更多个单结构域分子用或不用连接基团融合为遗传或多肽融合体。所述连接基团可以是本领域技术人员知晓的任意连接基团。例如，所述连接基团可以是长度为1至100个原子的生物相容的聚合物。在一个实施方案中，所述连接基团包括下述或由下述组成：聚甘氨酸、聚丝氨酸、聚赖氨酸、聚谷氨酰胺、聚异亮氨酸或聚精氨酸残基、或它们的组合。例如，聚甘氨酸或聚丝氨酸连接基团可以包括至少五个、七个、八个、九个、十个、十二个、十五个、二十个、三十个、三十五个和四十个甘氨酸和丝氨酸残基。可以使用的示例性的接头包括Gly-Ser重复，例如，以一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或更多个重复的(Gly)4-Ser(SEQIDNO：19)重复。在一些实施方案中，接头具有下述序列：(Gly)4-Ser-(Gly)3-Ser(SEQIDNO：20)或((Gly)4-Ser)n(SEQIDNO：21)，其中n为4、5或6。在一些实施方案中，接头包括SEQIDNO：6(GS9)或SEQIDNO：7(GS30)。在一个示例性的实施方案中，本发明的SDAB分子可以由两个结合靶抗原(例如TNFa)的SDAB结构域(例如，两个骆驼科动物可变区)和一个结合血清蛋白(例如HSA)的单结构域抗体分子(例如，骆驼科动物可变区)的单链多肽融合体构成。在本文中称为“ozoralizumab”的多肽是人源化的、三价、双特异性抑制TNFa的融合蛋白。该融合蛋白来源于骆驼科动物并且与人免疫球蛋白VH结构域具有高度的序列和结构同源性。其单一多肽链由两个针对TNFa的结合结构域和一个针对HSA的结合结构域构成，利用两个九氨基酸的G-S接头连接所述结构域。Ozoralizumab的详细描述提供在WO06/122786中(其中其称为TNF60)，其内容通过引用结合在本文中。表1SDAB分子的制备本发明的SDAB分子可以包括一种或多种重组的、CDR-嫁接的、人源化的、骆驼源化的、去免疫的和/或体外产生的(例如，通过噬菌体展示选择的)单结构域分子(例如SDABs)。产生抗体和SDAB分子的技术和重组修饰这些分子的技术在本领域中是已知的，并且在下文详细描述。本领域技术人员已知的多种方法可以用于获得抗体。例如，单克隆抗体可以通过按照已知方法产生杂交瘤而制备。然后，使用标准方法，诸如酶联免疫吸附测定(ELISA)和表面等离子体共振(BIACORETM)分析筛选以这种方式形成的杂交瘤，从而鉴定产生特异性结合指定的抗原的SDAB的一种或多种杂交瘤。任何形式的指定的抗原可以用作免疫原，例如，重组抗原，天然存在的形式，其任意的变体或片段，以及其抗原肽。一种制备抗体和SDAB分子的示例性的方法包括筛选蛋白表达文库，例如，噬菌体或核糖体展示文库。例如，噬菌体展示记述在美国专利号5,223,409；SmithScience228：1315-1317(1985)；WO92/18619；WO91/17271；WO92/20791；WO92/15679；WO93/01288；WO92/01047；WO92/09690；和WO90/02809中。除了使用展示文库之外，指定的抗原可以用来免疫非人动物，例如，啮齿动物，例如，小鼠、仓鼠或大鼠。在一个实施方案中，所述非人动物包括至少一部分人免疫球蛋白基因。例如，可以用人Ig基因座的大片段来改造缺少小鼠抗体产生的小鼠品系。使用杂交瘤技术，可以生产并选择具有需要的特异性的来源于基因的抗原特异性单克隆抗体。例如，参见XENOMOUSETM，Green等人.NatureGenetics(自然遗传学)7：13-21(1994)，US20030070185，WO96/34096和PCT申请号PCT/US96/05928。在另一个实施方案中，SDAB分子由非人动物获得，然后被修饰，例如，人源化、去免疫化和/或嵌合，可以使用本领域已知的重组DNA技术生产这些SDAB分子。已经记述了多种用于制备嵌合抗体和SDAB分子的方法。例如，参见Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(美国国家科学院学报)81：6851(1985)；Takeda等人，Nature(自然)314：452(1985)，美国专利号4,816,567和4,816,397；欧洲专利公开EP171496和0173494；以及英国专利GB2177096B。例如，还可以使用表达人免疫球蛋白基因但是不能表达内源小鼠免疫球蛋白基因的转基因小鼠产生人源化的SDAB分子。Winter描述了一种示例性的CDR-嫁接方法，其可以用来制备本文所述的人源化的SDAB分子(美国专利号5,225,539)。特定的SDAB分子的所有CDRs都可以被非人CDR的至少一部分替换，或者仅有一些CDRs可以被非人CDRs替换。仅需要替换所述SDAB分子与预先确定的抗原结合所需要数目的CDRs。人源化的SDAB分子可以通过用来自人可变结构域的等价序列取代不直接参与抗原结合的可变结构域的序列而产生。产生人源化抗体或其片段的示例性的方法由MorrisonScience(科学)229：1202-1207(1985)；Oi等人，BioTechniques(生物技术)4：214(1986)；和美国专利号5,585,089；5,693,761；5,693,762；5,859,205；和6,407,213提供。这些方法包括分离、操作和表达编码来自至少一条重链或轻链的全部或部分的免疫球蛋白可变结构域的核酸序列。所述核酸可以从产生针对预先确定的靶标的SDAB分子的杂交瘤获得，如上文所述，以及从其他来源获得。然后，可以将编码人源化SDAB分子的重组DNA克隆到适当的表达载体中。在某些实施方案中，人源化的SDAB分子通过引入保守取代、共有序列取代、种系取代和/或回复突变而被优化。所述改变的免疫球蛋白分子可以通过本领域已知的几种技术中的任一种制备(例如，Teng等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(美国国家科学院学报)，80：7308-7312(1983)；Kozbor等人，ImmunologyToday(今日免疫学)，4：7279(1983)；Olsson等人，Meth.Enzymol.(酶学方法)，92：3-16(1982))，并且可以按照WO92/06193或EP0239400的技术制备。用于人源化SDAB分子的技术也在WO06/122786中提供SDAB分子还可以通过WO98/52976和WO00/34317中公开的方法特异性删除人T细胞表位或“去免疫化”而被修饰。简言之，关于与II类MHC结合的肽，可以分析SDAB分子的重链可变结构域；这些肽代表潜在的T细胞表位(如在WO98/52976和WO00/34317中定义)。为了检测潜在的T细胞表位，可以应用称为“肽穿线(peptidethreading)”的计算机建模方法，并且另外可以检索人II类MHC结合肽数据库寻找在VH和VL序列中存在的基序，如在WO98/52976和WO00/34317中所述。这些基序结合18种主要II类MHCDR同种异型中的任一种，因此组成潜在的T细胞表位。所检测到的潜在的T细胞表位可以通过取代可变结构域中少数氨基酸残基或优选通过单个氨基酸取代而被消除。典型地，进行保守取代。通常，但是不排除地，可以使用在人种系抗体序列中的位置共有的氨基酸。例如，人种系序列公开在Tomlinson等人.J.Mol.Biol.(分子生物学杂志)227：776-798(1992)；Cook等人，Immunol.Today(今日免疫学)16(5)：237-242(1995)；Chothia等人，J.Mol.Biol.(分子生物学杂志)227：799-817(1992)；和Tomlinson等人，EMBOJ.14：4628-4638(1995)中。VBASE目录提供人免疫球蛋白可变区序列的综合目录(由Tomlinson，LA.等人编撰，MRCCentreforProteinEngineering(蛋白质工程MRC中心)，Cambridge，英国)。这些序列可以用作人序列的来源，例如，用于构架区和CDRs。还可以使用共有的人构架区，例如，如U.S.6,300,064中所述。SDAB分子可以通过已被遗传改造生产该蛋白的活宿主细胞产生。遗传改造细胞生产蛋白的方法在本领域中是公知的。例如，参见Ausabel等人编(1990)，CurrentProtocolsinMolecularBiology(当前分子生物学方法)(Wiley，纽约)。这样的方法包括将编码和允许蛋白表达的核酸引入到活宿主细胞中。这些宿主细胞可以是培养生长的细菌细胞、真菌细胞或优选动物细胞。细菌宿主细胞包括，但不限于，大肠杆菌(Escherichiacoli)细胞。适当的大肠杆菌菌株的实例包括：HB101，DH5a，GM2929，JM109，KW251，NM538，NM539，以及不能切割外源DNA的任意的大肠杆菌菌株。可以使用的真菌宿主细胞包括，但不限于，酿酒酵母(Sacchammycescerevisiae)、巴斯德毕赤酵母(Pichiapastoris)和曲霉菌属(Aspergillus)细胞。可以使用的动物细胞系的一些实例为CHO，VERO，BHK，HeLa，Cos，MDCK，293，3T3和WI38。可以使用本领域技术人员公知的方法(例如，通过转化、病毒感染和/或选择)建立新的动物细胞系。任选地，蛋白可以由宿主细胞分泌到培养基中。修饰的SDAB分子本发明的制剂可以包括至少一种这样的SDAB分子，所述SDAB分子具有在构架区之一中的至少一个氨基酸位置与天然存在的结构域(例如，VH结构域)的氨基酸序列不同的氨基酸序列。应该理解，本发明的一些SDAB分子(诸如人源化SDAB分子)的氨基酸序列可以在至少一个构架区中的至少一个氨基酸位置与天然存在的结构域(例如，天然存在的VHI-I结构域)的氨基酸序列不同。本发明还包括SDAB分子的衍生物的制剂。所述衍生物通常可以通过修饰、并且特别是通过化学和/或5生物学(例如，酶)修饰SDAB分子和/或形成本文公开的SDAB分子的一个或多个氨基酸残基而获得。所述修饰的实例，以及SDAB分子序列内可以以这样的方式修饰的氨基酸残基(即，在蛋白主链上，但优选在侧链上)的实例，可以用于引入这样的修饰的方法和技术以及这样的修饰的潜在的用途和优点对于技术人员是清楚的。例如，这样的修饰可以包括向SDAB分子中或其上引入(例如，通过共价连接或以任何其他适当的方式)一个或多个官能团、残基或部分，并且特别是赋予所述SDAB分子一种或多种需要的特性或功能性的一个或多个官能团、残基或部分。所述官能团的实例是技术人员所清楚的。例如，所述修饰可以包括引入(例如，通过共价结合或以任何其他适当的方式)增加SDAB分子的半衰期、溶解度和/或吸收、降低SDAB分子的免疫原性和/或毒性、消除或减轻SDAB分子的任何不需要的副作用、和/或赋予SDAB分子其他有利的特性和/或减少不需要的特性的一个或多个官能团；或前述中两个或更多个的任意组合。所述官能团的实例和引入所述官能团的技术的实例是技术人员所清楚的，并且通常可以包括在上文引用的一般背景中提及的所有官能团和技术以及对于药物蛋白的修饰本身是已知的官能团和技术，特别是用于修饰抗体或抗体片段(包括ScFvs和单结构域抗体)的官能团和技术，例如，对于其参考Remington′sPharmaceuticalSciences(雷明顿药典)，第16版，MackPublishingCo.，Easton，PA(1980)。例如，所述官能团可以直接连接到(例如，共价连接到)本发明所述的SDAB分子上，或者任选地通过适当的接头或间隔区连接，这也是技术人员所清楚的。关于增加半衰期和/或减少药物蛋白的免疫原性的一种广泛应用的技术包括连接适当的药用聚合物诸如聚(乙二醇)(PEG)或其衍生物(诸如甲氧基聚(乙二醇)或mPEG)。一般地，可以应用任何适当形式的PEG化作用，诸如本领域中用于抗体和抗体片段(包括但不限于(单)结构域抗体和ScFvs)的PEG化作用；例如，参考Chapman，Nat.Biotechnol.(自然生物技术)，54：531-545(2002)；Veronese和Harris，Adv.DrugDeliv.Rev.(高级药物递送综述)54：453-456(2003)，Harris和Chess，Nat.Rev.Drug.Discov.(自然药物发现综述)，2，(2003)以及在WO04/060965中。用于蛋白PEG化的各种试剂还可以商购，例如从美国的NektarTherapeutics购得。优选地，应用定向PEG化，特别是通过半胱氨酸-残基(参见例如Yang等，ProteinEngineering(蛋白质工程)，16(10)：761-770(2003))。例如，为了这一目的，PEG可以连接到在SDAB分子中天然存在的半胱氨酸残基上，SDAB分子可以被修饰，以适当地引入一个或多个用于连接PEG的半胱氨酸残基，或者，可以将包括一个或多个用于PEG连接的半胱氨酸残基的氨基酸序列融合到本发明的SDAB的N-端和/或C-端，所有这些使用本身为本领域技术人员已知的蛋白质工程技术。优选地，关于SDAB分子，使用分子量大于5000、诸如大于10,000并且小于200,000、诸如小于100,000的PEG：例如，在20,000-80,000范围内的PEG。关于PEG化，应该注意，通常本发明还包括已经在一个或多个氨基酸位置被PEG化的任何SDAB分子，优选以这样的方式，即，所述PEG化(1)增加体内半衰期；(2)减少免疫原性；(3)提供关于PEG化本质上已知的一种或多种更有利的其他特性；(4)基本上不影响所述SDAB分子的亲和性(例如，当通过适当的检测测定时，诸如下述实施例中所述的那些检测，没有减小大于90％的所述亲和力，优选地没有减小大于50％的所述亲和力，并且更优选地没有减小大于10％的所述亲和力)；和/或(4)没有影响所述SDAB分子的任何其他需要的特性。技术人员应该清楚适宜的PEG-基团以及特异性地或非特异性地连接它们的方法。例如，PEG化的SDABs公开在2011年7月16日提交的美国临时申请号61/265,307中，其通过引用结合于此。在一些实施方案中，PEG化的SDAB包括与PEG聚合物连接的修饰的SDAB分子，其中所述PEG聚合物分子是选自由式(a)-(h)组成的组的支链PEG聚合物分子：在一些实施方案中，所述PEG化的SDAB包括：(i)与一个或多个靶标结合的一个或多个单抗原结合结构域；(ii)非肽接头；和(iii)一个或多个聚合物分子，其中所述非肽接头是式(I)的部分：其中W1和W2分别独立地选自键或NR1；Y是键，用0-2次存在的Ra或吡咯烷-2，5-二酮取代的C1-4亚烷基；X是O，键或不存在；Z是O，NR3，S或键；R1和R3分别独立地为氢或C1-6烷基；R2不存在或是一个或多个聚合物部分；Ra选自羟基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；m是0或1；n是0，1，2或3；p是0，1，2，3或4。在另外的实施方案中，所述PEG化的SDAB通过下式所示的接头连接到PEG上：在具体的实施方案中，所述修饰的SDAB分子包括下述结构：另外，通常较不优选的修饰包括N-连接或O-连接的糖基化，取决于用于表达所述SDAB分子的宿主细胞，这通常作为共翻译和/或翻译后修饰的一部分。制备SDABs的方法SDAB分子可以通过已被遗传改造生产该蛋白的活宿主细胞产生。遗传改造细胞生产蛋白的方法在本领域中是公知的。例如，参见Ausabel等人编(1990)，CurrentProtocolsinMolecularBiology(当前分子生物学方法)(Wiley，纽约)。这样的方法包括将编码和允许蛋白表达的核酸引入到活宿主细胞中。这些宿主细胞可以是培养生长的细菌细胞、真菌细胞或动物细胞。细菌宿主细胞包括，但不限于，大肠杆菌细胞。适当的大肠杆菌菌株的实例包括：HB101，DH5a，GM2929，JM109，KW251，NM538，NM539，以及不能切割外源DNA的任意的大肠杆菌菌株。可以使用的真菌宿主细胞包括，但不限于，酿酒酵母、巴斯德毕赤酵母和曲霉菌属细胞。可以使用的动物细胞系的一些实例为CHO，VERO，BHK，HeLa，Cos，MDCK，293，3T3和WI38。可以使用本领域技术人员公知的方法(例如，通过转化、病毒感染和/或选择)建立新的动物细胞系。任选地，蛋白可以由宿主细胞分泌到培养基中。在一些实施方案中，所述SDAB分子可以在细菌细胞(例如，大肠杆菌细胞)中产生。例如，如果SDAB是由在展示实体和噬菌体蛋白(或其片段)之间包括可抑制终止密码子的噬菌体展示载体中的序列编码，则可以将该载体核酸转移到不能抑制终止密码子的细菌细胞中。在这种情形中，SDAB不与基因III蛋白融合，并且分泌到周质和/或培养基中。SDAB分子还可以在真核细胞中产生。在一个实施方案中，SDAB分子在酵母细胞中表达，所述酵母细胞诸如毕赤酵母(Pichia)(参见，例如，Powers等人，JImmunolMethods.(免疫学方法杂志)251：123-35(2001))，Hanseula或Sacchammyces。在一个实施方案中，SDAB分子在哺乳动物细胞中产生。用于表达克隆抗体或其抗体-结合片段的典型的哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)(包括dhfr-CHO细胞，其记述在Urlaub和Chasin，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报)77：4216-4220(1980)中，使用DHFR选择标记，例如，如在Kaufman和Sharp，Mol.Biol.(分子生物学)159：601-621(1982)中所述)，淋巴细胞系，例如，NS0骨髓瘤细胞和SP2细胞、COS细胞以及来自转基因动物(例如，转基因哺乳动物)的细胞。例如，所述细胞是乳房上皮细胞。除了编码SDAB分子的核酸序列之外，重组表达载体还可以携带另外的序列，诸如调节载体在宿主细胞中的复制的序列(例如，复制起点)和选择标记基因。选择标记基因促进对其中已经引入载体的宿主细胞的选择(例如，参见美国专利号4,399,216；4,634,665；和5,179,017)。例如，典型地，选择标记基因赋予已经引入载体的宿主细胞的药物抗性，诸如G418、潮霉素或氨甲蝶呤抗性。在重组表达SDAB分子的示例性系统中，编码单结构域抗体链的重组表达载体通过磷酸钙介导的转染引入到dhfr-CHO细胞中。在重组表达载体中，抗体基因分别可操作地与增强子/启动子调节元件(例如，来源于SV40，CMV，腺病毒等，诸如CMV增强子/AdMLP启动子调节元件或SV40增强子/AdMLP启动子调节元件)连接，从而驱动该基因高水平转录。重组表达载体还携带DHFR基因，其允许利用氨甲蝶呤选择/扩增来选择已经转染了该载体的CHO细胞。可以培养所选择的转化体宿主细胞以允许抗体链的表达，并且从培养基中回收完整的单结构域。可以使用标准的分子生物学技术来制备重组表达载体，转染宿主细胞，选择转化体，培养宿主细胞并且从培养基中回收抗体分子。例如，一些SDAB分子可以通过亲和层析分离。在一个实施方案中，所述SDAB分子如在WO10/056550中所述纯化。在一个示例性的实施方案中，通过下述将SDAB与一种或多种污染物纯化开来：使SDAB与一种或多种污染物的混合物与基于蛋白质A的支持物和/或离子交换支持物在允许SDAB结合到所述支持物上或吸附到所述支持物上的条件下接触；通过在SDAB保持结合在所述支持物上的条件下洗涤所结合的支持物而去除一种或多种污染物，并且通过用洗脱缓冲液洗脱所吸附的SDAB分子而从所述支持物上选择性洗脱SDAB。SDAB分子还可以由转基因动物产生。例如，美国专利号5,849,992描述了一种在转基因哺乳动物的乳腺中表达抗体的方法。构建转基因，其包括乳特异性启动子和编码抗体分子的核酸以及用于分泌的信号序列。由所述转基因动物中的雌性产生的乳汁中包括分泌在乳汁中的目的单结构域。抗体分子可以从乳汁中纯化，或者对于一些应用，可以直接使用。制剂本发明的SDABs可以配制成任意药用制剂。所述制剂可以是液体或干品。所述制剂可以通过混合、干燥、冻干、真空干燥或任意已知的配制药用组合物的方法而产生。药用制剂可以配制成溶液、微乳液、分散液、脂质体或其他适合高蛋白浓度的有序结构。无菌注射液可以通过下述制备：将需要量的本文所述的试剂结合在适当的溶剂中，需要时，具有上文列举的一种成分或多种成分的组合，然后过滤除菌。通常，通过将本文所述的试剂结合在无菌赋形剂中而制备分散液，所述赋形剂包括基本的分散介质和来自下文列举的那些的所需要的其他成分。可以维持溶液的恰当的流动性，例如，通过使用包衣诸如卵磷脂，在分散液的情形中通过维持所需要的粒度和通过使用表面活性剂维持。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如，单硬脂酸盐和明胶，可以导致注射组合物的延长的吸收。SDAB分子的制剂包括SDAB分子、可以作为低温保护剂的化合物和缓冲剂。所述制剂的pH通常为pH5.5-7.0，优选约pH6。在一些实施方案中，制剂作为液体存储。在其他实施方案中，制剂制备成液体，然后在存储之前干燥，例如，通过冷冻干燥或喷雾干燥。干燥的制剂可以作为干化合物使用，例如，作为气雾剂或粉剂，或重构至其初始浓度或另一种浓度，例如，用水、缓冲剂或其他适当的液体重构。设计SDAB分子纯化方法，以允许SDAB分子转移到作为冷冻液体然后冷冻干燥的适于长期存储的制剂(例如，使用组氨酸/蔗糖制剂)中。所述制剂与特定浓度的蛋白一起冻干。然后，在需要时，用适当的稀释剂(例如，水)将该冻干的制剂重构，从而将原始制剂成分重新溶解至需要的浓度，通常是与冻干前的浓度相同或高于冻干前的浓度。冻干的制剂可以重构，取决于相对于初始冷冻干燥的液体体积加入到冻干物中的水或稀释剂的量，产生具有与初始浓度(即，冻干前浓度)不同的浓度的制剂。通过测定抗体完整性的一个或多个参数可以鉴定适当的制剂。本发明的SDABs可以如在WO10/077422中所述配制。本发明的SDABs可以通过下述示例性方法配制：将SDAB、低温保护剂、表面活性剂和缓冲剂的10混合物冻干；并且在稀释剂中重构所述冻干的混合物，由此制备所述制剂。在具体的实施方案中，本发明的SDABs通过下述方法配制：在细菌培养物中表达SDAB；通过层析纯化步骤和/或超滤/透析步骤纯化SDAB；在包括浓度约为5-10％的蔗糖、浓度约为0.01-0.02％的聚山梨醇酯80和浓度约为10-20mM的组氨酸或浓度约为20mM的Tris缓冲液(以使所述制剂的pH为约5-7.5)的制剂中调整SDAB的浓度至约10-250mg/ml。治疗方法SDAB分子可以单独或与第二试剂(例如，第二治疗或药学活性试剂)组合施用给受试者(例如，人受试者)来治疗或预防(例如，减轻或改善与之相关的一种或多种症状)TNFa相关病症，例如，炎性或自身免疫病症。本发明的SDAB分子，诸如包括两种抗-肿瘤坏死因子(TNFa)SDABs和抗-人血清白蛋白(HSA)SDAB的多肽，可以单独的或与本文所述的第二试剂组合用于治疗或预防有此需要的人中的免疫病症。术语“治疗”是指以有效改善与病症相关的病况、症状或参数或防止病症的进展至统计学显著的程度或至本领域技术人员可检测的程度的量、方式和/或模式实施治疗。在治疗应用的情形中，治疗可以改善、治愈、维持在受试者中的病症或病况或缩短病症或病况在受试者中的持续时间。在治疗应用中，受试者可能具有症状的部分或完全的表现。在典型的情形中，治疗改善受试者的病症或病况至医师可检测的程度，或者防止病症或病况恶化。有效的量、方式或模式可以因受试者而不同，并且可以为受试者定制。当用于本文时，术语“受试者”和“患者”可互换使用。当用于本文时，术语“一个受试者”和“多个受试者”是指动物，例如，哺乳动物，包括非灵长类动物(例如，牛、猪、马、驴、山羊、骆驼、猫、狗、豚鼠、大鼠、小鼠、绵羊)和灵长类动物(例如，猴子，诸如食蟹猴、大猩猩、黑猩猩和人)。可以治疗的免疫病症的非限制性实例包括，但不限于，自身免疫病症，例如，关节炎(包括类风湿性关节炎，青少年类风湿性关节炎，骨关节炎，银屑病关节炎，狼疮-相关的关节炎(lupus-associatedarthritis)或强直性脊柱炎)，硬皮病，系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosis)，舍格伦综合征，血管炎，多发性硬化，自身免疫性甲状腺炎(autoimmunethyroiditis)，皮炎(dermatitis)(包括特应性皮炎(atopicdermatitis)和湿疹性皮炎(eczenatousdermatitis))，重症肌无力，炎性肠病(IBD)，克罗恩病，结肠炎(colitis)，糖尿病(diabetesmellitus)(I型)；炎性病症，例如，皮肤的炎性病症(例如，银屑病)；急性炎性病症(例如，内毒素血症(endotoxemia)，脓毒症(sepsis)和败血病(septicemia)，中毒性休克综合征(toxicshocksyndrome)和传染病(infectiousdisease))；移植排斥(transplantrejection)和变态反应(allergy)。在一个实施方案中，所述TNFa相关病症是关节炎性病症，例如，选自以下中的一种或多种的病症：类风湿性关节炎，青少年类风湿性关节炎(RA)(例如，中度至严重性类风湿性关节炎)，骨关节炎，银屑病关节炎或强直性脊柱炎，多关节青少年特发性关节炎(polyarticularjuvenileidiopathicarthritis，JIA)；或银屑病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，炎性肠病和/或多发性硬化。在某些实施方案中，所述SDAB分子(或制剂)与第二治疗剂组合施用或用于组合施用。例如，对于TNF-SDABs，第二试剂可以是抗-TNF抗体或其结合TNF的片段，其中第二TNF抗体具有与制剂中的结合TNF的SDAB分子不同的表位特异性。可以与结合TNF的SDAB共同配制的试剂的其他非限制性的实例包括，例如，细胞因子抑制剂，生长因子抑制剂，免疫抑制剂，抗炎剂，代谢抑制剂，酶抑制剂，细胞毒性剂和细胞生长抑制剂。在一个实施方案中，另外的试剂是用于关节炎的标准治疗，包括，但不限于，非甾体抗炎剂(NSAIDs)；皮质类固醇，包括泼尼松龙(prednisolone)，泼尼松(prednisone)，可的松(cortisone)，和曲安西龙(triamcinolone)；和减轻疾病的抗风湿药(DMARDs)，诸如氨甲蝶呤，羟氯喹(hydroxychloroquine)(Plaquenil)和硫氮磺吡啶(sulfasalazine)，来氟米特(leflunomide)肿瘤坏死因子抑制剂，包括伊那西普(etanercept)英利昔单抗(infliximab)(有或无氨甲蝶呤)，和阿达木单抗(adalimumab)抗-CD20抗体(例如，)，可溶性白介素-1受体，如阿那白滞素(asanakinra)(Kineret)，金，二甲胺四环素(minocycline)青霉胺(penicillamine)，和细胞毒性试剂，包括硫唑嘌呤(azathioprine)，环磷酰胺(cyclophosphamide)和环胞菌素(cyclosporine)。所述组合治疗可以有利地利用较低剂量施用的治疗剂，因此避免与各种单一治疗相关的可能的毒性或并发症。当另外的试剂是氨甲蝶呤时，氨甲蝶呤的剂量可以在每周约7.5至约25mg的范围内。SDAB分子可以以液体溶液(例如，注射溶液和输注溶液)的形式施用或用于以此施用。所述组合物可以通过肠胃外模式(例如，皮下、腹膜内或肌内注射)或通过吸入施用。短语“肠胃外施用”和“通过肠胃外施用”用在本文中意指除肠和局部施用之外的施用模式，通常是通过注射施用，并且包括皮下或肌内施用，以及静脉内、囊内、眼内、心内、皮内、腹膜内、经气管、表皮下、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注。在一个实施方案中，本文所述的制剂通过皮下施用。本发明人推定ozoralizumab与TNFα的双特异性相互作用位点对于治疗免疫病症是特别有用的。因此，本发明涉及治疗有此需要的人中的免疫病症的方法，所述方法包括给该人施用与包括SEQIDNO：1(ozoralizumab)的氨基酸序列的多肽竞争的多肽。绐药方案Ozoralizumab在两次给药之间间隔至少四周皮下施用时显示出治疗类风湿性关节炎的功效。相比之下，关于推荐的给药方案是每两周施用，并且必须静脉内施用。因此，相对于现有技术状况，本发明的给药方案提供了优点。本发明的的SDAB分子已经以每4周施用的30mg和80mg的剂量显示出治疗疾病的功效。基于这些功效结果的建模表明以较高的剂量(例如120-200mg或200-400mg)，本发明的SDAB分子在每6或8周或2月施用时对治疗疾病有效。这种有益的模式导致减少的注射负担。另外，建模还表明ozoralizumab治疗的严重感染(SI)低于依那西普和英夫利昔单抗的严重感染。特别地，与现有技术中的抗-TNFa抑制剂相比，本发明的SDAB分子显示出对危险(SI作用)比的非常有利的益处(功效)。因此，本发明的SDAB分子可以以30-200mg范围内的剂量每4，6或8周施用。特别有效的剂量为30-400mg。在具体的实施方案中，所述剂量包括约5，10，15，20，25，30，80，100，120，140，160,180，200，225，250，275，300，320，350，375或400mgSDAB分子。约30-200mg或甚至30-400mg的单次剂量可以大约每天、每隔一天、一周两次、每1，2，3，4，5，6，7，8，9或10周、或每1或2月施用。在具体的实施方案中，约30，80，120，160，200，240，280，320，360或400mg包括SEQIDNO：1(ozoralizumab)的氨基酸序列的多肽的剂量大约每4，6或8周或2月施用给人受试者。在一些实施方案中，所述受试者患有类风湿性关节炎。在另外的实施方案中，所述SDAB分子的剂量为约1，5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，100，105，110，115，120，125，130，135，140，145，150，155，160，165，170，175，180，185，190，195，200，205，210，215，220，225，230，235，240，245，250，255，260，265，270，275，280，285，290，295，300，305，310，315，320，325，330，335，340，345，350，355，360，365，370，375，380，385，390，395或400mg。在一些实施方案中，所述剂量为约3.6，10.8，36，72，144或288mg。在具体的实施方案中，所述SDAB分子是PEG化的，并且剂量为约3.6，10.8，36，72，144或288mg。对于给青少年患者的施用，剂量应该根据所述患者的体重进行调整。在具体的实施方案中，所述剂量为约0.1，0.38，1，2，3，3.5，4，4.5或5mg/kg。受试者可以同时用氨甲蝶呤治疗。在一些实施方案中，所述受试者在开始给药ozoralizumab之前已经接受氨甲蝶呤至少约6或12周。氨甲蝶呤可以通过任意适当的途径施用，并且剂量可以在每周约7.5-25mg的范围内。确定功效的方法任何具体的SDAB分子或给药方案的功效可以通过本领域技术人员可用的方法确定。简言之，在临床试验过程中，患者可以被医护人员察看，并且通过任意标准组合来评估疾病状况。在多个时间点基于这些标准确定患者疾病状况的改善，并且将这些确定的组合针对患者群体绘图以评估治疗的功效。在示例性的实施方案中，类风湿性关节炎的疾病进展可以通过表2列出的任意标准或所有标准来测量。表2实施例实施例1在类风湿性关节炎(RA)患者中用ozoralizumab进行无缝1/2期、随机的、分层的、双盲、安慰剂对照的研究。总共有254名受试者随机参与到研究中；其中一名受试者没有进行治疗，其余253名受试者包括在调整意向治疗(modifiedintent-to-treat(mITT))人群中以及安全性群体中。每名受试者随机分到仅一个治疗组中，基于首次的TNF抑制剂(TNFi)或之前的TNFi应用分层。总共有六个治疗组，记述在表3中，每组随机有40-45名患者。表3在这六组中的基线特征通常是相似的；在各组间观察到的唯一一个小的但是统计学显著的差异(p＝0.048)是在DAS28中，在80mgQ4组中平均值最高(6.59)DAS28。受试者的年龄在18-79岁(平均52.1岁)，并且大部分受试者(80.2％)为女性(如RA患者临床试验的预测一样)。疾病持续时间的综合平均值为8.3年，并且28.9％的患者曾经接受之前的TNFi治疗。用于功效分析的主要群体是mITT群体，定义为接受至少一次剂量的ozoralizumab的所有随机的受试者。所有患者同时用每周7.5-25mg剂量的氨甲蝶呤治疗。每名受试者在指定的时间点接受单剂量水平的ozoralizumab或安慰剂的皮下(SC)注射。感兴趣的主要比较是每个ATN-103治疗组与安慰剂组的比较。表4显示在第16周的美国风湿病学院20(ACR20)响应率。表4基于分层的(首次TNFi或之前的TNFi应用)Cochran-Mantel-Haenszel检验获得P-值。使用Mehrotra和Railkar提议的最小风险(MR)权重方法计算关于安慰剂-调整的差异的分层的(首次TNFi或之前的TNFi应用)置信区间。在获得ACR20响应之前，使用末次观察推进法(Lastobservationcarriedforward(LOCF)approach)对ACR成分的任何遗漏的数据进行归因。图1显示在第8周和第16周达到ACR20、ACR50和ACR70标准的受试者的百分数。在下述终点，一些给药方案较安慰剂具有益处：ACR20(图1&2)，ACR50(图1)，DAS28(图3)，ACR-N，TJC，SJC，疼痛VAS，HAQ-DI，CRP，医师综合评估，患者综合评估，整体健康VAS，和EULAR响应(数据未显示)。简言之，如在图1中所示，在第8周，对于10mgQ8，36.6％的受试者达到ACR20，9.8％的受试者达到ACR50，和0％的受试者达到ACR70；对于10mgQ4，45.2％的受试者达到ACR20，11.9％的受试者达到ACR50，和7.1％的受试者达到ACR70；对于30mgQ4，50％的受试者达到ACR20，32.5％的受试者达到ACR50，和15％的受试者达到ACR70；对于80mgQ8，54.8％的受试者达到ACR20，23.8％的受试者达到ACR50，和4.8％的受试者达到ACR70；并且对于80mgQ4，65.1％的受试者达到ACR20，25.6％的受试者达到ACR50，和2.3％的受试者达到ACR70。在第16周，对于10mgQ8，48.8％的受试者达到ACR20，24.4％的受试者达到ACR50，和8.9％的受试者达到ACR70；对于10mgQ4，52.4％的受试者达到ACR20，21.4％的受试者达到ACR50，和4.8％的受试者达到ACR70；对于30mgQ4，60％的受试者达到ACR20，32.5％的受试者达到ACR50，和20％的受试者达到ACR70；对于80mgQ8，59.5％的受试者达到ACR20，31％的受试者达到ACR50，和19％的受试者达到ACR70；并且对于80mgQ4，72.1％的受试者达到ACR20，37.2％的受试者达到ACR50，和11.6％的受试者达到ACR70。如在图3中所示，在第4周，关于DAS28标准，观察到的从基线(安慰剂)的平均变化为：关于10mgQ4为1.39％，关于10mgQ8为1.05％，关于30mgQ4为1.62％，关于80mgQ4为1.63％，和关于80mgQ8为1.67％。在第8周，关于DAS28标准，观察到的从基线的平均变化为：关于10mgQ4为1.59％，关于10mgQ8为1.01％，关于30mgQ4为1.78％，关于80mgQ4为2.00％，和关于80mgQ8为1.85％。在第12周，关于DAS28标准，观察到的从基线的平均变化为：关于10mgQ4为1.61％，关于10mgQ8为1.72％，关于30mgQ4为2.31％，关于80mgQ4为2.30％，和关于80mgQ8为2.20％。在第16周，关于DAS28标准，观察到的从基线的平均变化为：关于10mgQ4为1.60％，关于10mgQ8为1.70％，关于30mgQ4为2.09％，关于80mgQ4为2.46％，和关于80mgQ8为1.93％。在第20周，关于DAS28标准，观察到的从基线的平均变化为：关于10mgQ4为1.02％，关于10mgQ8为1.03％，关于30mgQ4为1.62％，关于80mgQ4为2.00％，和关于80mgQ8为1.36％。综合来看，ozoralizumab的安全性模式似乎与其他TNF抑制剂(TNFi)试剂的安全性模式相当。报道的SAEs也与其他抗-TNF试剂的安全性模式一致(数据未显示)。实施例2：ATN-103相对于五种市售抗-TNFs在类风湿性关节炎中的比较效果2.1目的：Ozoralizumab(ATN-103)是一种新型的肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)，其是一种包括与人血清白蛋白结合结构域连接的两个人TNF结合结构域的人源化的、三价、双特异性纳米抗体。进行基于模型的元分析(model-basedmetaanalysis，MBMA)来评估ATN-103相对于五种市售肿瘤坏死因子α阻断(抗-TNFa)药物的不同剂量/给药方案的功效(ACR20/50/70，DAS，HAQ)和安全性/耐受性(严重感染率，％SI)，并且评价说明性共变(explanatorycovariates)的效果。2.2方法：使用公布的数据、在研究分支(study-arm)水平上总结的和内部IIa期数据对5种比较剂(英夫利昔单抗，阿达木单抗，依那西普，培舍珠单抗(certolizumabpegol)和戈利木单抗)进行基于模型的比较功效和安全性分析。具体地，ACR20/50/70数据组包括来自7,474名受试者的数据，所述受试者参与20个试验，共有63个分支。在8个试验的21个分支中观察到DAS。严重感染率数据组包括来自6,209名受试者的数据，所述受试者参与14个试验，共有46个分支。数据组包括下述测量：药物暴露(剂量强度，给药间隔)，基线疾病严重性共变(压痛和肿胀的关节计数，观察到的DAS，患者和医师的综合评估，CRP浓度，疾病持续时间)，试验群体的特征(经历过抗-TNFα的受试者的百分数，和地理性(亚洲相对于非亚洲受试者))。分别使用ACR20/50/70和DAS模型描述三个ACR终点和DAS终点。2.3结果：2.3.1模拟的剂量-AC20/50/70响应在与持续的DMARD背景用药联合治疗24周后，在典型患者群体中(在安慰剂组中，经历过TNF的平均基线肿胀关节计数为19和21％的ACR20响应者)使用最终ACR20/50/70模型模拟ATN-103与五种比较剂的预测的剂量-响应关系。图4显示与群体中其他抗-TNFα药物相比较，在第24周，关于ACR20响应预测的ATN-103的剂量-响应关系。该模拟表明80mgQ4WATN-103治疗相当于阿达木单抗和戈利木单抗(golimumab)的响应的95％，而预计200mgATN-103Q4W产生与依那西普的响应的95％相似的响应。2.3.2模拟的剂量-DAS响应在与正在进行的DMARD背景用药联合的24周治疗后，关于DAS％CfB模拟ATN-103与五种比较剂药物的预测的剂量-响应关系。假定DAS安慰剂响应为关于DAS从基线改变-16％，这反映未结构化的平均安慰剂模型参数估计值的平均值(数据未显示)。图5显示于其他抗-TNFα药物相比较关于DAS响应的ATN-103的预测的剂量-响应关系。在200mgQ4W，模拟表明在DAS％CfB方面，ATN-103优于戈利木单抗和培舍珠单抗(certolizumab)。2.3.3模拟的严重感染率模拟的安慰剂-校正的％SI表明ATN-103的预测的感染率与阿达木单抗和戈利木单抗的感染率相当，而培舍珠单抗、依那西普和英夫利昔单抗可能具有较高的严重感染率(数据未显示)。图6提供ATN-103相对于其他抗-TNFα药物的预测的功效(ACR)和安全性(％SI)模式的综合概图。具体地，图6显示在相关给药方案模拟的抗-TNFα药物功效(ACR20)的95％预测间隔和相对应的严重感染率的模拟的95％预测间隔。显示最佳功效/安全性效用趋向于左上角(高功效，低严重感染率)，向右下角减少。泡状图显示在多种抗-TNFα药物之间效用的相当多的重叠。这种模拟功效和安全性的表示表明与其他抗-TNFα药物相比，200mgATN-103Q4W可能更好地定位。2.3.4400mgQ8W的给药方案模型表明响应不依赖于治疗方案，并且对于200mgQ4W方案或400mgQ8W可以获得相似的作用。2.4结论：以基于模型的元分析评价ATN-103相对于五种抗-TNFa药物在功效(ACR/DAS)和安全性/耐受性(验证感染率)方面的比较的效用。与其他抗-TNFα药物相比，ATN-103表现出功效和SI作用的有利组合。基于模型的模拟表明200mgATN-103Q4W或400mgATN-103Q8W在功效上与依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗相似。