一种可植入医疗器械表面涂层组合物及医疗器械及制备的制作方法

本发明涉及医疗器械领域，具体的说，是涉及一种可植入医疗器械表面涂层组合物及医疗器械及制备。

背景技术：

血管成型术(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty,PTCA)指通过在病变血管段内置入支架以撑开狭窄闭塞的血管，保持血管内血流通畅的微创介入手术。由于该术具有风险小、创伤小、术后病人恢复快、手术简单及费用相对较低等优点，而被广泛用于治疗心血管疾病，特别是冠状动脉狭窄引起的心肌梗塞等病症。具体根据其功能可细分冠脉支架、脑血管支架、肾动脉支架及大动脉支架等门类，目前市面上的支架材质为金属钽、医用不锈钢及镍钛合金等，并且在支架表面涂覆载药层，缓慢控释药物用于治疗狭窄病变区域，有效降低了术后的再狭窄率。

虽然药物洗脱支架有效解决了短期再狭窄的技术难题，但此类支架本体采用金属材质，使得植入后作为异源性物质将一直存留于人体，使得再次狭窄时手术治疗变得不可能，且病人需服用双联抗血小板药物。因此，研制一种全可降解支架，使其具有与金属支架同样优异的力学性能，同样采用球囊扩张的方法支撑病变血管区域，将成为血管成型术发展史中的又一次重要革命。改变长期存留血管的方式，可降解血管支架在一定时间内机械支撑血管以保障血液的正常输运，同时可缓慢释放出药物，防止再狭窄的发生，并在症状得以恢复后完全降解成为人体无害成分。与目前市面上流行的金属支架相比，可降解支架具有如下显著的优势：(1)非血管永久置留物，可有效减少对于血管的刺激，减少炎症反应；(2)减少双联抗血小板药物的时间；(3)在发生再狭窄时可再行介入治疗术。鉴于其突出的性能和潜力，目前多家世界知名的医疗企业已纷纷投入开发了新型可降解血管支架，部分已在国内进入了临床测试阶段，如美国雅培公司的BVS支架和美国Elixir Medical公司的DESolve支架。然而，相比成熟、规模生产的金属支架，在可降解支架研发和生产方面仍存在诸多需要解决的难题。特别是针对可降解支架涂层的研制，如何制备粘结性好、药物控释性能好的可降解涂层材料已成为可降解支架开发中的一个重要研究热点。

专利200710021454.7公开了一种改性涂层为聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物，所述聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物中的聚氧化乙烯的质量百分含量为1％-70％，聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物的数均分子量为10000-300000；该改性涂层涂布在血管支架表面制成不含药的涂层；或者在前述含聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物的溶液中加入具有预防血管再狭窄的药物，然后涂布在血管支架表面制成载药涂层，药物在聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物中的质量百分含量为0.1％-40％。

上述涂层改性材料主要针对金属材质支架，改性涂层采用聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物，该涂层材料并不适用于可降解血管支架。因此，亟需提供一种效果更好的适用于可降解血管支架的涂层组合物。

技术实现要素：

本发明的一个目的在于提供一种可植入医疗器械表面涂层组合物；本发明提出了一种适用于新型聚乳酸可降解支架的载药涂层，药物承载体采用与骨架相似材质(相同或异构体)，因此具有与本体骨架材料粘结性好，药物控释性能好等优点。

本发明的另一目的在于提供所述可植入医疗器械表面涂层组合物的制备方法；

本发明的再一目的在于提供一种可植入医疗器械；

本发明的又一目的在于提供所述可植入医疗器械的制备方法；本发明研制的相应载药涂层制备工艺通过将特定配方比例的聚乳酸和治疗药物有序溶于有机溶剂中，通过优化的制备工艺参数，实现药物涂层的精确涂覆，且涂层均匀性和可重复性非常好。

为达上述目的，一方面，本发明提供了一种可植入医疗器械表面涂层组合物，其中，所述表面涂层组合物至少由包括可降解载体和治疗性药物混合制备得到；所述可降解载体选自聚乳酸(左旋聚乳酸PLLA和右旋聚乳酸PDLLA)及其共聚物中的一种；所述治疗性药物重量含量为所述表面涂层总重量的0.1-80％。

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述治疗药物选自抗血栓药、抗炎症药物、抗VSMC增殖药物、抗VSMC移行药物、促内皮愈合药物、和活血扶正类药物中的一种或多种的混合；

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述抗血栓药包括：物肝素、水蛭素、前列环素或阿昔单抗；

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述抗炎症药物包括：地塞米松(DXM)、甲基强的松龙或双磷酸盐脂质体；

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述抗VSMC增殖药物包括：雷帕霉素(RAPM)、紫杉醇、血管肽素、霉酚酸、他克莫司、依维莫司、环孢素A或甲基-RAPM；

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述抗VSMC移行药物包括：巴马司他；

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述促内皮愈合药物包括：17β雌二醇或血管内皮生长因子；

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述活血扶正类药物包括：川弓嗪、黄芪、参脉或大黄素。

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述可植入医疗器械选自血管支架、消化道支架、骨钉等；

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述可植入医疗器械为血管支架。

其中的血管支架可以由现有技术常规方法制备得到，譬如通过微管挤压、膨胀、激光雕刻及预压握步骤制备。

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述可植入医疗器械由可降解材料制备得到。

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述可降解材料包括聚乳酸及其共聚物中的一种。

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述聚乳酸的共聚物的共有粘度为1.5-5dL/g。

只要选自市售的符合上述指标的的聚乳酸的共聚物即可用于本发明，而根据本发明一些具体实施方案，其中，所述聚乳酸的共聚物为聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)或聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLLA-共-PDLA)。

其中，支架本体材质可与涂层中可降解载体相同或不同。

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述组合物还包括溶剂；

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述溶剂选自四氢呋喃、乙酸正丙酯、异丙醇及丙酮中的一种或多种的混合。

另一方面，本发明还提供了所述可植入医疗器械表面涂层组合物的制备方法，其中，所述方法包括将治疗性药物溶于溶剂中，搅拌下加入可降解载体，搅匀溶解后，过滤除未溶物，得到所述表面涂层组合物。

根据本发明一些具体实施方案，其中，采用0.2微米孔隙过滤膜过滤除未溶物。

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法在过滤后，还包括除掉溶剂的步骤。

所述除掉溶剂可以采用常规方法，譬如减压浓缩、挥发等；譬如可以将带有溶剂的组合物涂覆后将溶剂挥发。

再一方面，本发明还提供了一种可植入医疗器械，其中，所述可植入医疗器械外表面具有本发明所述可植入医疗器械表面涂层组合物形成的表面涂层。

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述表面涂层为1或2层。

其中可以理解的是，多层结构中每层承载的治疗性药物可以相同也可以不同，载体可降解聚合物也可以相同或不同。

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述医疗器械为血管支架，所述表面涂层涂覆在血管支架与血管相对一侧的外表面(血管支架与血管接触一侧的外表面)。

本发明载药涂层仅覆盖于支架的外表面，支架外表面与血管壁直接接触，药物缓慢释放起治疗效果。而支架内表面不覆盖药物，以防止药物向血药中释放及不均匀降解引起的涂层脱落直接进入血液。

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述医疗器械由可降解材料制备得到。

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述医疗器械由聚乳酸及其共聚物制备得到；

根据本发明一些具体实施方案，其中，所述聚乳酸的共聚物为聚(乳酸-乙醇酸)共聚物PLGA或聚(L-丙交酯-共-乙交酯)PLLA-共-PDLA。

其中可以理解的是，表面涂层可以整体覆盖医疗器械表面，也可以局部覆盖。

又一方面，本发明还提供了所述可植入医疗器械的制备方法，其中，所述方法包括：

(1)用溶剂对医疗器械进行预处理；

(2)取含有溶剂的可植入医疗器械表面涂层组合物，并确保组合物中的治疗性药物在溶剂中分布均匀形成表面涂层组合物溶液，并将表面涂层组合物溶液均匀喷涂在医疗器械外表面，干燥后得到所述可植入医疗器械。

根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)的预处理为用溶剂对医疗器械进行浸润清洗，干燥后除静电。

根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)的预处理为用溶剂对医疗器械进行浸润清洗1-10min。

根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)溶剂重量为治疗性药物重量的20-100倍。

根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)的溶剂选自四氢呋喃、乙酸正丙酯、异丙醇或丙酮。

根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)所述干燥为用洁净气体吹干。

根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)所述干燥为用高纯氮气、高纯氩气或洁净压缩空气吹干。

根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)在预处理结束后还包括对医疗器械进行称重的步骤。

根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)还可以包括如下步骤：采集涂层液的上中下层，分析涂层液的药物浓度和分散均匀性，以确保组合物中的治疗性药物在溶剂中分布均匀。

根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)的均匀喷涂包括将医疗器械以其轴心为旋转轴，以速度100-300rpm，轴向线性速率为1-50mm/s进行旋转，表面涂层组合物溶液泵入流量为1-50ml/h，雾化压力为1-10psi，喷涂1-20次；

根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)每喷涂1-5次进行在线干燥一次；

根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)在线干燥温度为30-50℃，干燥时间10-30s；

根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)将表面涂层组合物溶液均匀喷涂在医疗器械外表面后，是在30-60℃下干燥10-100min得到所述可植入医疗器械。

本发明的喷涂可以采用现有常规的设备进行，而根据本发明一些具体实施方案，本发明是采用旋架芯轴进行喷涂。

综上所述，本发明提供了一种可植入医疗器械表面涂层组合物及医疗器械及制备。本发明的技术方案具有如下优点：

本发明涂层具有优异的药物控释性能、与本体支架粘结性好、降解均匀且降解产物对人体无害等突出性能。同时，提出的涂层制备工艺方法具有操作简便、成品率高及工艺可控等显著优势。

附图说明

图1所示为可降解血管支架表面单涂层结构断面示意图。

图2所示为可降解血管支架表面多涂层结构断面示意图。

图3所示为平面展开可降解血管支架表面全覆盖涂层的示意图。

图4所示为平面展开可降解血管支架表面局部区域覆盖涂层的示意图。

图5所示为可降解血管支架载药涂层的制备工艺流程。

图6所示为可降解血管支架载药涂层的喷涂示意图。

图7所示为实现外表面旋涂用支架悬置原理示意图。

具体实施方式

以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。

实施例1

如图1所示，载药涂层2位于可降解支架骨架1的外表面(即圆柱形支架的外表面)，所述载药涂层2为由治疗性药物和可降解承载体组成的混合体，所述治疗性药物可以为抗血栓药物：肝素、水蛭素、前列环素、阿昔单抗等；抗炎症药物：地塞米松(DXM)、甲基强的松龙、双磷酸盐脂质体等；抗VSMC增殖药物：雷帕霉素(RAPM)、紫杉醇、血管肽素、霉酚酸、他克莫司、依维莫司、环孢素A、甲基-RAPM等；抗VSMC移行药物：巴马司他等；促内皮愈合药物：17β雌二醇、血管内皮生长因子等；其他药物：川弓嗪及其与中药黄芪、参脉、大黄素等的配伍中的一种或几种。所述可降解承载体可为聚乳酸(左旋聚乳酸PLLA和右旋聚乳酸PDLLA)及其共聚物中的一种。所述治疗性药物在混合体中的含量为0.1％～80％，且均匀分散于可降解承载体中。

本发明涂层所应用的支架为新型聚合物可降解支架，可具体为动脉支架和静脉支架，通过微管挤压、膨胀、激光雕刻及预压握步骤制备，可降解支架骨架1材质具体选取聚乳酸(左旋聚乳酸PLLA和右旋聚乳酸PDLLA)及其共聚物，可降解支架骨架1本体材质可与载药涂层2中可降解承载体相同或不同。

如图2所示，本发明提出的载药涂层2亦可为多层结构(图2中示例2层：21层和22层)，多层结构中每层(21和22)的承载药物可以相同也可以不同，可降解承载体也可以相同或不同。

如图3～4所示，载药涂层2可分布于整个可降解支架骨架1外表面上(如图3所示)，也可局部定点位于特定区域(如图4所示)，以起局部治疗的效果。

如图5所示，本发明提出的载药涂层2具体通过五个工艺步骤实现精确可控喷涂，具体工艺步骤描述如下：

涂层液的配制S1：称取一定量的药物，溶于四氢呋喃、乙酸正丙酯、异丙醇及丙酮的其中一种有机溶剂中，有机溶剂与药物重量比为20～100倍，采用磁力搅拌至药物粉末全部溶解后，再称取一定量的可降解承载体溶于其中，经充分搅拌溶解后，采用0.2微米孔隙过滤膜过滤去除其中颗粒性未溶解物，制成均一涂层液备用。

涂层液的采样分析S2：采集涂层液的上中下层，分析涂层液的药物浓度和分散均匀性，要求检测浓度与目标预配浓度相一致，涂层液中浓度均匀分布，以保证后续的涂层质量。

可降解支架的预处理S3：采用四氢呋喃、乙酸正丙酯、异丙醇及丙酮中的一种有机溶剂对支架进行浸润清洗1～10分钟后，用高纯氮气、高纯氩气及洁净压缩空气中的一种气体吹干，并进行10～100秒的表面去静电处理，最后用超精密分析天平记录预处理后支架裸重。

涂层液喷涂和涂层干燥S4：如图6所示，将加工成型的支架4悬置于支架旋架芯轴3上。如图7所示，旋架芯轴3由可充气球囊31和两端刚性通管32组成。在未充气状态下球囊31下瘪，其有效直径小于支架4，使得支架4可轻松装入球囊31中间段。成功装载支架4后，通过两端刚性通管32通入空气33，使得球囊31膨胀至与支架4内径完全一致，并可通过调节空气33的压力调节球囊31的膨胀率来适应多种支架的尺寸。由于膨胀后球囊31与支架4内表面紧密贴合，保证喷涂液不会覆盖支架4内表面。在喷涂结束后可通过放掉球囊31中空气33轻松卸下支架4。

喷涂过程中，旋架芯轴3单方向转动同时沿轴向移动，完成整个支架4表面的一次喷涂，芯轴转动速率8为100～300rpm，轴向线性速率9为1～50mm/s；喷涂液采用超声雾化法离散，并由喷头5喷出微液滴6，涂覆于支架4表面，涂层液泵入流量为1～50ml/hr，雾化压力为1～10psi，单个涂层由1～20次喷涂获得，单次喷涂厚度由芯轴转动速率8和轴向线性速率9及涂层液泵入流量决定。涂层干燥分在线干燥和烘箱干燥两步，完成1～5次喷涂后，将支架4移动至在线加热模块7区域，通过辐射加热方式对支架4进行在线干燥，迅速去除涂层中的大部分有机溶剂，在线干燥温度为30～50摄氏度，每次干燥时间为10～30秒；当单个涂层的多次喷涂完成后进行1次烘箱干燥，烘箱干燥温度为30～60摄氏度，干燥时间为10～100分钟；涂层总重量由干燥后支架总重量减预处理后支架重量获得。对于多层结构涂层，采取重复操作步骤S4实现，如果不同涂层采用的配方不一样，每次执行操作步骤S4前还得重新执行涂层液的配制S1和涂层液的采样分析S3。

药物控释分析S5：分析载药涂层支架的药物控释曲线

下面描述本发明制备方法的实施案例。

本实施案例中所用载药涂层由药物雷帕霉素和可降解聚合物右旋聚乳酸PDLLA构成，雷帕霉素均匀分散于PDLLA中，且在涂层混合体中的比例为40％。所述涂层为单层结构，均匀覆盖于整个支架外表面。

本实施案例中所用支架为冠状动脉支架，材质选取100％的左旋聚乳酸PLLA，通过挤压成型、膨胀、激光雕刻、预压握等步骤制备而成，预压握后支架的尺寸为2.0mm(直径)*18mm(长度)。

具体工艺步骤如下：

涂层液的配制：称取2克的雷帕霉素，溶于160克丙酮中，采用磁力搅拌至雷帕霉素药物粉末全部溶解后，再称取3克PDLLA溶于其中，经充分搅拌溶解后，采用0.2微米孔隙过滤膜过滤去除其中颗粒性未溶解物，制成均一涂层液备用。

涂层液的采样分析：采集涂层液的上中下层，分析涂层液的药物浓度和分散均匀性。

可降解支架的预处理：采用丙酮对支架进行浸润清洗6分钟后，用高纯氮气吹干，并进行60秒的表面去静电处理，最后用超精密分析天平记录预处理后支架裸重。

涂层液喷涂和涂层干燥：将支架悬置于旋架芯轴上，旋架芯轴单方向转动同时沿轴向移动，完成整个支架表面的一次喷涂，芯轴转动速率为250rpm，轴向线性速率为20mm/s；喷涂液采用超声雾化法离散成微液滴，涂层液泵入流量为7ml/hr，雾化压力为6psi，整个涂层由8次喷涂获得，单次喷涂厚度由芯轴转动速率和轴向线性速率及涂层液泵入流量决定；涂层干燥分在线干燥和烘箱干燥两步，在线干燥每2次喷涂后进行一次，烘箱干燥在全部喷涂完成后进行1次，在线干燥温度为50摄氏度，干燥时间为20秒，烘箱干燥温度为60摄氏度，干燥时间为80分钟；涂层总重量由干燥后支架重量减预处理后支架重量获得，本实施案例所用支架结构涂层重量约为180微克。

药物控释分析：分析载药涂层支架的药物控释曲线，测得24小时下释放率为60％～100％，具有优异的控释性能。