一种在麻醉时用于肌肉松弛的药物制剂及其制备方法与流程

文档序号:11116864阅读:563来源:国知局
本发明属于医药
技术领域
,具体涉及一种在麻醉时用于肌肉松弛的药物制剂及其制备方法。
背景技术
:麻醉(anesthesia)一词源于希腊文narkosis,顾名思义,麻为麻木麻痹,醉为酒醉昏迷。因此,麻醉的含义是用药物或其他方法使患者整体或局部暂时失去感觉,以达到无痛的目的进行手术治疗。麻醉学(anesthesiology)是运用有关麻醉的基础理论、临床知识和技术以消除患者手术疼痛,保证患者安全,为手术创造良好条件的一门科学。现在,麻醉学已经成为临床医学中一个专门的独立学科,其中临床麻醉是现代麻醉学的主要部分,临床麻醉主要包括全身麻醉和局部麻醉。1.全身麻醉全身麻醉是指将麻醉药通过吸入、静脉、肌肉注射或直肠灌注进入体内,使中枢神经系统受到抑制,致使患者意识消失而周身无疼痛感觉的过程。这种麻醉方式便是常言道的“睡着状态”,特点是患者意识消失,全身肌肉松弛,体验不到疼痛。最常用的全身麻醉方式是气管插管全身麻醉,特点是采用静脉麻醉药或吸入麻醉药产生全身麻醉作用,术中需要行气管插管,机械辅助呼吸。气管插管全身麻醉的过程。此过程包括麻醉诱导,麻醉维持和麻醉苏醒。所谓麻醉诱导,便是让人由清醒转为睡着状态。患者进入手术室后,先由护士开放静脉通路(也就是扎针输液),麻醉医生连接心电图,血压,血氧饱和度等监测,面罩吸氧。然后,麻醉医生便可以开始麻醉诱导了。麻醉医生会给患者静脉注射全身麻醉药或者吸入麻醉气体,患者在给药后3~5分钟便意识消失,由清醒进入睡眠状态。在全身麻醉状态下,由于没有意识、全身肌肉松弛,患者丧失呼吸的力量,自主呼吸通常会消失,因此在患者进入全麻状态后,麻醉医生会进行气管插管操作,即在喉镜等插管器械的辅助下把一根气管导管经患者的口腔或鼻腔插入患者的气管,气管导管的另一端连接麻醉机,由麻醉机通过气管导管给患者输送氧气,帮助患者呼吸。此后即进入麻醉维持状态,麻醉医生会通过麻醉机给患者持续吸入麻醉气体,或通过静脉通路持续输注麻醉药物,使患者持续处在麻醉状态。此时就可以开始手术了。整个麻醉维持时间的长短,取决于手术时间的长短。手术时间长,麻醉维持时间就长;手术时间短,麻醉维持时间也短。当手术顺利结束的时候,麻醉医生会停止麻醉药物的使用,患者即进入麻醉苏醒期。随着患者体内麻醉药物的代谢排出,麻醉药物浓度逐渐降低。当麻醉药物体内浓度降低到一定程度的时候,患者就可以恢复自主呼吸,意识也会清醒,此时麻醉医生会将气管导管拔出,继续给患者面罩吸氧,并吸除口腔分泌物。当患者的自主呼吸恢复良好,意识完全清醒,辩知能力良好,生命体征平稳时,即达到了麻醉苏醒离室标准,便可以返回病房了。2.局部麻醉局部麻醉是利用局部麻醉药如普鲁卡因、利多卡因等,注射在相应部位使脊神经、神经丛或神经干以及更细的周围神经末梢受到阻滞,使身体的某一部位暂时失去感觉。局部麻醉的特点就是麻醉局限在身体的“局部”,患者的意识是清醒的。常用的方法包括椎管内麻醉(阻滞)、神经阻滞、区域阻滞、局部浸润麻醉和表面麻醉等。维库溴铵可适用于全身麻醉的辅助用药,主要用于全身麻醉时气管插管及手术中的肌肉松弛,本品为单季铵类固醇类中效非去极化肌松药,通过与乙酰胆碱竞争位于横纹肌运动终板的烟碱样受体而阻断神经末梢与横纹肌之间的传导。维库溴铵,其化学名称为1-(3a,17b-二乙酰基-2b哌啶基-5a-雄烷基-16b羟基)-1-甲基哌啶溴化铵盐,其分子式为C34H57BrN2O4,分子量为637.74,其分子结构为:维库溴铵(Vecuronium)1982年首先在荷兰上市,是近年来国内外普遍应用的肌肉松弛药,其制剂主要为注射用冻干粉,中国专利申请号200910131916.X公开了一种新型维库溴铵冻干制剂及其制备方法,该新制剂包含的主要组分有:维库溴铵、冻干赋型剂、作为复溶辅助作用的聚乙二醇、作为抗氧化作用的维生素E、作为等渗调节剂的甘油,本发明按照以上配方使维库溴铵开发成新型的冻干剂型,工艺简单。该新型维库溴铵冻干制剂可以提高复溶后制剂溶液的pH值,使之达到或者接近血液的生理pH范围,免除或减少了制剂对血管的刺激,减轻了注射疼痛,同时可以保证药品化合物的充分溶解,避免了不溶物对身体造成的副作用伤害。中国专利申请号201310489082.6本发明公开了一种新型维库溴铵冻干制剂及其制备方法,该新制剂包含的主要组分有:维库溴铵、冻干赋型剂、作为复溶辅助作用的聚乙二醇、作为抗氧化作用的维生素E、作为等渗调节剂的甘油,本发明按照以上配方使维库溴铵开发成新型的冻干剂型,工艺简单。该新型维库溴铵冻干制剂可以提高复溶后制剂溶液的pH值,使之达到或者接近血液的生理pH范围,免除或减少了制剂对血管的刺激,减轻了注射疼痛,同时可以保证药品化合物的充分溶解,避免了不溶物对身体造成的副作用伤害。中国专利申请号申请号201410102893.0本发明公开了一种注射用维库溴铵药物组合物及其制备方法,其特征在于,该药物组合物由维库溴铵、枸橼酸和磷酸氢二钠组成。本发明处方中未使用氨基酸、乳糖等作为赋型剂,降低了氨基酸可能与主药发生反应的风险,同时消除了由于添加乳糖带来的安全风险,安全性更好;而且克服了现有技术中需要添加甘露醇等赋型剂来维持产品外形的技术偏见;本发明处方简单,在一定程度上降低了生产成本,更适合工业化生产。中国专利申请号申请号201410345868.5本发明公开了一种注射用维库溴铵粉针剂药物组合物和制法。具体地说,本发明涉及一种注射用维库溴铵粉针剂,其中包含维库溴铵、甘露醇、磷酸氢二钠、枸橼酸。特别地,本发明注射用维库溴铵粉针剂中包含:维库溴铵4重量份、甘露醇12~24重量份、磷酸氢二钠1.4~2.6重量份、枸橼酸以其无水物计2.0~3.2重量份。本发明粉针剂具有优异的药学性质特别是化学稳定性,特别是相比于现有技术方法制备的维库溴铵粉针剂或者市售的维库溴铵粉针剂,本发明粉针剂的化学稳定性具有优异的效果维库溴铵在水中很不稳定,其注射液长期存放会使药品质量下降并且会导致有关物质增加,为临床使用留下隐患,发明者通过大量处方考察发现,利用目前的技术都难达到理想的效果;而冻干制剂生产周期长,成本费用高,无菌保障水平低,增加了患者在治疗过程中的经济压力。技术实现要素:针对以上不足,本发明提供了一种在麻醉时用于肌肉松弛的药物制剂及其制备方法:主要由活性成分维库溴铵、苯甲酸苄酯、葡甲胺、pH调节剂和注射用水组成。本发明提供的药物制剂:所述的活性成分维库溴铵的浓度为1.0~8.0mg/ml,进一步优选为4.0mg/ml。本发明提供的药物制剂:所述的苯甲酸苄酯的浓度为0.3~2.0mg/ml,进一步优选为0.7mg/ml。本发明提供的药物制剂:所述的活性成分维库溴铵与葡甲胺质量比为1.0:0.2~1.0,进一步优选为1.0:0.6。本发明提供的药物制剂:所述注射液的pH值为5.2~6.6,进一步优选为5.9。本发明提供的注射液:所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、乳酸或枸橼酸中的一种或者是几种,进一步优选为枸橼酸。本发明提供的一种在麻醉时用于肌肉松弛的药物制剂的制备方法,主要包括以下步骤:a、安瓿处理:将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净,经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后,传至灌装间备用。b、配制:1.称取处方量的苯甲酸苄酯溶于总体积的50-70%的注射用水中,搅拌溶解混合均匀,作为溶液A;2.称取处方量的活性成分维库溴铵与葡甲胺溶于总体积的10-20%的注射用水中,搅拌溶解混合均匀后搅拌5-15分钟,作为溶液B;3.将溶液B加入到溶液A中,搅拌混合均匀,然后用pH调节剂调节pH值至5.2~6.6;用注射用水定容至总量,取样检测中间产品溶液,合格后准备灌封。c、灌封:溶液过滤至灌装间(PVDF滤芯),按照标示量灌装于中性硼硅玻璃管制注射药剂中。d、灯检、包装:对产品进行灯检,剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品,合格产品包装得成品。e、检验合格后入库。本发明进一步提供了一种在麻醉时用于肌肉松弛的药物制剂的制备方法,主要包括以下步骤:a、安瓿处理:将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净,经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后,传至灌装间备用。b、配制:1.称取处方量的苯甲酸苄酯溶于总体积的60%的注射用水中,搅拌溶解混合均匀,作为溶液A;2.称取处方量的活性成分维库溴铵与葡甲胺溶于总体积的15%的注射用水中,搅拌溶解混合均匀后搅拌10分钟,作为溶液B;3.将溶液B加入到溶液A中,搅拌混合均匀,然后用pH调节剂调节pH值至5.9;用注射用水定容至总量,取样检测中间产品溶液,合格后准备灌封。c、灌封:溶液过滤至灌装间(PVDF滤芯),按照标示量灌装于中性硼硅玻璃管制注射药剂中。d、灯检、包装:对产品进行灯检,剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品,合格产品包装得成品。e、检验合格后入库。本发明提供的一种在麻醉时用于肌肉松弛的药物制剂及其制备方法与现有技术相比具有以下优点:本发明处方工艺简单,经过长期试验考察发现,本发明外观性状、pH值、可见异物、有关物质和含量均未发生明显变化,极大的方便了临床的使用,提高了患者使用的安全性。具体实施方式实施例1:处方制备工艺a、安瓿处理:将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净,经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后,传至灌装间备用。b、配制:1.称取处方量的苯甲酸苄酯溶于总体积的60%的注射用水中,搅拌溶解混合均匀,作为溶液A;2.称取处方量的活性成分维库溴铵与葡甲胺溶于总体积的15%的注射用水中,搅拌溶解混合均匀后搅拌10分钟,作为溶液B;3.将溶液B加入到溶液A中,搅拌混合均匀,然后用pH调节剂调节pH值;用注射用水定容至总量,取样检测中间产品溶液,合格后准备灌封。c、灌封:溶液过滤至灌装间(PVDF滤芯),按照标示量灌装于中性硼硅玻璃管制注射药剂中。d、灯检、包装:对产品进行灯检,剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品,合格产品包装得成品。e、检验合格后入库。实施例2:处方维库溴铵3.0g苯甲酸苄酯0.5g葡甲胺1.2g0.1mol/L磷酸溶液调节pH至5.2注射用水加至1000ml制备工艺:同实施例1实施例3:处方维库溴铵5.0g苯甲酸苄酯0.9g葡甲胺4.0g0.1mol/L醋酸溶液调节pH至6.6注射用水加至1000ml制备工艺:同实施例1实施例4:处方维库溴铵4.0g苯甲酸苄酯0.7g葡甲胺1.2g0.1mol/L枸橼酸溶液调节pH至5.2注射用水加至1000ml制备工艺:同实施例1实施例5:处方维库溴铵4.0g苯甲酸苄酯0.7g葡甲胺4.0g0.1mol/L枸橼酸溶液调节pH至6.6注射用水加至1000ml制备工艺:同实施例1对比实施例1:处方维库溴铵4.0g葡甲胺2.4g0.1mol/L枸橼酸溶液调节pH至3.8注射用水加至1000ml制备工艺a、安瓿处理:将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净,经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后,传至灌装间备用。b、配制:1.称取处方量的活性成分维库溴铵与葡甲胺溶于总体积的15%的注射用水中,搅拌溶解混合均匀后搅拌10分钟,作为溶液B;2.将溶液B加注射用水至总体积的80%,搅拌混合均匀,然后用pH调节剂调节pH值;用注射用水定容至总量,取样检测中间产品溶液,合格后准备灌封。c、灌封:溶液过滤至灌装间(PVDF滤芯),按照标示量灌装于中性硼硅玻璃管制注射药剂中。d、灯检、包装:对产品进行灯检,剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品,合格产品包装得成品。e、检验合格后入库。对比实施例2:处方维库溴铵4.0g葡甲胺2.4g0.1mol/L枸橼酸溶液调节pH至5.9注射用水加至1000ml制备工艺a、安瓿处理:将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净,经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后,传至灌装间备用。b、配制:1.称取处方量的活性成分维库溴铵与葡甲胺溶于总体积的15%的注射用水中,搅拌溶解混合均匀后搅拌10分钟,作为溶液B;2.将溶液B加注射用水至总体积的80%,搅拌混合均匀,然后用pH调节剂调节pH值;用注射用水定容至总量,取样检测中间产品溶液,合格后准备灌封。c、灌封:溶液过滤至灌装间(PVDF滤芯),按照标示量灌装于中性硼硅玻璃管制注射药剂中。d、灯检、包装:对产品进行灯检,剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品,合格产品包装得成品。e、检验合格后入库。对比实施例3:处方维库溴铵4.0g苯甲酸苄酯0.7g0.1mol/L枸橼酸溶液调节pH至5.9注射用水加至1000ml制备工艺a、安瓿处理:将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净,经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后,传至灌装间备用。b、配制:1.称取处方量的苯甲酸苄酯溶于总体积的60%的注射用水中,搅拌溶解混合均匀,作为溶液A;2.称取处方量的活性成分维库溴铵溶于总体积的15%的注射用水中,搅拌溶解混合均匀后搅拌10分钟,作为溶液B;3.将溶液B加入到溶液A中,搅拌混合均匀,然后用pH调节剂调节pH值至5.9;用注射用水定容至总量,取样检测中间产品溶液,合格后准备灌封。c、灌封:溶液过滤至灌装间(PVDF滤芯),按照标示量灌装于中性硼硅玻璃管制注射药剂中。d、灯检、包装:对产品进行灯检,剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品,合格产品包装得成品。e、检验合格后入库。对比实施例4:处方维库溴铵4.0g苯甲酸苄酯0.7g葡甲胺2.4g0.1mol/L枸橼酸溶液调节pH至3.8注射用水加至1000ml制备工艺a、安瓿处理:将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净,经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后,传至灌装间备用。b、配制:1.称取处方量的苯甲酸苄酯溶于总体积的60%的注射用水中,搅拌溶解混合均匀,作为溶液A;2.称取处方量的活性成分维库溴铵与葡甲胺溶于总体积的15%的注射用水中,搅拌溶解混合均匀后搅拌10分钟,作为溶液B;3.将溶液B加入到溶液A中,搅拌混合均匀,然后用pH调节剂调节pH;用注射用水定容至总量,取样检测中间产品溶液,合格后准备灌封。c、灌封:溶液过滤至灌装间(PVDF滤芯),按照标示量灌装于中性硼硅玻璃管制注射药剂中。d、灯检、包装:对产品进行灯检,剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品,合格产品包装得成品。e、检验合格后入库。验证实施例长期试验考察将本发明实施例1~5与对比实施例1~4所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中,分别于第0、6、12、24个月取样考察外观性状、pH值、可见异物、有关物质与含量的变化,试验结果见表1表1实施例1~5与对比实施例1~3所得成品制剂长期试验考察结果:由试验考察结果可知,本发明实施例1~5所得成品制剂在室温条件下,长期存放24个月外观性状、pH、可见异物、有关物质与含量等各项指标均未发生明显变化,而对比实施例1中使用了葡甲胺,其有关物质变化很大,但是采用pH5.9调节pH要明显优于pH3.8,而其仍然难以满足实际产业化的需要,发明者通过大量处方的筛选,发现苯甲酸苄酯的加入对其稳定性有很大的提高,其效果明显优于对比实施例1和对比实施例2,而苯甲酸苄酯单独的加入对于产品的稳定没有明显的效果。综合考虑可知:实施例1处方为最佳处方。当前第1页1 2 3 
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