本发明涉及一种中药组合物，具体地涉及一种防治羔羊大肠杆菌病的中药组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
羔羊大肠杆菌病又称羔羊大肠杆菌性腹泻或羔羊白痢病，是由埃希氏大肠杆菌引起的一种急性传染病。该病发生与气候环境差、营养不足、羊舍潮湿、卫生环境差等因素有关，冬春季节舍饲期间最易发生此病。通常该病因羔羊抵抗力下降，舔食了污染的母羊奶头、器具、物品等，病菌通过胃到达肠道，在肠道内大量繁殖而引起肠腔液体大量积聚，使肠腔扩张，刺激肠蠕动，引起腹泻，最终因脱水、酸中毒和电解质平衡紊乱而导致死亡。
发病羔羊最初精神不振，食欲明显减退，结膜潮红、腹胀、磨牙，呻吟。之后，排稀粪便呈黄糊状，个别病羊粪便中带有粘液，血液或脓液，严重病例粪便中带有肠黏膜。大多数出现腹泻症状的病羊，尾巴有水肿现象，个别耳部水肿。临床上常分为败血型和肠炎型（又称下痢型）两种证型。
败血型：常发病于 2～3 周龄的羔羊。病羊表现为精神不振、虚弱、嗜睡，口流泡沫，鼻流黏液，有轻微的腹泻症状，体温升高达到 41℃～42℃。随病情发展逐渐出现脑神经症状，视力障碍，盲目行走，头弯向一侧做转圈运动，步态蹒跚等行为，一般在病羊发病后 2 天或数天内死亡。
肠炎型（又称下痢型）：多发生于2～8日龄的新生羔羊。病羊初期体温常常增高到 41℃左右，当出现腹泻后体温会逐渐下降至正常，粪便起初呈浅黄色，成粥状，常伴有恶 臭味，继而发展成水样灰白色、含有乳凝块样的粪便，有时带有血丝和泡沫，通常患病羔羊肛门失禁，污染后驱和腿部，排粪时表现为极为痛苦。当羔羊出现严重脱水症状时，一般经 1～3 天死亡。
本病严重影响羔羊的生长发育。因此，在生产实践中，羔羊大肠杆菌病的防治应被视为养羊疾病防制工作的重中之重。羔羊大肠杆菌病目前临床上主要使用抗生素治疗，抗生素虽然可以抑制或杀灭许多致病性大肠杆菌，但机体肠道除了致病性大肠杆菌外，还有大量的非致病性菌群，它们对机体的正常新陈代谢具有非常重要的作用，盲目使用抗生素也将抑制或杀灭许多非致病性菌群，并破坏其组成结构，严重影响机体的消化功能而加重病情；另外长期大量使用抗生素易产生抗药性。大肆滥用化药、抗生素及单体药物，既产生多元抗药和受体超敏等诸多药源性疾病，又造成畜禽产品污染，危及人类食品卫生安全。中药来源于动物、植物和矿物质，含有多种生物有效成分，其中大多数中药是以天然植物为原料，资源丰富，容易获取，效果良好，价格低廉，毒副作用微小，几乎无残留，无抗药性，不污染环境。因此，选用中药制剂替代化药、抗生素显得尤为重要。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种治愈率高、毒副作用小、不易产生耐药性的防治羔羊大肠杆菌病的中药组合物；本发明还提供其制备方法和应用。
本发明的第一个目的是提供一种防治羔羊大肠杆菌病的中药组合物，由以下重量份的组分制备完成：白头翁200±20份；蒲公英100±10份；马齿苋100±10份；吴茱萸180±10份；罂粟壳100±10份；五味子60±5份；焦三仙100±10份；茯苓100±10份；炙甘草60±5份。
作为优选，由以下重量份的组分制备完成：白头翁200±10份；蒲公英100±5份；马齿苋100±5份；吴茱萸180±5份；罂粟壳100±5份；五味子60±2份；焦三仙100±5份；茯苓100±5份；炙甘草60±2份。
最优选地，由以下重量份的组分制备完成：白头翁200份；蒲公英100份；马齿苋100份；吴茱萸180份；罂粟壳100份；五味子60份；焦三仙100份；茯苓100份；炙甘草60份。
在上述各优选条件下，得到的中药组合物的防治效果逐步提高。以最优选的条件下防治效果最佳。
本发明的第二个目的是提供上述中药组合物的制备方法，是将配方量的各组分混合后，先水提再醇提制备而成的。
作为优选，具体制备方法为：将配方量的各组分混合后，加入药材8-12倍重量的水，煎煮2次，每次90-120分钟，合并煎液，滤过，滤液静置取上清，并浓缩至相对密度为1.00-1.10，加乙醇至含醇量70-75%，放置，过滤，回收乙醇，加水至相对密度为1.00-1.10，灭菌即得；作为优选，醇提并加水至相对密度为1.00-1.10后，加入防霉剂，比如加入丙酸钙2g/kg药液或山梨酸钾2g/kg药液。
本发明的第三个目的是提供上述中药组合物在制备预防和/或治疗羔羊大肠杆菌病的药物中的应用。
本发明的第四个目的是提供一种药物，所述药物的有效成分为上述的中药组合物。
作为优选，所述药物还包括医学上可接受的辅料。
作为优选，所述药物的剂型为口服液。
作为优选，所述药物的使用方法为：治疗量：羔羊、1-3ml/kg·BW、1次/d、连用5-7天；预防量：羔羊、2ml/kg·BW、1次/d、连用5-7天。
羔羊腹泻多发生于秋冬春季节，羔羊脾胃虚弱，运化功能不强，又大多有贪凉和进食腐馊食物等情况，故认为本病主要由于感受寒湿秽浊之气及饮食不洁所致。中兽医认为本病的发生主要是(1)羔羊年幼，脾胃虚弱，运化功能不强，不能受纳水谷和运化精微，水谷停滞，清浊不分，混杂而下，遂成泄泻。如《景岳全书•泄泻》篇所谓：“泄泻之本，无不由于脾胃”。(2)感受时邪：秋冬之季，湿邪蒸腾，若调摄失宜，感受寒湿秽浊疫疠之气，或因贪凉露宿，寒湿入侵，客邪秽气，郁遏中焦，均能使脾胃受伤，运化失常，气机不利，升降失司，清浊相干，乱于肠胃而成泄泻。(3)饲喂不洁：饲喂不洁，误进腐馊变质食物，或寒凉饲料，最能损伤脾胃，清浊相混而成。
综上所述，本病主要是因羔羊脏腑娇嫩，形气未充或先天发育不良，后天营养不足，导致羔羊脾胃虚弱和抵抗力下降，感受湿秽浊之气，寒湿热毒之邪乘虚侵入脾胃，湿毒困脾，脾胃气虚，中阳不振，而致气机凝滞，升降逆乱，脾主运运化而升清阳，胃主受纳而降浊阴，今中虚有寒，升降失职，故为下利腹痛，不欲饮食；脾胃的消化吸收功能发生障碍，清浊不分混杂而下，湿热下迫，大小肠泌别失职，水湿不能分利而成泄泻，故粪稀、腥臭，或毒滞肠中，使肠道气血阻滞，化为脓白，故下痢色白或带脓白。治宜清热解毒、行血止痢、收敛固涩、健脾化湿、和胃止泻。
本发明药物是以用白头翁清热燥湿，凉血解毒，蒲公英清热解毒，消肿散结，二药为治疗此证君药。马齿苋具有清热解毒、散血消肿的功效，能治热痢脓血；罂粟壳涩肠止泻、止痛；五味子味酸收敛涩肠止泻，焦三仙健脾开胃、消食化积，解表化湿，行气消食、健脾开胃，茯苓健脾运湿止泻，以上五药共为臣药。吴茱萸辛温散寒，暖肝温胃，防治苦寒之药败胃伤阳之弊，是为反佐。炙甘草益气和中缓急，并能解诸药之毒，又能缓和诸药辛烈之性为使，诸药共用，标本兼治，正气通畅，则邪逆自除矣。
本发明药品由白头翁、蒲公英、马齿苋、罂粟壳等中药浓缩而成，以健脾祛湿、和胃解毒治本，行血止痢、收敛固涩、和胃止泻达到治疗羔羊大肠杆菌病的目的。组方充分参照中兽医八纲、脏腑辨证理论，表里兼顾，气血同治，用药精专，配伍谨严，体现了用药如用兵，用兵之道在于精，用药之道在于纯的组方特性。
现代兽医药理研究和临床长期应用的实践证明，中药具有整体疗效高，不易产生耐药性，残留低，毒副作用小等优点，其对许多细菌病原的生长与繁殖具有显著的抑制作用，甚至达到杀灭病原的药理效果。本发明根据羔羊大肠杆菌病的的病因，发病机制，临床病理和药物作用机理，进行中药复方防治羔羊大肠杆菌病，研制开发出疗效显著，质量可靠，应用方便，价格低廉的中药复方制剂，并在养羊生产中推广应用，对于促进养羊业的健康发展具有十分重要的经济和社会意义。
本发明的优点和有益效果为：1、本发明采用中医兽医疗法，采用纯中药组分，口服下列中药，羔羊食用后治愈快，无副作用，有利于羔羊的生长。2、本发明的中药药液调制简单、使用方便，原料成本低廉，用后无毒性反应、治愈率也高、无残留，是一种理想的防治羔羊大肠杆菌病的药物。
本发明的药物在具体使用时可直接供羔羊灌服。
本发明的药物的使用量为：治疗量：羔羊、1-3ml/kg·BW（最优为2ml/kg·BW）、1次/d、连用5-7天；预防量：羔羊、2ml/kg·BW、1次/d、连用7d。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售。
本发明的一种防治羔羊大肠杆菌病的中药组合物，由以下重量份的组分制备完成：
白头翁200±20份；蒲公英100±10份；马齿苋100±10份；吴茱萸180±10份；罂粟壳100±10份；五味子60±5份；焦三仙100±10份；茯苓100±10份；炙甘草60±5份。
本发明的防治羔羊大肠杆菌病的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
按重量份数取各组分，加药材8-12倍重量的水，煎煮2次，每次90-120分钟，合并煎液，滤过，滤液静置12小时，取上清液浓缩至相对密度为1.00～1.10，加乙醇至含醇量70-75％，放置，滤过，回收乙醇，加水至相对密度为1.00～1.10，加入丙酸钙2g/kg药液或山梨酸钾2g/kg药液，混均，冷却24h，滤过用棕色无菌聚酯瓶分装，100℃流通蒸汽50-60分钟，即得。
本发明的药物的使用量为：治疗量：羔羊、1-3ml/kg·BW（最优为2ml/kg·BW）、1次/d、连用5-7天；预防量：羔羊、2ml/kg·BW、1次/d、连用7d。
在上述范围内制备得到的中药组合物均能有效防治羔羊大肠杆菌病，在上述服用量和服用时间的情况下，高剂量（3ml/kg·BW）的治愈率在88.4%以上，中剂量（2ml/kg·BW）的治愈率在85.6%以上，低剂量（1ml/kg·BW）的治愈率在71.3%以上；在上述服用量和服用时间的情况下，中剂量预防组羔羊大肠杆菌病的发病率低于5%，预防组在发病后给予治疗后，治愈率在84%以上。
以下为几个优选实施例，其中以实施例1制备的中药制剂的治疗效果最佳。
实施例1
本发明的一种防治羔羊大肠杆菌病的中药组合物的配方如下：
白头翁200g；蒲公英100 g；马齿苋100 g；吴茱萸180 g；罂粟壳100 g；五味子60 g；焦三仙100 g；茯苓100 g；炙甘草60 g。
本发明的一种防治羔羊大肠杆菌病的中药组合物的制备方法为：
称取配方量的各组分，加药材8倍重量的水，煎煮2次，每次90分钟，合并煎液，滤过，滤液静置12小时，取上清液浓缩至相对密度为1.05，加乙醇至含醇量70％，放置，滤过，回收乙醇，加水至相对密度为1.05，加入丙酸钙2g/kg药液，混均，冷却24h，滤过用棕色无菌聚酯瓶分装，100℃流通蒸汽50分钟，即得。
实施例2
本发明的一种防治羔羊大肠杆菌病的中药组合物的配方如下：
白头翁210g；蒲公英95g；马齿苋95g；吴茱萸185g；罂粟壳95g；五味子62g；焦三仙105g；茯苓95g；炙甘草58g。
本发明的一种防治羔羊大肠杆菌病的中药组合物的制备方法为：
按重量份数取各组分，加药材10倍重量的水，煎煮2次，每次100分钟，合并煎液，滤过，滤液静置12小时，取上清液浓缩至相对密度为1.00，加乙醇至含醇量75％，放置，滤过，回收乙醇，加水至相对密度为1.00，加入山梨酸钾2g/kg药液，混均，冷却24h，滤过用棕色无菌聚酯瓶分装，100℃流通蒸汽60分钟，即得。
实施例3
本发明的一种防治羔羊大肠杆菌病的中药组合物的配方如下：
白头翁190g；蒲公英105g；马齿苋105g；吴茱萸175g；罂粟壳105g；五味子58g；焦三仙95g；茯苓105g；炙甘草62g。
本发明的一种防治羔羊大肠杆菌病的中药组合物的制备方法为：
按重量份数取各组分，加药材12倍重量的水，煎煮2次，每次120分钟，合并煎液，滤过，滤液静置12小时，取上清液浓缩至相对密度为1.10，加乙醇至含醇量72％，放置，滤过，回收乙醇，加水至相对密度为1.10，加入丙酸钙2g/kg药液，混均，冷却24h，滤过用棕色无菌聚酯瓶分装，100℃流通蒸汽50分钟，即得。
实施例4
本发明的一种防治羔羊大肠杆菌病的中药组合物的配方如下：
白头翁180g；蒲公英110g；马齿苋110g；吴茱萸170g；罂粟壳90g；五味子55g；焦三仙110g；茯苓110g；炙甘草65g。
本发明的一种防治羔羊大肠杆菌病的中药组合物的制备方法为：
按重量份数取各组分，加药材10倍重量的水，煎煮2次，每次110分钟，合并煎液，滤过，滤液静置12小时，取上清液浓缩至相对密度为1.05，加乙醇至含醇量72％，放置，滤过，回收乙醇，加水至相对密度为1.00，加入山梨酸钾2g/kg药液，混均，冷却24h，滤过用棕色无菌聚酯瓶分装，100℃流通蒸汽52分钟，即得。
实施例5
本发明的一种防治羔羊大肠杆菌病的中药组合物的配方如下：
白头翁220g；蒲公英90g；马齿苋90g；吴茱萸190g；罂粟壳110g；五味子65g；焦三仙90g；茯苓90g；炙甘草55g。
本发明的一种防治羔羊大肠杆菌病的中药组合物的制备方法为：
按重量份数取各组分，加药材11倍重量的水，煎煮2次，每次100分钟，合并煎液，滤过，滤液静置12小时，取上清液浓缩至相对密度为1.10，加乙醇至含醇量70％，放置，滤过，回收乙醇，加水至相对密度为1.10，加入丙酸钙2g/kg药液，混均，冷却24h，滤过用棕色无菌聚酯瓶分装，100℃流通蒸汽60分钟，即得。
实施例6 应用实施例
1）治疗试验：
本申请人采用随机双盲试验法进行了不同剂量治疗自然发病的羔羊大肠杆菌病治疗试验，并选用硫酸粘菌素注射液为阳性药物对照组。观察本发明对羔羊大肠杆菌病治疗作用，以探讨其在畜禽生产中应用的可行性。
对自然发病的羔羊大肠杆菌病的治疗试验：将自然发病经临床诊断和实验室诊断确诊为羔羊大肠杆菌病的病羔羊随机分为5组，每组36只。第1-3组为采用本发明实施例1制备的药物治疗组（分别设高、中、低剂量三个组）；第4组为硫酸粘菌素注射液阳性药物对照组；第5组为阳性对照组(感染，不给药)。分别隔离饲养，详细记录病羔羊的症状、治愈、死亡等情况。
给药方法、用药时间：药物1组：每只羔羊每次饲喂本发明实施例1制备的药物3ml/kg·BW，每日一次，连喂7天；药物2组：每只羔羊每次饲喂本发明实施例1制备的药物2ml/kg·BW，每日一次，连喂7天；药物3组：每只羔羊每次饲喂本发明实施例1制备的药物1ml/kg·BW，每日一次，连喂7天。阳性药物对照组：每只羔羊每日使用硫酸粘菌素注射液(按说明书使用)，连用7天；阳性对照组：不给药。
实验结果：
治疗组喂药24h后，药物组病羔羊的精神比阳性对照组要好，36 h后统计死亡数，药物组病羔羊比阳性对照组死亡数明显少；48h后观察，药物各组出现不同程度的好转，阳性对照组仍有陆续死亡发生。3d后，药物组病羔的精神、食欲大有好转(从吃奶量、喂料量增多看出)，粪便正常。5d后，药物组病羔恢复正常。
试验统计结果表明本发明药物高剂量治疗组36只羔羊中，有32只痊愈，4只仍拉稀，但没有死亡，治愈率为88.9％；中剂量治疗组36只羔羊中，有31只痊愈，5只仍拉稀，但没有死亡，治愈率为86.1％；低剂量治疗组36只羔羊中，有26只痊愈，8只仍拉稀，死亡2只，治愈率为72.2％；硫酸粘菌素注射液治疗组（对照组）36只羔羊中，有26只痊愈，5只仍拉稀，并有5只死亡，治愈率为72.2％；阳性对照组（不给药）36只羔羊中，有24只仍拉稀，并有12只死亡。高、中剂量治疗组死亡率为0.0%，且治疗组病羔羊较对照组病羔羊，表现为症状减轻，病程缩短，实验证明本发明高、中、低剂量对羔羊大肠杆菌病都有治疗作用，能缓解症状，降低死亡率，且高、中剂量在降低死亡率，提高治愈率等方面均优于硫酸粘菌素注射液的效果。高、中剂量本发明都可以达到治病、提高存活率的效果，且两者在0.05水平上无差异，故临床使用时可采用中剂量，这样既经济疗效又显著。
2）预防试验
在疫情发生的羊场，将120只健康未发病羔羊随机分为2组，每组60只，第1组为药物预防组；第2组为对照组；第1组每只羔羊每日灌服本发明实施例1制备的药物2ml/kg·BW，连喂7天；第2组不添加任何药物；两组羔羊其它措施皆按羊场正常消毒免疫程序。
结果表明：药物预防组羔羊大肠杆菌病的发病率为3.0%，对照组发病率为75.0%，且药物组发病羔羊的精神、食欲皆优于对照组，患病症状也较对照组轻。预防组在发病后给与治疗后，治愈率为86.0%；而对照组为67.0%。
从试验结果来看，本发明具有益气健脾化湿、扶正祛邪、和胃止泻、收敛固涩、解毒排浊、散寒止痛的功能。在临床试验过程中未发现该药有不良反应。高、中、低剂量对羔羊大肠杆菌病病有较好的治疗效果。低剂量组的治疗效果低于高、中剂量组，中、高剂量组在死亡率、治愈率和总有效率方面均无显著性差异。应根据病情的轻重和治疗成本，建议临床应用以中、高剂量（羔羊10-15ml）；为好，连用7天（为确保疗效）。
本发明的药物按照上市包装条件，于温度：40℃±2℃，相对湿度：75%±5%条件下加速实验3个月，质量无明显变化。于温度：25℃±2℃相对湿度：60%±10%条件下长期试验24个月，质量无明显变化。上述试验结果表明，本发明的药物在规定条件下贮藏质量稳定。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。