本发明涉及一种利格列汀片剂组合物及其制备方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：利格列汀（linagliptin,结构式如下所示）是一种强效、选择性二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，DPP-4能够降解肠促胰岛素激素样多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。利格列汀能够升高活性肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中胰高血糖素水平。此外，GLP-1还能减少胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量减少。利格列汀（linagliptin）结构式利格列汀片与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制，从药代动力学来说，利格列汀口服后1.5小时可达到血浆峰浓度，有效半衰期约为12个小时，每日给药一次不会引起药物的蓄积。约90%的利格列汀以原型排泄，可用于有肾功能损伤的糖尿病患者，且无需进行剂量调整。药物代谢动力学研究表明肝损伤患者无需调整剂量。利格列汀吸收不受进食的影响（在受试者进食后和空腹状态下显示了相似的药代动力学结果）。从产品特点来说，利格列汀属于小分子化合物，是一种非常独特的非拟肽类DPP-4精准结合，选择性更高。利格列汀在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶，水中溶解度仅为0.9mg/ml。此外，利格列汀原料药在光照和高温条件下都不稳定，尤其在传统湿法制粒烘箱干燥条件下高温杂质增长较快。中国专利CN101437493A（200780016227.3）在尝试制备选定DPP-IV抑制剂的药物组合物中，已观察到具有伯氨基或仲氨基的DPP-IV抑制剂显示与例如微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糊精的许多常用赋形剂的不相容性、降解问题。尽管化合物本身及其稳定，但其与固体剂型中所用的多种赋形剂及赋形剂的杂质反应。这都给制备优良的制剂带来不利。技术实现要素：发明目的：本发明的目的是提供一种高溶出度的合格利格列汀片剂。申请人发现，在制备利格列汀组合物时，仅仅是使用甘露醇、预胶化淀粉、聚维酮k30、气相二氧化硅、以及硬脂酸镁作为填辅料，所制备的片子，虽然溶出度达标，但容易出现碎片的情况。经过反复试验，实现了本发明。本发明的技术方案是：一种利格列汀片剂组合物，其特征在于，每1000片的组合物中含有利格列汀5g，甘露醇80-150g，聚乙二醇800010-25g，乳糖15-20g，预胶化淀粉10-46g，聚维酮k305-16g，硬脂酸镁1.8g，其中，利格列汀的粒径范围为D90=10-50μm。本发明的技术方案是：一种利格列汀片剂组合物，其特征在于，每1000片的组合物中含有利格列汀5g，甘露醇90-130g，聚乙二醇800013-22g，乳糖15-20g，预胶化淀粉15-40g，聚维酮k308-13g，硬脂酸镁1.8g，其中，利格列汀的粒径范围为D90=15-40μm。本发明的技术方案是：一种利格列汀片剂组合物，其特征在于，每1000片的组合物中含有利格列汀5g，甘露醇90g，聚乙二醇800013g，乳糖15g，预胶化淀粉15g，聚维酮k308g，硬脂酸镁1.8g，其中，利格列汀的粒径范围为D90=20μm。本发明的技术方案是：一种利格列汀片剂组合物，其特征在于，每1000片的组合物中含有利格列汀5g，甘露醇130g，聚乙二醇800022g，乳糖20g，预胶化淀粉40g，聚维酮k3013g，硬脂酸镁1.8g，其中，利格列汀的粒径范围为D90=30μm。本发明的技术方案是：一种利格列汀片剂组合物，其特征在于，每1000片的组合物中含有利格列汀5g，甘露醇100g，聚乙二醇800018g，乳糖18g，预胶化淀粉30g，聚维酮k3010g，硬脂酸镁1.8g，其中，利格列汀的粒径范围为D90=40μm。本发明组合物的制备方法，其特征在于，第一步采用气流粉碎机粉碎，将利格列汀粉碎至D90=10-50μm。第二步称取处方量的利格列汀，与处方量的聚乙二醇8000混合均匀。第三步称取处方量的其他辅料，与第二步所得混合物质混匀。第四步压片，8mm浅凹冲压片，硬度60-80N。本发明的有益效果：本发明技术方案提供了一种高溶出度片剂组合物，并解决了碎片问题。经过合理配伍，解决了CN101437493A（200780016227.3）专利所述不相容性和降解问题。实施例1、利格列汀5g，甘露醇80g，聚乙二醇800025g，乳糖15g，预胶化淀粉46g，聚维酮k305g，硬脂酸镁1.8g，其中，利格列汀的粒径范围为D90=10μm，按技术方案所述方法制备1000片。实施例2、利格列汀5g，甘露醇150g，聚乙二醇800010g，乳糖20g，预胶化淀粉10g，聚维酮k3016g，硬脂酸镁1.8g，其中，利格列汀的粒径范围为D90=50μm，按技术方案所述方法制备1000片，按技术方案所述方法制备1000片。实施例3、利格列汀5g，甘露醇90g，聚乙二醇800013g，乳糖15g，预胶化淀粉15g，聚维酮k308g，硬脂酸镁1.8g，其中，利格列汀的粒径范围为D90=20μm，按技术方案所述方法制备1000片。实施例4、利格列汀5g，甘露醇130g，聚乙二醇800022g，乳糖20g，预胶化淀粉40g，聚维酮k3013g，硬脂酸镁1.8g，其中，利格列汀的粒径范围为D90=30μm，按技术方案所述方法制备1000片。实施例5、利格列汀5g，甘露醇100g，聚乙二醇800018g，乳糖18g，预胶化淀粉30g，聚维酮k3010g，硬脂酸镁1.8g，其中，利格列汀的粒径范围为D90=40μm，按技术方案所述方法制备1000片。对照例1：称取处方量的利格列汀5g（D90=10μm）、甘露醇80g、预胶化淀粉46g、聚维酮k308g，硬脂酸镁1.8g，混合均匀，制成1000片。（参考实施例1）对照例2：称取处方量的利格列汀5g（D90=20μm）、甘露醇90g、预胶化淀粉15g、聚维酮k308g，硬脂酸镁1.8g，混合均匀，制成1000片。（参考实施例3）对照例3：称取处方量利格列汀5g（D90=30μm）、甘露醇130g、预胶化淀粉40g、聚维酮k3013g，硬脂酸镁1.8g，混合均匀，制成1000片。（参考实施例4）试验例1、将实施例1-5与对照例1-3样品，测量于盐酸介质中30min溶出度，溶出测定条件为：篮法，50转，溶出体积为900ml。具体数据见表1。表1实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5对照例1对照例2对照例31.0介质中30min溶出度999910098.699858083实验结果表明：本发明实施例1-5产品具有较高的溶出度。试验例2、将实施例1-5与对照例1-3样品各取20片，观察实施例与对照例片子的完整程度。将不完整片子的数量记录于表2.表2实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5对照例1对照例2对照例30天碎片数量无碎片无碎片无碎片无碎片无碎片3片不完整3片不完整3片不完整6个月碎片数量无碎片无碎片无碎片无碎片无碎片5片不完整4片不完整4片不完整表2数据说明本发明实施例样品，片子稳定。试验例3分别测定实施例1-5与对照例1-3样品的有关物质含量。结果记录于表3.表3实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5对照例1对照例2对照例3有关物质含量，%0.100.100.080.080.100.100.100.11表3数据说明本发明技术方案所得产品有关物质含量与对照例差别不明显。当前第1页1 2 3