可降解的膨胀性局部尿路腔内支架系统的制作方法

本发明涉及医疗器械领域，具体涉及在腔内治疗尿路狭窄(包括但不仅局限于肾盂输尿管连接部狭窄、输尿管狭窄、尿道狭窄等)的可降解性、膨胀性局部支架系统。

背景技术：

尸体研究表明肾积水的发病率为3.1％，2％-2.5％的儿童患有肾积水；尿路梗阻是导致肾积水的重要病因，而肾盂输尿管连接部狭窄、输尿管狭窄和尿道狭窄是临床上最常见的尿路梗阻类型。尿路梗阻的经典治疗方法是开放或腹腔镜手术切除狭窄段尿路，然后端-端吻合重建尿路的完整性；随着技术的进步，尿路腔内治疗逐步引入临床，其具有创伤小、恢复快、费用低的优点，被越来越多的医生所接受。

肾盂输尿管连接部梗阻和输尿管狭窄的腔内治疗方法包括狭窄、梗阻部位内切开术、球囊扩张术、带气囊的电导线内切开术等；国内外多项研究表明手术成功率在50％-70％左右，明显低于开放或腹腔镜手术治疗。在上述手术中，术后需留置双J管(即传统输尿管支架)支撑输尿管、引流尿液，受输尿管生理性狭窄和输尿管膀胱开口的限制，双J管的管径明显小于狭窄、梗阻部位所需扩张到的水平；病变部位术后发生瘢痕、狭窄、挛缩的时候，双J管起不到明显的支撑作用，明显降低了治疗效果。此外，如放置较粗的双J管则对正常输尿管部分产生明显的损伤作用。尿道狭窄常继发于淋病、创伤，腔内治疗方法主要包括球囊扩张、冷刀切开、激光治疗等，但尿道狭窄术后瘢痕组织有明显向心性生长的倾向，再次狭窄几率高；术后短期内需留置导尿管引流尿液，支撑狭窄段，但留置导尿管存在损伤正常尿道部分、并发尿路感染、降低患者生活质量的问题；拔出导尿管后常采用金属尿道探子行间断逆行扩张，给患者带来巨大痛苦，且治疗效果欠佳。

目前，临床上常用的尿路支架包括输尿管支架(主要指双J管)和导尿管，材质为橡胶、乳胶、金属等。上述支架管均为临时放置，根据材质和生成工艺的不同，双J管可留置1月-2年，导尿管一般留置时间小于2周；主要原因在于其留置时间过长可引起明显的尿路感染和附着结石形成(支架管作为异物可以吸附尿液溶质使之沉淀，进而形成结石)。此外，输尿管和尿道均有生理性狭窄部位，导致无法置入充分满足扩张要求的双J管和导尿管；当为了满足扩张要求而留置过粗双J管或导尿管时，不仅放置困难，对正常尿道管腔造成损伤；还会给患者带来巨大的痛苦。

因此需要新的尿路支架，用来在尿路梗阻术后有效地支撑病变部位的局部尿路，预防术后瘢痕增生、挛缩导致狭窄、梗阻复发；在支架的留置过程中尽可能减少甚至避免对正常尿路的影响，同时避免因支架存在而继发的尿路感染和附着结石形成。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一类可降解的膨胀性局部尿路腔内支架，用来在尿路狭窄、梗阻术后有效地支撑病变部位的局部尿路，预防术后瘢痕增生、挛缩导致狭窄、梗阻复发；其由可降解材料制作而成，在瘢痕稳定之后、附着结石形成之前降解，随尿液排出体外；其形式包括但不仅局限于裸支架、药物洗脱支架或药物涂层支架、覆膜支架等。

上述尿路腔内支架，裸支架定义为由可降解材料制作而成的支架骨干；药物洗脱支架或药物涂层支架定义为通过不同技术手段包覆一定的药物成分在裸支架上，药物成分起到相应的作用；覆膜支架定义为在支架上覆一层薄膜以防止纤维结缔组织、上皮组织穿越支架间隙进入支架腔内增生导致支架、尿路狭窄。

上述的尿路腔内支架，由可降解材料制成；可降解材料包括但不仅局限于可降解金属材料(包括但不仅局限于镁铝锌合金、镁锌钙合金、镁锂铝锌锆钙锶合金、钙锌合金、镁锌钇钕合金、铁基复合材料等，可为上述材料中的一种或几种的组合)和可降解高分子材料(包括但不仅局限于聚乙交酯、聚乙交酯-丙交酯、聚丙交酯、聚对二氧环己酮、改性聚乳酸、聚乳酸共聚物、聚羟基乙酸、聚ε-己内酯，聚三亚甲基碳酸酯、聚酸酐、聚氨基酸衍生碳酸酯、聚原酸酯、壳聚糖、聚羟基烷脂、聚4-羟基丁酸脂、交联聚乙烯吡咯烷酮等，可为上述材料中的一种或几种的组合)等，可为上述材料中的一种或几种的组合；优选可降解金属材料。

上述尿路腔内药物洗脱支架或药物涂层支架包覆的药物成分，包括但不仅局限于增殖抑制剂、愈创修复材料、结石生成抑制剂、抗生素类药物、显影剂等；可为上述药物成分中的一种或几种的组合。

上述尿路腔内药物洗脱支架或药物涂层支架包覆的用以抑制瘢痕组织增生、预防狭窄复发的增殖抑制剂，包括但不仅局限于巴马司他、金属蛋白酶抑制剂、17β-雌二醇、NO供体、2-氯去氧腺苷、2-脱氧助间型霉素、芬戈莫德、麦考酚钠、环孢素A及其衍生物、艾赛布可、赛尼哌、巴利昔单抗、抗胸腺球蛋白、依维莫司、甲氨蝶呤、内奥拉尔、环磷酰胺、布喹那钠、来氟米特、咪唑立宾、肝素、大黄素、砒霜、维甲酸、雷帕霉素、更生霉素、雷公藤及其衍生物、紫杉醇等，可为上述药物成分中的一种或几种的组合。

上述尿路腔内药物洗脱支架或药物涂层支架包覆的用以促进创面修复的愈创修复材料，包括但不仅局限于纤维素及其衍生物、透明质酸、海藻酸盐、硫酸软骨素、甲壳素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、丝素蛋白等，可为上述成分中的一种或几种的组合。

上述尿路腔内药物洗脱支架或药物涂层支架包覆的用以预防附着结石形成的结石形成抑制剂，包括但不仅局限于枸橼酸盐、镁剂、葡胺聚糖、氯化胺、蛋氨酸、乙酰羟肟酸、羟基脲、中草药(包括但不仅局限于泽泻、胖大海、金钱草、玉米须、芭蕉芯等)等，可为上述成分中的一种或几种的组合。

上述尿路腔内药物洗脱支架或药物涂层支架包覆的用以预防尿路感染的抗生素类药物，包括但不仅局限于青霉素类(包括但并不仅局限于阿莫西林、美洛西林、苯唑西林等)，头孢类(包括但并不仅局限于头孢曲松、头孢哌酮、头孢西丁等)，碳青霉烯类(包括但并不仅局限于亚胺培南、美罗培南、法罗培南等)，氧头孢烯类(包括但并不仅局限于拉氧头孢、氟氧头孢等)，单环β内酰胺类(包括但并不仅局限于氨曲南、卡芦莫南等)，β内酰胺酶抑制药(包括但并不仅局限于克拉维酸，舒巴坦、他唑巴坦等)，氨基糖甙类(包括但不仅局限于庆大霉素、阿米卡星、链霉素等)，喹诺酮类(包括但并不仅局限于环丙沙星、左氧氟沙星、奈替沙星等)，大环内脂类(包括但并不仅局限于红霉素、阿奇霉素、罗红霉素等)，林可霉素类(包括但并不仅局限于林可霉素、克林霉素等)，多肽类抗生素(包括但并不仅局限于万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素、杆菌肽等)，四环素类(包括但不仅局限于四环素、多西环素、米诺环素等)，氯霉素类(包括但不仅局限于氯霉素、甲砜霉素等)，磺胺类(包括但并不仅局限于磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、柳氮磺砒啶等)，抗病毒药(包括但并不仅局限于利巴韦林、拉米夫定、阿昔洛韦、金刚烷胺、扎那米韦、齐夫多定、扎西他宾、司他夫定、伐昔洛韦、更昔洛韦、阿糖胞苷、曲氟尿苷、碘苷、阿德福韦、奥司他韦、扎那米韦、恩替卡韦)，抗真菌药(包括但并不仅局限于两性霉素B、制霉素、灰黄菌素、酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑、联苯苄唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、特比萘芬、氧胞嘧啶)，抗结核药(包括但并不仅局限于异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠、乙硫异酰胺、卷曲霉素、环丝氨酸、利福定、利福喷汀、司帕沙星等)，呋喃妥因、呋喃唑酮、甲硝唑、甲氧苄啶等)等；可为上述药物成分中的一种或几种的组合。

上述尿路腔内药物洗脱支架或药物涂层支架包覆的用以使支架在X线下显影的显影剂，包括但不仅局限于硫酸钡、碘化物、可降解的金属材料、普通金属材料粉末、铋化合物等，可为上述成分中的一种或几种的组合。

上述尿路腔内覆膜支架的覆膜材料由可降解高分子材料制作而成，包括但不仅局限于聚乙交酯、聚乙交酯-丙交酯、聚丙交酯、聚对二氧环己酮、改性聚乳酸、聚乳酸共聚物、聚羟基乙酸、聚ε-己内酯，聚三亚甲基碳酸酯、聚酸酐、聚氨基酸衍生碳酸酯、聚原酸酯、壳聚糖、聚羟基烷脂、聚4-羟基丁酸脂、交联聚乙烯吡咯烷酮等，可为上述材料中的一种或几种的组合。

上述尿路腔内支架，在释放之前，需以压缩的形式置于外鞘内；释放后，膨胀变大，用以支撑病变部位输尿管；这就要求其结构具备可压缩性，包括但不仅局限于菱形、W形等，可为上述结构中的一种或几种的组合。值的一提的是，支架释放后膨胀的方式，包括但不仅局限于依靠自身弹性膨胀，球囊扩张辅助膨胀，记忆材料由温度或其他因素激发膨胀等，可为上述方式中的一种或几种的组合。

上述尿路腔内支架，释放之后其形状需适应局部尿路形态，包括但不仅局限于漏斗型、T型、圆筒形等，可为上述形状中的一种或几种的组合；支架的长度等于或适当大于狭窄段尿路长度，支架的内径等于或适当大于狭窄段尿路需扩张达到的内径水平。为避免释放后因尿路运动(输尿管蠕动和体外尿道被动活动)而造成的支架移位，可以考虑多种固定方案，包括但不仅局限于：适当增加支架长度，适当加大支架管腔内径，支架外侧缘设计毛刺或倒钩，支架两端或中间明显膨大用以支撑固定等，可为上述设计中的一种或几种的组合。其中需要注意的是，由于最终得到的尿路支架需要与尿路内壁相适应，因此在保证该支架与尿路的内壁结构相适应的同时，支架的尺寸规格可以根据临床需求来设计，针对不同临床需求而设计的支架的结构、形状、尺寸规格等均在发明的保护范围内。

上述尿路腔内支架的加工方式包括但不仅局限于编织、切割、雕刻、自然成型、二次加工成型等，可为上述方法中的一种或几种的组合。

上述尿路腔内支架的释放装置主要由外鞘和内芯组成，支架以压缩状态置于外鞘内，支架和内芯相接触但不相连接固定，外鞘与支架和内芯之间可相对自由滑动；使用时将支架推送至狭窄、梗阻等病变部位，固定内芯，后撤外鞘，准确释放支架，支架膨胀、内径增大支撑输尿管；还可使用适当球囊扩张支架，使其充分膨胀并紧贴尿路内壁。

上述尿路腔内支架留置在病变尿路部位后，还可根据患者实际情况的需要，使用特殊溶液灌洗达到溶解支架，但不损伤尿路组织的目的。

本发明所述可降解的膨胀性局部尿路腔内支架具有以下优点：

1.该支架可降解，在狭窄、梗阻部位瘢痕稳定之后、附着结石形成之前降解，既起到了暂时支撑扩张作用，又避免了附着结石形成这个并发症。

2.该支架为局部、可膨胀性尿路支架，在输送至目标部位之前，压缩在管径较小的外鞘内，到达目标部位以后，从外鞘中释放膨胀，支架内径可等于或适当大于狭窄尿路需扩张达到的内径水平，其长度等于或适当大于狭窄段尿路长度；同传统双J型输尿管支架和导尿管相比，避免了对狭窄部位以外正常尿路的干扰损伤，避开了尿路生理性狭窄部位对支架管腔内径的限制，从而保证了支架支撑扩张效果，有效地预防术后狭窄梗阻复发。

3.该支架可包覆增殖抑制剂、愈创修复材料、结石形成抑制剂、抗生素等，能够抑制病变部位瘢痕组织增生，降低狭窄、梗阻复发率，促进创面修复，抑制附着结石形成，并且可以降低尿路感染的发生率。

附图说明

图1为可降解的膨胀性局部尿路腔内支架结构示意图；

图2为可降解的膨胀性局部尿路腔内支架在尿路腔内释放后的形状示意图。

附图标记说明

1外鞘 2内芯 3压缩的支架 4膨胀的支架

具体实施方式

现结合附图对本发明做详细描述。

本发明设计了一类可降解的膨胀性尿路支架，支架由可降解金属材料和/或可降解高分子材料制作而成，使之可在尿路系统中降解(目标病变尿路部位瘢痕稳定之后，附着结石形成之前)，随尿液排出体外，起到暂时支撑扩张的作用。支架可包覆多种药物成分发挥相应作用，包括但不仅局限于增殖抑制剂、愈创修复材料、结石形成抑制剂、抗生素、显影剂等中的一种或几种的组合，起到抑制瘢痕组织增生、促进创面愈合、抑制附着结石形成、预防感染、使支架在X线下可见等作用。为了避免创面纤维结缔组织和/或上皮组织穿越支架上的空隙在支架腔内增生，进而引起支架、尿路狭窄、梗阻，支架可覆薄膜阻挡纤维结缔组织和/或上皮组织穿越；膜由可降解高分子材料制作而成。单纯由可降解金属或可降解高分子材料制成的支架为裸支架，包覆药物成分的支架为药物洗脱支架或药物涂层支架，支架上覆膜的为覆膜支架；裸支架、药物洗脱支架或药物涂层支架、覆膜支架是这类尿路支架的三种主要形式。

支架需放置在内径较小的外鞘中输送至目标部位，进而释放、膨胀，起到支撑扩张目标尿路的目的；这就要求支架的结构具备可压缩性，压缩后体积、内径变小，解除压缩后，体积、内径变大，恢复原状(图1a、1b、1c)；因此支架设计为可压缩结构，包括但不仅局限于菱形(图1d)、W形(图1e)等。尿路系统包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道，尿路系统的不同部位有不同的形态；而且在狭窄梗阻的情况下，梗阻近端尿路常积水扩张，形态发生明显改变；这就要求设计的支架形状需适应尿路在不同状况下的不同形态，包括但不仅局限于漏斗形、T形、圆筒形等(图2)，可为上述形状中的一种或几种的组合。支架的长度等于或适当大于狭窄段尿路长度，支架的内径等于或适当大于狭窄段尿路需扩张达到的内径水平。输尿管平滑肌具有从上向下蠕动的特点，男性尿道的体外部分活动度大；这些都可能使放置好的支架发生位移，因此需要有特殊的支架固定设计方案，包括但不仅局限于适当延长支架长度，适当增加支架管腔内径，支架外侧缘设计毛刺或倒钩，支架两端或中间明显膨大用以支撑固定等，可为上述设计中的一种或几种的组合。为制作满足上述条件的尿路腔内支架，可选择的加工方式包括但不仅局限于编织、切割、雕刻、自然成型、二次加工成型等，可为上述方法中的一种或几种的组合。

在置入目标部位之前，支架和内芯放置在外鞘中，支架和内芯相接触但不相连接固定，外鞘与支架和内芯之间可相对自由滑动；(图1a)使用时，将支架推送至狭窄、梗阻等病变部位，固定内芯，后撤外鞘，准确释放支架，支架膨胀、内径变大支撑输尿管，退出内芯和外鞘；(图1b、1c)还可使用适当球囊扩张支架，使其充分膨胀并紧贴尿路内壁。上述尿路腔内支架留置在病变尿路部位后，还可根据患者实际情况的需要，使用特殊溶液灌洗达到溶解支架，但不损伤尿路组织的目的。