本发明涉及一种用于化痰止咳的药物组合物，特别涉及一种高稳定性的复方愈创木酚磺酸钾口服溶液及其制备方法。
背景技术：
复方愈创木酚磺酸钾口服溶液用于感冒及过敏性支气管炎引起的咳嗽、多痰。其处方中含有愈创木酚磺酸钾、盐酸异丙嗪、氯化铵及辅料。愈创木酚磺酸钾是强力祛痰剂，使呼吸道腺体分泌增加，痰液被稀释，易于咳出；盐酸异丙嗪为抗组胺药，能对抗过敏反应所致的毛细血管扩张，降低毛细血管通透性，有轻度的支气管平滑肌解痉作用，亦有明显的中枢安定作用及一定的镇咳作用；氯化铵为盐类祛痰药，能反射性地增加呼吸道黏膜腺体的分泌，从而使痰易于咳出，有利于粘痰的清除。
复方愈创木酚磺酸钾口服溶液，稳定性较低，不利于保存，长时间放置后易出现结晶，且易氧化颜色加深，药物不稳定，影响药物使用。
本发明对此进行了研究，通过调整丙二醇与水的比例、口服溶液的pH值及加入抗氧化剂，同时通过制备方法步骤中特定的添加顺序，提高口服溶液的稳定性。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种高稳定性的复方愈创木酚磺酸钾口服溶液。
本发明的另一个目的是提供一种上述口服溶液的制备方法。
本发明的一个技术方案提供了一种复方愈创木酚磺酸钾口服溶液，以所述口服溶液1000mL计，所述口服溶液包含如下组分：
盐酸异丙嗪0.8～1.2g、愈创木酚磺酸钾23～27g、氯化铵8～12g、枸橼酸4.2～4.6g、枸橼酸钠0.7～0.74g、木糖醇0.5～3g、苯甲酸1.0～1.4g、抗氧化剂0.01～0.3g、pH调节剂适量、丙二醇100～200mL、余量为纯化水。
在上述口服溶液中，所述抗氧化剂选自盐酸半胱氨酸和维生素C中的一种或多种，其中优选的是盐酸半胱氨酸或维生素C。在本发明部分实施例中，所述抗氧化剂为维生素C。在本发明其余部分的实施例中，所述抗氧化剂为盐酸半胱氨酸。
优选地，上述口服溶液还包含水果口味香精，优选地包含柠檬香精1.0～1.5mL。
在上述口服溶液中，优选的pH调节剂为枸橼酸、枸橼酸钠、氢氧化钠和碳酸氢钠中的一种或多种，更优选为氢氧化钠或碳酸氢钠，优选的pH值为5.0～6.0。
本发明的另一个技术方案提供了一种制备上述口服溶液的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将配方量的木糖醇溶于已经煮沸15～20min的纯化水中；
(b)将配方量的枸橼酸钠、枸橼酸、氯化铵、愈创木酚磺酸钾按顺序加入到步骤(a)所得的溶液中；
(c)将配方量的苯甲酸完全溶解于50mL丙二醇中，生成的溶液加入到步骤(b)所得的溶液中；
(d)将配方量的抗氧化剂、盐酸异丙嗪加入到步骤(c)所得的溶液中；
(e)向步骤(d)所得的溶液中补加纯化水和丙二醇至配方量，用pH调节剂调节溶液的pH到5.0～6.0，搅拌均匀，过滤，灌装，杀菌。
优选地在步骤(b)所得的溶液中加入水果口味香精，优选柠檬香精。
在本发明的溶解步骤中当有不溶的杂质时，过滤除去。
在本发明提供的口服溶液中，盐酸异丙嗪、愈创木酚磺酸钾和氯化铵起到止咳化痰的作用；枸橼酸和枸橼酸钠既是缓冲溶液并且具有化痰的作用；木糖醇为甜味剂，并且不致龋且有防龋齿的作用，代谢不受胰岛素调节，糖尿病人可服用；抗氧化剂可以防止盐酸异丙嗪的氧化。
本发明提供的口服溶液中的组分、各组分的上述含量范围、pH的范围和丙二醇与纯化水的比例，是通过大量试验确定的。上述口服溶液的制备方法步骤中特定的添加顺序、pH范围、丙二醇与纯化水的比例的选择，使该口服溶液稳定性高，且长时间放置后不易出现结晶。
具体实施方式
下面举例对本发明做更详细地描述。但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
制备方法：
(a)将配方量的木糖醇溶于已经煮沸15～20min的纯化水中；
(b)将配方量的枸橼酸钠、枸橼酸、氯化铵、愈创木酚磺酸钾按顺序加入到步骤(a)所得的溶液中；
(c)将配方量的苯甲酸完全溶解于50mL丙二醇中，生成的溶液加入到步骤(b)所得的溶液中之后将柠檬香精加入步骤(b)所得溶液；
(d)将配方量的抗氧化剂、盐酸异丙嗪加入到步骤(c)所得的溶液中；
(e)向步骤(d)所得的溶液中补加纯化水和丙二醇至配方量，用pH调节剂调节溶液的pH到5.0～6.0，搅拌均匀，过滤，灌装，杀菌。
实施例2
1000mL的口服溶液包含如下成分：
盐酸异丙嗪0.9g、愈创木酚磺酸钾23g、氯化铵9g、枸橼酸4.2g、枸橼酸钠0.7g、木糖醇0.5g、苯甲酸1.0g、柠檬香精1.0mL、维生素C 0.01g、碳酸氢钠适量、丙二醇200mL、余量为纯化水。
重复实施例1中的制备方法，但抗氧化剂为维生素C，pH调节剂为碳酸氢钠，调节溶液的pH值为5.0。
实施例3
1000mL的口服溶液包含如下成分：
盐酸异丙嗪1.1g、愈创木酚磺酸钾26g、氯化铵11g、枸橼酸4.5g、枸橼酸钠0.73g、木糖醇2.8g、苯甲酸1.3g、柠檬香精1.4mL、维生素C 0.3g、碳酸氢钠适量、丙二醇100mL、余量为纯化水。
重复实施例1中的制备方法，但抗氧化剂为维生素C，pH调节剂为碳酸氢钠，调节溶液的pH值为6.0。
实施例4
1000mL的口服溶液包含如下成分：
盐酸异丙嗪1.0g、愈创木酚磺酸钾25g、氯化铵10g、枸橼酸4.4g、枸橼酸钠0.72g、木糖醇2.5g、苯甲酸1.2g、柠檬香精1.3mL、维生素C 0.1g、碳酸氢钠适量、丙二醇150mL、余量为纯化水。
重复实施例1中的制备方法，但抗氧化剂为维生素C，pH调节剂为碳酸氢钠，调节溶液的pH值为5.5。
实施例5
1000mL的口服溶液包含如下成分：
盐酸异丙嗪0.9g、愈创木酚磺酸钾23g、氯化铵9g、枸橼酸4.2g、枸橼酸钠0.7g、木糖醇0.5g、苯甲酸1.0g、柠檬香精1.0mL、盐酸半胱氨酸0.01g、氢氧化钠适量、丙二醇200mL、余量为纯化水。
重复实施例1中的制备方法，但抗氧化剂为盐酸半胱氨酸，pH调节剂为氢氧化钠，调节口服溶液的pH值为5.0。
实施例6
1000mL的口服溶液包含如下成分：
盐酸异丙嗪1.1g、愈创木酚磺酸钾26g、氯化铵11g、枸橼酸4.5g、枸橼酸钠0.73g、木糖醇2.8g、苯甲酸1.3g、柠檬香精1.4mL、盐酸半胱氨酸0.3g、氢氧化钠适量、丙二醇100mL、余量为纯化水。
重复实施例1中的制备方法，但抗氧化剂为盐酸半胱氨酸，pH调节剂为氢氧化钠，调节口服溶液的pH值为6.0。
实施例7
1000mL的口服溶液包含如下成分：
盐酸异丙嗪1.0g、愈创木酚磺酸钾25g、氯化铵10g、枸橼酸4.4g、枸橼酸钠0.72g、木糖醇2.5g、苯甲酸1.2g、柠檬香精1.3mL、盐酸半胱氨酸0.1g、氢氧化钠适量、丙二醇150mL、余量为纯化水。
重复实施例1中的制备方法，但抗氧化剂为盐酸半胱氨酸，pH调节剂为氢氧化钠，调节口服溶液的pH值为5.5。
稳定性数据
长期实验
1、实施例2制得的复方愈创木酚磺酸钾口服溶液包装：药用塑料瓶
考察条件：温度条件25℃±2℃，相对湿度60％±10％；结果如下表1：
2、实施例3制得的复方愈创木酚磺酸钾口服溶液包装：药用塑料瓶
考察条件：度条件25℃±2℃，相对湿度60％±10％；结果如下表2：
3、实施例4制得的复方愈创木酚磺酸钾口服溶液包装：药用塑料瓶
考察条件：度条件25℃±2℃，相对湿度60％±10％；结果如下表3：
4、实施例5制得的复方愈创木酚磺酸钾口服溶液包装：药用塑料瓶
考察条件：度条件25℃±2℃，相对湿度60％±10％；结果如下表4：
5、实施例6制得的复方愈创木酚磺酸钾口服溶液包装：药用塑料瓶
考察条件：度条件25℃±2℃，相对湿度60％±10％；结果如下表5：
6、实施例7制得的复方愈创木酚磺酸钾口服溶液包装：药用塑料瓶
考察条件：度条件25℃±2℃，相对湿度60％±10％；结果如下表6：
由以上试验看出，在长期稳定实验中，本发明制得的口服溶液中的有效成分愈创木酚酸钾、盐酸异丙嗪和氯化铵的含量稳定，没有明显下降，稳定性高，不易产生结晶，有效期长等优点，有效保证了药品质量和患者用药的安全性。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。