本发明涉及药用医学，具体涉及一种兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂及其制备方法。
背景技术：
随着畜牧养殖的发展，猪、牛、羊、鸡等动物的进行集中密集养殖的较多，在此密集饲养条件下，呼吸道疾病、继发的混合感染型疾病更易发展、传播。因此，降低动物呼吸道疾病及继发性感染，促进动物健康生长显得尤其重要。现在市场上的兽用治疗呼吸道疾病的药品种繁多。
盐酸头孢噻呋具广谱杀菌作用，对革兰氏阳性. 革兰氏阴性包括产内酰胺酶菌株均有效。敏感菌有巴斯德氏菌，放线杆菌，沙门氏菌，链球菌，葡萄球菌等。抗菌活性比氨苄西林强，对链球菌的活性也比喹诺酮类抗菌药强。曾从牛呼吸道疾病病料中分离出病原菌，经测试其M1C90分别为：容血性巴斯德氏菌≤0.06（0.03~0.13），多杀性巴斯德氏菌≤0.06（0.03~0.25），昏睡嗜血杆菌（≤0.06（0.03~0.13），属高度敏感。支气管炎博得特氏菌对本品耐药。对猪病原菌的MIC90分别为胸膜肺炎放线杆菌≤0.03，多杀性巴斯德氏菌≤0.03，多杀性巴斯德氏菌≤0.03和霍乱沙门氏菌≤01.0，鼠伤寒沙门氏菌2.0，大肠杆菌1.0。
目前盐酸头孢噻呋注射液、注射用盐酸头孢噻呋等产品的剂型有粉针剂、注射剂等多种剂型，而且这些剂型的盐酸头孢噻呋产品的保质期在药典中规定为两年，但是由于该药品由于储存过程中的条件变化，使该类药物中的有效成分含量降低，从而降低药效。例如，盐酸头孢噻呋注射液注射液储存两年后，其有效成分含量降低20%左右。
技术实现要素：
本发明是要解决现有的盐酸头孢噻呋产品的稳定性差、而且单方产品不能达到明显治疗效果的技术问题，而提供一种兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂及其制备方法。
本发明的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂是由盐酸头孢噻呋、盐酸大观霉素、双氯芬酸钠、马来酸氯苯那敏、植物油、氢化蓖麻油、卵磷脂、三氯叔丁醇、乳化剂、表面活性剂组成的混悬剂，其中每1000ml的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂中含盐酸头孢噻呋30-60g、盐酸大观霉素20-50g、马来酸氯苯那敏3-6g、双氯芬酸钠10-40g、植物油800-950ml、氢化蓖麻油2-3g、卵磷脂3-8g、三氯叔丁醇5-12g、乳化剂10-60ml、表面活性剂10-50ml，其余为植物油。
上述的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂的制备方法是按以下步骤进行：
一、按每1000ml的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂中含盐酸头孢噻呋30-60g、盐酸大观霉素20-50g、马来酸氯苯那敏3-6g、双氯芬酸钠10-40g、植物油800-950ml、氢化蓖麻油2-3g、卵磷脂3-8g、三氯叔丁醇5-12g、乳化剂10-60ml、表面活性剂10-50m，其余为植物油。
二、将盐酸头孢噻呋、盐酸大观霉素、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸钠、乳化剂加入30%的植物油中，充分搅拌均匀，得到A液；
三、另取50%的植物油，加热至95℃，将氢化蓖麻油、卵磷脂、三氯叔丁醇、表面活性剂加入，充分搅拌溶解，冷却至50℃，得到B液；
四、将步骤三得到的B液加入步骤二得到的A液中，搅拌均匀后；
五、用植物油定容，充分搅拌均匀30分钟，过高速剪切混合乳化机2分钟，转速为17000转/分钟，制得混悬液。
本发明的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂是乳白色或微黄色混悬液体，其适用对象是：各种家畜、家禽或宠物等的链球菌、沙门氏菌、放线杆菌、葡萄球菌。其用药途径是：肌内注射给药。剂量为：按0.1ml/kg体重给药。
本发明是以盐酸头孢噻呋、盐酸大观霉素、马来酸氯苯那敏和双氯芬酸钠做为主要成分，以植物油为溶剂，复合而成的一种油乳混悬剂型，这种油乳混悬剂，提高了药物的稳定性。经试验证明，在相同的存储条件下储存两年后，普通的盐酸头孢噻呋混悬液、盐酸头孢噻呋溶液中有效物质头孢噻呋的含量会降低为20%左右，而本发明兽用复方盐酸头孢噻呋混悬液中有效物质头孢噻呋的含量仅降低1.5%左右，稳定性显著提高。同时，该油乳混悬剂型，药物分布均匀，通过肌内注射给药。
本发明的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬液通过利用头孢噻呋、盐酸大观霉素、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸钠和三氯叔丁醇的协同作用，不仅对动物呼吸道疾病、胃肠道疾病具有良好作用，还能有效的预防疾病的发生。本发明的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬液可用于治疗家畜呼吸道、胃肠道等疾病。
具体实施方式
具体实施方式一： 本实施方式的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬液是由盐酸头孢噻呋、盐酸大观霉素、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸钠、植物油、氢化蓖麻油、卵磷脂、三氯叔丁醇、乳化剂、表面活性剂组成的混悬液，其中每1000ml的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂中含盐酸头孢噻呋30-60g、盐酸大观霉素20-50g、马来酸氯苯那敏3-6g、双氯芬酸钠10-40g、植物油800-950ml、氢化蓖麻油2-3g、卵磷脂3-8g、三氯叔丁醇5-12g、乳化剂10-60g、表面活性剂10-50ml，其余为植物油。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是所述的植物油是大豆油或蓖麻油。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二不同的是所述的乳化剂是阿拉伯胶、硬脂酸镁和氢氧化铝中一种或其中几种按任意比的组合。其它与具体实施方式一或二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是所述的表面活性剂是吐温-80、泊洛沙姆和司盘-80中的一种或其中几种按任意比的组合。其它与具体实施方式一至三之一相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是每1000ml兽用复方盐酸头孢噻呋混悬液中三氯叔丁醇5-8g其它与具体实施方式一至四之一相同。
本实施方式中三氯叔丁醇除有防腐作用外，也是一种助悬剂，增强乳化剂和植物油的效果，使得兽用驱虫油乳剂不易分层。同时还能有效的稳定有效成分含量，防止兽用驱虫油乳剂变质
具体实施方式六：具体实施方式一所述的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬液的制备方法是按以下步骤进行：
一、按每1000ml的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂中含盐酸头孢噻呋30-60g、盐酸大观霉素20-50g、马来酸氯苯那敏3-6g、双氯芬酸钠10-40g、植物油800-950ml、氢化蓖麻油2-3g、卵磷脂3-8g、三氯叔丁醇5-12g、乳化剂10-60g、表面活性剂10-50ml，其余为植物油。
二、将盐酸头孢噻呋、盐酸大观霉素、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸钠、乳化剂加入30%的植物油中，充分搅拌均匀，得到A液；
三、另取50%的植物油，加热至95℃，将氢化蓖麻油、卵磷脂、三氯叔丁醇、表面活性剂加入，充分搅拌溶解，冷却至50℃，得到B液；
四、将步骤三得到的B液加入步骤二得到的A液中，搅拌均匀后；
五、用植物油定容，充分搅拌均匀30分钟，过高速剪切混合乳化机2分钟，转速为17000转/分钟，制得混悬液。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式六不同的是步骤一中所述的植物油是大豆油或蓖麻油。其它与具体实施方式七相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式六或七不同的是步骤一中所述的乳化剂是阿拉伯胶、硬脂酸镁和氢氧化铝中一种或其中几种按任意比的组合。其它与具体实施方式七或八相同。
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式六至八之一不同的是所述的表面活性剂是吐温-80、泊洛沙姆和司盘-80中的一种或其中几种按任意比的组合。其它与具体实施方式六至八之一相同。
用以下实施例验证本发明的有益效果：
实例1：本实例1的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂的制备方法是按以下步骤进行：
一、按每1000ml的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂中含盐酸头孢噻呋30g、盐酸大观霉素25g、马来酸氯苯那敏5g、双氯芬酸钠20g、蓖麻油900ml、氢化蓖麻油2g、卵磷脂3g、三氯叔丁醇5g、阿拉伯胶10g、硬脂酸镁12g、司盘-80 10ml，其余为蓖麻油。
二、将盐酸头孢噻呋、盐酸大观霉素、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸钠、阿拉伯胶、硬脂酸镁加入30%的蓖麻油中，充分搅拌均匀，得到A液；
三、另取50%的蓖麻油，加热至95℃，将氢化蓖麻油、卵磷脂、三氯叔丁醇、司盘-80加入，充分搅拌溶解，冷却至50℃，得到B液；
四、将步骤三得到的B液加入步骤二得到的A液中，搅拌均匀后；
五、用蓖麻油定容，充分搅拌均匀30分钟，过高速剪切混合乳化机2分钟，转速为17000转/分钟，制得混悬液。
实例2：本实例2的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂的制备方法是按以下步骤进行：
一、按每1000ml的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂中含盐酸头孢噻呋35g、盐酸大观霉素30g、马来酸氯苯那敏6g、双氯芬酸钠25g、蓖麻油850ml、氢化蓖麻油2.5g、卵磷脂4g、三氯叔丁醇7g、阿拉伯胶12g、氢氧化铝10g、司盘-80 10ml、泊洛沙姆20g，其余为蓖麻油。
二、将盐酸头孢噻呋、盐酸大观霉素、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸钠、阿拉伯胶、氢氧化铝加入30%的蓖麻油中，充分搅拌均匀，得到A液；
三、另取50%的蓖麻油，加热至95℃，将氢化蓖麻油、卵磷脂、三氯叔丁醇、司盘-80、泊洛沙姆加入，充分搅拌溶解，冷却至50℃，得到B液；
四、将步骤三得到的B液加入步骤二得到的A液中，搅拌均匀后；
五、用蓖麻油定容，充分搅拌均匀30分钟，过高速剪切混合乳化机2分钟，转速为17000转/分钟，制得混悬液。
实例3：本实例3的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂的制备方法是按以下步骤进行：
一、按每1000ml的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂中含盐酸头孢噻呋40g、盐酸大观霉素30g、马来酸氯苯那敏5g、双氯芬酸钠30g、大豆油900ml、氢化蓖麻油3g、卵磷脂4g、三氯叔丁醇7g、阿拉伯胶12g、氢氧化铝10g、吐温-80 15ml、泊洛沙姆20g，其余为大豆油。
二、将盐酸头孢噻呋、盐酸大观霉素、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸钠、阿拉伯胶、氢氧化铝加入30%的大豆油中，充分搅拌均匀，得到A液；
三、另取50%的大豆油，加热至95℃，将氢化蓖麻油、卵磷脂、三氯叔丁醇、吐温-80、泊洛沙姆加入，充分搅拌溶解，冷却至50℃，得到B液；
四、将步骤三得到的B液加入步骤二得到的A液中，搅拌均匀后；
五、用大豆油定容，充分搅拌均匀30分钟，过高速剪切混合乳化机2分钟，转速为17000转/分钟，制得混悬液。
实例4：本实例4的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂的制备方法是按以下步骤进行：
一、按每1000ml的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂中含盐酸头孢噻呋50g、盐酸大观霉素50g、马来酸氯苯那敏5g、双氯芬酸钠35g、大豆油950ml、氢化蓖麻油3g、卵磷脂4g、三氯叔丁醇7g、阿拉伯胶15g、泊洛沙姆25g，其余为大豆油。
二、将盐酸头孢噻呋、盐酸大观霉素、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸钠、阿拉伯胶加入30%的大豆油中，充分搅拌均匀，得到A液；
三、另取50%的大豆油，加热至95℃，将氢化蓖麻油、卵磷脂、三氯叔丁醇、泊洛沙姆加入，充分搅拌溶解，冷却至50℃，得到B液；
四、将步骤三得到的B液加入步骤二得到的A液中，搅拌均匀后；
五、用大豆油定容，充分搅拌均匀30分钟，过高速剪切混合乳化机2分钟，转速为17000转/分钟，制得混悬液。
将本实例1~4制备的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂用于以下的临床试验，其结果如下：
1、急性毒性试验：取健康小白鼠60只，其平均体重为20.2 g，随机分成两大组，每大组30只，精确称定小白鼠体重，按体重大小均匀再将每个大组再分配成6小组，分别按每公斤体重0.05ml、0.1ml、0.2ml、0.4ml、0.6ml及1ml肌内注射本品，注射后观察3天，其中第一大组喂实施例1制备的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂，第二大组喂实施例4制备的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂。如表1所示。
表1急性毒性试验结果
本试验结果表明：无一例出现死亡，也未发现有任何的不良反应。可以看出实例1和4制备的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂，本品在每公斤体重0.2ml正常使用剂量下使用是安全的。
2、药物代谢试验：取健康试验兔20只，随机分成两大组，精确称量，第一组的平均体重2.6公斤,第二组的平均体重为2.5公斤。分别取实施例1和4制备的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂均按每公斤体重肌肉注射本品0.2ml, 其中第一大组注射实施例1制备的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂，第二大组注射实施例4制备的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂，分别于0.5h、2h、4h、8h、16h、32h、48h、60h、72h、84h采试验兔心血，分别测定试验兔血液中盐酸头孢噻呋、盐酸大观霉素、马来酸氯苯那敏、双氯芬酸钠，结果第一大组，在72h时仍能检测每ml血液中含1μg的盐酸头孢噻呋，在84小时血液中仍能检出盐酸头孢噻呋。第二大组，在72h时仍能检测每ml血液中含1.3μg的盐酸头孢噻呋，在84小时血液中仍能检出盐酸头孢噻呋。结果表明，本实施例的兽用复方盐酸头孢噻呋混悬剂的药效可长达72h以上。
3、体外抑菌对比试验：取盐酸头孢噻呋注射液，以嗜血副猪杆菌作为试验菌，以二倍稀释法将二种药物进行稀释，结果本品的最小抑菌浓度为盐酸头孢噻呋注射液的1/4。这一结果表明，从实验室试验表明本品的疗效优于烟酸诺氟沙星注射液。
4、临床药效试验：取自然发病白痢仔猪60头，按体重大小随机分成二组,每组30头,平均体重6.2公斤,分别按每公斤体重0.2ml肌肉注射本品及盐酸头孢噻呋注射液(含盐酸头孢噻呋5%),结果一次治愈率本品和注B组分别为93%和77%，二次治愈率分别为97%和83%。结果表明，本品在临床药效上优于单方盐酸头孢噻呋注射液。
5、产品的稳定性试验：本品保存于40℃的环境温度下，通过6个月的观察及检测，结果，产品颜色变化不大，仍在规定的范围，盐酸头孢噻呋的相对含量下降仅为1.8%，盐酸大观霉素的相对含量仅下降为0.3%，马来酸氯苯那敏的相对含量下降仅为0.4%，双氯芬酸钠的相对含量下降仅为0.6%。结果表明，本品的保质期应为不低于规定有效期二年。