一种无菌医用超声耦合贴片及其制备方法与流程

文档序号:11093936
本发明涉及一种耦合贴片,具体涉及一种无菌医用超声耦合贴片及其制备方法。
背景技术
:随着临床上超声诊断技术图像的清晰度和分辨率不断提高和改善,超声检查的应用越益广泛。医用超声耦合剂对改善超声诊断技术的清晰度和分辨率发挥着极其重要的作用。医用超声耦合剂可以驱除超声探头与人体组织之间的空气,从而建立高效、保真的超声传播通道,理想的耦合剂应具备导声性能好、图像清晰、分辨力高;对人无毒无刺激,与皮肤黏膜生物相容性好;不损伤超声探头,不污染衣物等特点。按照临床应用途径的不同,医用超声耦合剂可分为介入性耦合剂和非介入性耦合剂。前者指可供体腔及粘膜进行超声诊断及治疗用的无菌耦合剂,后者指仅供在皮肤上进行诊断用的耦合剂,而我国目前绝大多数为非介入性耦合剂。传统的超声耦合剂多为液体,以涂抹的方式应用,但存在一定的局限性。当采用超声波治疗时,被皮肤吸收的药物与液体耦合剂一同使用时,作为治疗目的的药物与液体耦合片将会混合,极有可能产生无法预测的化学反应,且无法应用于人体弯曲部位或不适于接触破损的部位。此外,使用后需要使用水清洗或者卫生纸直接擦拭以去除残余耦合剂,这样操作既不方便也不卫生。近年来兴起的固态超声耦合剂可克服液体超声耦合剂上述的缺陷,可用于身体表面的任何部分。现有技术中固态超声耦合剂多以水性高分子材料作为主要成分,添加一定的保湿剂、防腐剂、着色剂等物质,经固化制成,如:公开号为CN105536005A的中国专利申请公开了一种固态医用超声耦合贴片及其制备方法,该超声耦合贴片,按质量百分比由以下成分组成:海藻酸钠聚合物1.0%-6.0%、卡拉胶1.0%-5.0%、黄原胶0.03%-0.05%、羟甲基纤维素0.1%-0.8%、丙二醇2.0%-15%、甘油2.0%-15%、防腐剂0.01%-0.12%,余量为去离子水。但该专利中的卡拉胶形成的凝胶遇光易降解,容易失去黏度,液化。因此,有必要开发一种安全、有效且稳定的无菌固态超声耦合剂,以满足市场需求。技术实现要素:为解决现有技术存在的问题,本发明的目的在于提供一种安全、有效且稳定的无菌医用超声耦合贴片及其制备方法。本发明提供的技术方案为如下:一种无菌医用超声耦合贴片由以下重量百分比计的组分组成:水性聚氨酯10~15%、改性田箐胶10~25%、海藻酸丙二醇酯4~8%、丙二醇油酸单酯2~6%、聚乙二醇4~12%、吡咯烷酮羧酸钠2~8%、防腐剂0.01~0.05%、余量为去离子水。优选地,所述的无菌医用超声耦合贴片由以下重量百分比计的组分组成:水性聚氨酯10%、改性田箐胶20%、海藻酸丙二醇酯6%、丙二醇油酸单酯4%、聚乙二醇8%、吡咯烷酮羧酸钠6%、防腐剂0.02%、余量为去离子水。上述的改性田箐胶为田箐胶与乙烯基吡咯烷酮接枝共聚物,具有良好的生物相容性和生物可降解性,通过辐射接枝技术在田箐胶分子的主链、侧链上的羟基、羧基等活性基团引入乙烯基吡咯烷酮,可显著提高田箐胶的光、热稳定性,并对田箐胶的粘度具有一定的调节作用,降低田箐胶的粘度,提高田箐胶的凝胶强度,使其形成的凝胶力学性质与人体组织相近,所述的改性田箐胶的制备方法包括以下步骤:(1)取一定量的田箐胶粉分散于冷水中,制成质量分数为0.4%的胶液,在搅拌状态下滴加1mol/L的盐酸溶液调制pH至5~6,然后往胶液中慢慢滴加乙烯基吡咯烷酮,继续搅拌20min,随后将胶液进行超声震荡10min,并通入氮气,得混合物,备用;(2)将步骤(1)处理得到的混合物进行γ-射线辐射处理10~15min,然后取出放置2~3h,在搅拌下缓慢滴加2~3倍体积的无水乙醇,继续搅拌5min,2000r/min离心15min,取沉淀加水搅拌溶解,再次缓慢滴加2~3倍体积的无水乙醇,4000r/min离心10min,将沉淀进行干燥,得粗提物;(3)将步骤(2)处理得到的粗提物置于索氏提取器中,加入无水乙醇抽提24h,以除去反应生成的聚乙烯吡咯烷酮,然后在50℃条件下真空干燥,即得纯化的改性田箐胶。进一步地,所述改性田箐胶的制备方法步骤(1)中的田箐胶粉和乙烯基吡咯烷酮的质量比为1:(3~6)。优选地,所述改性田箐胶的制备方法步骤(1)中的田箐胶粉和乙烯基吡咯烷酮的质量比为1:4。进一步地,所述改性田箐胶的制备方法步骤(2)中的γ-射线辐射剂量为3~20kGy。本发明所述的水性聚氨酯为市售产品,选自端乙烯基聚氨酯、端氨基聚氨酯、端羟基聚氨酯、端丙烯酸酯基聚氨酯、端异氰酸酯基聚氨酯中的至少一种。优选地,所述的水性聚氨酯为端丙烯酸酯基聚氨酯。进一步地,所述的防腐剂为二甲基异噻唑啉酮、咪唑烷基脲、二羟甲基二甲基乙内酰脲、苯氧乙醇、碘丙炔醇丁基氨甲酸酯、DMDM乙内酰脲中的至少一种。此外,本发明还提供一种所述的无菌医用超声耦合贴片的制备方法,其包括以下步骤:(1)往水性聚氨酯中加入水,搅拌至完全溶解,然后分多次少量加入改性田箐胶,振荡溶解30~60min,得混合物;(2)往步骤(1)得到的混合物中加入海藻酸丙二醇酯、丙二醇油酸单酯,升温至50~60℃,保温继续搅拌25~30min,然后加入聚乙二醇、吡咯烷酮羧酸钠,搅拌混合均匀;(3)待步骤(2)得到的物料降温至室温,加入防腐剂,并搅拌均匀,制成成品液;(4)将成品液抽真空消泡6~10min,然后在真空条件下注入模具,经固化,脱模后进行紫外灭菌,然后包装即得无菌医用超声耦合贴片,所述的紫外灭菌条件为:紫外波长范围为200~280nm,辐射照射剂量为4.5~10kJ/m2,灭菌时间为2h。本发明所述的无菌医用超声耦合贴片可根据临床应用的需要,制成B超设备使用的常规尺寸、形状,包括但不限于MP-A型、不规则形规格MP-B型。所述的MP-A型圆形规格,直径×厚度:90×8mm、90×10mm、90×15mm、90×20mm、100×10mm、100×15mm、100×20mm、90×25mm、20×2mm、25×2mm、20×5mm。所述的不规则形规格MP-B型:B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9。本发明所述的无菌医用超声耦合贴片外观为半透明或透明状,并可通过添加相应的着色剂制成带有颜色的耦合贴片。上述的改性田箐胶制备方法中,当田箐胶与乙烯基吡咯烷酮以质量比为1:(3~6)的比例进行反应,接枝率随着乙烯基吡咯烷酮的用量增加而增加,但同时乙烯基吡咯烷酮自身聚合程度也在增加,导致乙烯基吡咯烷酮单体的转化率降低,当田箐胶与乙烯基吡咯烷酮以质量比为1:4的比例进行反应,乙烯基吡咯烷酮单体的转化率达到最佳,达43.85%,且接枝率达108.16%。本发明以水性聚氨酯和改性田箐胶作为固态超声耦合贴片的主要制备成分,具有一般水性凝胶无法比拟的韧性和组织负载能力,制成的固态超声耦合贴片表面光滑、无油腻感。经改性后的田箐胶具有优良的声学性能,与水性聚氨酯合用制成的超声耦合贴片能够产生与人体软组织最为接近的声学性能,从而提高超声诊断的准确性。所述的海藻酸丙二醇酯有利于提高改性田箐胶抗盐性,防止改性田箐胶与金属离子发生交联,形成具有一定抗水性的网状结构的高粘弹性冻胶。所述的不饱和脂肪酸单酯丙二醇油酸单酯可有效抑制固态超声耦合贴片在制备过程中形成起泡,使制成的固态超声耦合贴片具有良好的声传导性能。与现有技术相比,本发明的优势在于:(1)本发明提供的无菌医用超声耦合贴片的外观为无色透明状,且无气泡、无不溶异物,具有与人体软组织最为接近的声学性能,其声速、声特性阻抗率和声衰减系数斜率均符合《中华人民共和国医药行业标准》YY0299-2008中关于医药超声耦合剂的标准,具有较高的超声诊断的准确性。(2)本发明提供的无菌医用超声耦合贴片具有优良的生物相容性,对皮肤细胞无毒性,无致敏性、无刺激,安全性高。(3)本发明提供的无菌医用超声耦合贴片对光、热均稳定,在37℃放置180天或在50℃放置90天,其外表光滑,表面上无液化现象,且没有出现霉变或异味,稳定性好。(4)本发明提供的无菌医用超声耦合贴片符合《中国药典》关于无菌的要求,可作为介入性耦合剂,应用于体腔及粘膜进行超声诊断及治疗用。具体实施方式以下通过具体实施方式进一步描述本发明,但本发明不仅仅限于以下实施例。实施例1改性田箐胶制备与性能检测A-D组改性田箐胶的制备原料见下表:组别A组B组C组D组田箐胶粉:乙烯基吡咯烷酮(质量比)1:31:41:51:6制备方法:(1)取一定量的田箐胶粉分散于冷水中,制成质量分数为0.4%的胶液,在搅拌状态下滴加1mol/L的盐酸溶液调制pH至6,然后往胶液中慢慢滴加乙烯基吡咯烷酮,继续搅拌20min,随后将胶液进行超声震荡10min,并通入氮气,得混合物,备用;(2)将步骤(1)处理得到的混合物进行γ-射线辐射处理12min,辐射剂量为3~20kGy,然后取出放置3h,在搅拌下缓慢滴加2倍体积的无水乙醇,继续搅拌5min,2000r/min离心15min,取沉淀加水搅拌溶解,再次缓慢滴加2倍体积的无水乙醇,4000r/min离心10min,将沉淀进行干燥,得粗提物;(3)将步骤(2)处理得到的粗提物置于索氏提取器中,加入无水乙醇抽提24h,以除去反应生成的聚乙烯吡咯烷酮,然后在50℃条件下真空干燥,即得纯化的改性田箐胶。改性田箐胶性能检测:接枝率%=(W2-W1)/W1×100,单体转化率%=(W2-W1)/W3×100,其中,W1为田箐胶粉的质量,W2为改性田箐胶的质量,W3为乙烯基吡咯烷酮的质量。结果见下表1。表1改性田箐胶接枝率和乙烯基吡咯烷酮单体转化率组别A组B组C组D组接枝率(%)105.73108.16112.35115.04单体转化率(%)42.2843.8539.5434.72结果显示,田箐胶与乙烯基吡咯烷酮以质量比为1:(3~6)的比例进行反应,接枝率随着乙烯基吡咯烷酮的用量增加而增加,但同时乙烯基吡咯烷酮自身聚合程度也在增加,导致乙烯基吡咯烷酮单体的转化率降低,当田箐胶与乙烯基吡咯烷酮以质量比为1:4的比例进行反应,乙烯基吡咯烷酮单体的转化率达到最佳,达43.85%,且接枝率达108.16%(B组)。以下无菌医用超声耦合贴片的制备均以B组制得的改性田箐胶作为原料。实施例2-6和对比例1-3无菌医用超声耦合贴片的制备本发明实施例2-6和对比例1-3的无菌医用超声耦合贴片由下表所述的重量百分比计的组分组成:实施例2的制备方法为:(1)往端丙烯酸酯基聚氨酯中加入水,搅拌至完全溶解,然后分多次少量加入改性田箐胶,振荡溶解40min,得混合物;(2)往步骤(1)得到的混合物中加入海藻酸丙二醇酯、丙二醇油酸单酯,升温至50℃,保温继续搅拌25min,然后加入聚乙二醇、吡咯烷酮羧酸钠,搅拌混合均匀;(3)待步骤(2)得到的物料降温至室温,加入二咪唑烷基脲,并搅拌均匀,制成成品液;(4)将成品液抽真空消泡8min,然后在真空条件下注入模具,经固化,脱模后进行紫外灭菌,然后包装即得无菌医用超声耦合贴片,所述的紫外灭菌条件为:紫外波长范围为280nm,辐射照射剂量为6kJ/m2,灭菌时间为2h。实施例3-6和对比例1-3的无菌医用超声耦合贴片的制备方法参考实施例2。试验例一、无菌医用超声耦合贴片理化特性检测根据《中华人民共和国药典》2010年版、GB/T15261-2008、GB/T16886.5-2003、GB/T16886.10-2005、卫生部消毒技术规范(2002年版)中第2.1.11.3.1项,分别对本发明实施例2-6和对比例1-3制得的无菌医用超声耦合贴片的外观、密度、pH值和声学性能进行检测,结果见下表2。表2本发明无菌医用超声耦合贴片的外观、密度、pH值检测结果组别外观密度(g/cm3)pH值实施例2无色透明状、无气泡、无不溶异物1.0116.86实施例3无色透明状、无气泡、无不溶异物1.0126.88实施例4无色透明状、无气泡、无不溶异物1.0146.89实施例5无色透明状、无气泡、无不溶异物1.0226.93实施例6无色透明状、无气泡、无不溶异物1.0266.82对比例1无色透明状、无气泡、无不溶异物1.0456.75对比例2无色透明状、无气泡、无不溶异物1.0406.87对比例3无色透明状、有少量气泡、无不溶异物1.0326.84表3本发明无菌医用超声耦合贴片的声学性能检测结果由上表2可知,本发明实施例2-6制得的无菌医用超声耦合贴片为无色透明状,且无气泡、无不溶异物,密度为1.011~1.026g/cm3,pH值为6.82~6.93,均符合《中华人民共和国医药行业标准》YY0299-2008中关于医药超声耦合剂的标准。而对比例3缺乏不饱和脂肪酸单酯丙二醇油酸单酯,制得的超声耦合贴片出现少量的气泡。由上表3可知,在35℃和2.5~5.0MHz范围下测得本发明实施例2-6制得的无菌医用超声耦合贴片的声速为1545~1582m/s,声特性阻抗率为1.56╳106~1.62╳106Pa.s/m,声衰减系数斜率为0.025~0.031dB/cm.MHz,均符合《中华人民共和国医药行业标准》YY0299-2008中关于医药超声耦合剂的标准,具有优异的声学性能,且以实施例2制得的超声耦合贴片与人体软组织的平均声速1540m/s,声特性阻抗率为1.59╳106Pa.s/m最接近,声衰减系数斜率最小,声学性能最佳。而对比例1以田箐胶替换改性田箐胶,制得的无菌医用超声耦合贴片的声速、声特性阻抗率和声衰减系数斜率均增加,超出了《中华人民共和国医药行业标准》YY0299-2008中关于医药超声耦合剂的标准(声速为1520~1620m/s、声特性阻抗率为1.5╳106~1.7╳106Pa.s/m、声衰减系数斜率≤0.05dB/cm.MHz)。对比例2缺乏海藻酸丙二醇酯,制得的无菌医用超声耦合贴片的声速、声特性阻抗率和声衰减系数斜率均增加,且声速超出了超出了《中华人民共和国医药行业标准》YY0299-2008中关于医药超声耦合剂的标准。以上结果表明,经改性后的田箐胶具有优良的声学性能,与水性聚氨酯合用制成的超声耦合贴片能够产生与人体软组织最为接近的声学性能,从而提高超声诊断的准确性。海藻酸丙二醇酯有利于提高改性田箐胶抗盐性,防止改性田箐胶与金属离子发生交联,降低声速、声特性阻抗率和声衰减系数斜率。丙二醇油酸单酯可有效抑制超声耦合贴片形成起泡。试验例二、无菌医用超声耦合贴片的皮肤刺激性试验按照GB/T16886.5-2003和GB/T16886.10-2005分别对本发明实施例2、5、6和对比例1中无菌医用超声耦合贴片固化前的成品液进行细胞毒性试验、刺激与致敏性试验,结果见下表4和5。表4本发明超声耦合贴片成品液对L-929小鼠成纤维细胞的毒性试验结果组别现象结论实施例2细胞排列密集规则、呈三角形或梭形、未见细胞变性或坏死无毒性实施例5细胞排列密集规则、呈三角形或梭形、未见细胞变性或坏死无毒性实施例6细胞排列密集规则、呈三角形或梭形、未见细胞变性或坏死无毒性对比例1细胞排列密集规则、呈三角形或梭形、未见细胞变性或坏死无毒性表5本发明超声耦合贴片成品液对豚鼠的急性皮肤刺激和致敏性试验结果组别刺激现象结论实施例2无红斑、无水肿无刺激、无致敏性实施例5无红斑、无水肿无刺激、无致敏性实施例6无红斑、无水肿无刺激、无致敏性对比例1无红斑、无水肿无刺激、无致敏性由上表4和5可知,本发明实施例2、5、6和对比例1的超声耦合贴片成品液对L-929小鼠成纤维细胞的生长没有任何影响,且不会引起豚鼠出现红斑、水肿等刺激性或过敏性症状,表明本发明提供的无菌医用超声耦合贴片安全性高。试验例三、无菌医用超声耦合贴片无菌检查根据《中国药典》2010版二部附录XIH的无菌检查方法分别对本发明实施例2-6和对比例1-3中无菌医用超声耦合贴片进行无菌检查,结果显示,阳性对照管的细菌生长良好、阴性对照管没有细菌生长,供试品管均为澄清,无细菌生长,表明本发明提供的无菌医用超声耦合贴片符合无菌规定。试验例四、无菌医用超声耦合贴片稳定性检查分别取3批次实施例2、对比例1-3制得的无菌医用超声耦合贴片密封包装置于37℃保存180d,50℃保存90d,不避光,观察超声耦合贴片的变化,结果见下表6。表6本发明无菌医用超声耦合贴片的稳定性试验结果组别37℃,180d50℃,90d实施例2外表光滑、无液化、无霉变或异味外表光滑、无液化、无霉变或异味对比例1外表光滑、无液化、无霉变或异味外表光滑、有少量液滴、出现霉变和异味对比例2外表光滑、无液化、无霉变或异味外表光滑、无液化、无霉变或异味对比例3外表光滑、无液化、无霉变或异味外表光滑、无液化、无霉变或异味由实施例2可知,经改性后的田箐胶具有较好的光、热稳定性,在50℃条件下放置90天,制得的超声耦合贴片外表光滑、无液化、无霉变或异味,而以田箐胶直接作为原料制得的超声耦合贴片在50℃条件下放置90天,出现少量液滴、霉变或异味等现象,见对比例1。此外,不添加海藻酸丙二醇酯或丙二醇油酸单酯,均不影响超声耦合贴片的光、热稳定性,见对比例2、3。以上结果表明,本发明实施例2制得的超声耦合贴片,稳定性好。以上仅是本发明的优选实施方式,应当指出的是,上述优选实施方式不应视为对本发明的限制,本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本
技术领域
的普通技术人员来说,在不脱离本发明的精神和范围内,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页1 2 3 
再多了解一些
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