阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征鼠模型造模装置的制作方法

本实用新型涉及一种阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)的实验动物鼠模型造模装置，尤其适用于利用大鼠或小鼠研究阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的基础研究。

背景技术：

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)发病率高、危害大，与全身多个系统疾病如高血压、冠心病、糖尿病、脑卒中等均密切相关。有研究认为，OSAHS的患者睡眠期间反复缺氧、微觉醒和睡眠剥夺是造成机体损害的重要因素，但其具体的发病机制仍不十分清楚。为此，人们不断地研究探索各种动物模型，以期模拟睡眠呼吸暂停患者的病理生理过程如上气道塌陷、间歇缺氧等，从而深入研究该病的发病机制，寻找有效的药物及其它治疗手段。在过去的20多年中，针对OSAHS的某一或某几方面的病理生理，人们已经开发出各种类型的OSAHS鼠模型。

1、天然阻塞性睡眠呼吸暂停动物模型

对肥胖的新西兰小鼠(NZO)做MRI测定，其内脏及颈部脂肪增加，舌、软腭及咽侧壁肥厚。观察到小鼠睡眠时吸气气流减低。但尽管小鼠存在气道狭窄，但并没有出现颏舌肌运动增强，并且睡眠期(甚至在REM期)其上气道也保持稳定。该模型是否会引起功能性的气流阻塞或受限还不清楚，而且不能模拟非肥胖OSAHS。

2、经过实验诱导的阻塞性睡眠呼吸暂停动物模型

无论何种实验动物，都无法完全表现与人类一致的自发性阻塞性呼吸暂停。国内外学者发明了许多OSAHS实验动物模型来研究人类阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征和其对心血管、代谢、心理及其他健康问题的影响。

2.1利用缺氧仓制造动物模型

通过不同程序设定的缺氧仓，模拟OSAHS患者睡眠状态下反复间断性缺氧及复氧这一特点，以探讨OSAHS的发病机制、病理生理过程以及药物研发等。此造模方法最为常用且相对稳定、可靠，同时对实验动物损伤小、简便易行。

2.1.1间歇性缺氧模型

近些年来，随着技术的发展，间歇性缺氧仓不断完善和改进，已非常成熟和简便，只要把大鼠或小鼠放入仓体内，通过计算机设计低氧的浓度、低氧的时间以及循环次数等即可，已成为OSAHS动物模型的最主要方法。将实验鼠置于舱中，以设定的频率向其中交替注入低氧浓度及常氧浓度的气体模拟间歇性缺氧，持续时间视研究需要而定。应用间歇性缺氧仓来建立OSAHS模型，由于已通过箱体给予了干预措施，那么对放入箱体的动物来说，对其呼吸暂停的程度和类型没有特殊要求。

需要注意的是，由于慢性间断性缺氧设备的客观特点，在设定缺氧频率、最低氧浓度及持续时长上各研究有所不同。这些不同有可能会出现病理生理过程的差异。事实上，人类OSAHS是一个多因素疾病，在低氧血症的程度和低氧的频率也有差异。所以，虽然慢性间断性缺氧模型可以代表OSAHS部分病理生理过程，但必需建立一个标准化、可重复的慢性间断性缺氧模型。

2.1.2间歇性缺氧伴高CO₂模型

OSAHS患者在上气道阻塞时，不仅有低氧，同时还伴有高碳酸血症。因此，建立间歇缺氧伴高碳酸血症的动物模型更符合OSAHS的病理生理情况。间歇性缺氧伴高CO₂仓体建立与单纯间歇性缺氧仓是类似的，只是多一个CO₂的接口，可连接高压CO₂气瓶，并通过计算机设置CO₂的浓度和进气量。

2.1.3根据睡眠状态供氧模型

上述缺氧仓未考虑实验动物的睡眠状态。鉴于OSAHS患者的低氧均在睡眠中发生，故有学者开发出由计算机监测、判断动物的睡眠状态，仅在睡眠期供给低氧，在微觉醒和清醒状态下供给正常浓度氧的缺氧仓。

虽然此模型更接近临床OSAHS患者状态，但是此装置对单次造模数量存在一定限制。并且造模持续时间由可稳定存在的多导睡眠监测信号来决定。所以，对于需要长期暴露于慢性间断性缺氧环境来研究OSAHS病理改变的研究来说，单纯慢性间断性缺氧模型还是现有最简单实用的造模方法。

2.2人工上气道狭窄动物模型

OSAHS的另一重要特点是上气道塌陷阻塞和胸腔内负压增高。因此，对咽部组织(包括口咽和舌咽)的干预成为建立OSAHS模型的另一主要方法和选择。

2.2.1模拟上气道塌陷－重开放的建模方法

Almendros等人于实验大鼠气管内置入2条插管，1条管置于气管下段，使动物能够自然呼吸，另一条管则置于上气道，经一个三通阀门分别与一个-40cmH₂O的负压吸气装置和一个4cmH₂O的正压通气装置相连接，同时在大鼠的鼻子上安装一个经电阀门与大气相通的适形面罩，通过关闭鼻面罩阀门并打开负压阀门使上气道负压塌陷，通过同时开放鼻面罩阀门和正压阀门使上气道重开放，从而使上气道处于周期性塌陷－重开放模式。对上气道压力和鼻面罩压力进行实时监测，并记录气道流量。当气道压高于使气道塌陷的压力时(临界压，本实验为-15cmH₂O)，鼻部压力与气管压力一致，显示气道开放；当气道压低于临界压时，鼻部压力并不随气道压力下降，因为气道此时塌陷。但此模型不能模拟长期OSAHS病理生理改变。

2.2.2通过气管插管接三通阀制作模型

Yu-ki Iwasaki等人对SD大鼠每天行气管插管并在气管插管上接三通管，通入2％的异氟烷麻醉(呼吸机：潮气量2.5ml、呼吸频率72次/分)。通过呼气末关闭气道40秒，随后开放气道80秒，每天20次来模拟OSAHS。在OSAHS循环后，通空气，使大鼠从麻醉中恢复。恢复自主呼吸后拔管。此方法同时体现了OSAHS的慢性间断性缺氧和胸腔内负压，且能持续模拟一段时间，但动物多次插管易引起副损伤，需要操作者较高的技术及稳定性。

睡眠呼吸紊乱的发病机制复杂，目前仍未建立一个可以全面模拟睡眠呼吸紊乱病理生理过程的动物模型。从前述内容可以看出，天然阻塞性睡眠呼吸暂停动物模型不能模拟非肥胖OSAHS；间歇性缺氧模型仅代表OSAHS部分病理生理过程，并且设备成本高、订货周期长、维修困难、需要使用氧气等较危险气体；人工上气道狭窄动物模型需将动物反复麻醉、不可长时间模拟疾病状态、手术会易引起副损伤，需要操作者较高的技术及稳定性。因此，这些模型都有一定的局限性。

OSAHS动物模型目前尚无公认的评价标准，主要看制作的动物模型与人类OSAHS疾病特征是否相符。评价重点主要包括：①是否有上气道阻塞引起的睡眠呼吸暂停及低通气；②是否在呼吸暂停或低通气时伴有低氧血症和胸腔内负压；③能否观察模型睡眠情况并分析睡眠中阻塞事件发生及脑电的变化；④是否能复制OSAHS临床症状。

技术实现要素：

(一)要解决的技术问题

鉴于现有技术中的造模方法或其使用的装置在操作或作用效果上均存在诸多缺陷，本实用新型的目的是提供一种全新的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征鼠模型造模装置，利用该装置对大鼠或小鼠进行造模，能够全面模拟阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的病理生理过程，从而为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的基础研究提供良好的动物模型。

(二)技术方案

为解决上述技术问题，本实用新型提供下述技术方案：

一种阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征鼠模型造模装置，包括鼠身容器、头筒、开闭机构、气囊；

所述鼠身容器用于容纳鼠身体；

所述头筒用于容纳鼠头部，所述鼠身容器与所述头筒连通；

所述气囊位于所述鼠身容器与所述头筒相连通的位置处，所述气囊具有供鼠头部穿过的通孔，当所述气囊充气时，所述气囊能将鼠颈部定位并隔断所述鼠身容器与所述头筒之间的空气流通；

所述头筒的一端具有通气孔，所述开闭机构与所述通气孔配合，用于控制所述通气孔的开闭。

其中，所述气囊较佳地可以固定于所述鼠身容器的内部且位于所述鼠身容器靠近所述头筒的一端。所述气囊优选为一环形气囊，其中间具有一可供鼠头部穿过的通孔。所述气囊较佳地通过一外部输气装置和一通气管实现气囊的充气和放气，其中，所述通气管穿过位于所述鼠身容器靠近所述头筒的一端的通气管孔将所述气囊和所述外部输气装置实现连接。

所述鼠身容器较佳地为圆筒状；所述鼠身容器靠近所述头筒的一端较佳地具有通气管孔。

所述头筒较佳地为楔形筒状，以较好地贴合鼠的头部。

所述头筒内较佳地还可安装CO₂或O₂浓度探测装置，以配合实验需要，探测头筒内CO₂或O₂的浓度。

所述头筒与所述鼠身容器可以是活动连接，也可以是一体成型连接。当所述头筒与所述鼠身容器活动连接时，较佳地可以借助一连接环实现所述活动连接。

所述开闭机构较佳地为一头筒密闭活塞头，所述头筒密闭活塞头与所述通气孔配合，当所述头筒密闭活塞头与所述通气孔贴合时，所述头筒呈密闭状态，当所述头筒密闭活塞头与所述通气孔分开时，所述头筒呈通气状态；

所述头筒密闭活塞头较佳地由一控制器控制移动，以实现所述头筒密闭活塞头与所述通气孔的贴合与分开。

所述阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征鼠模型造模装置较佳地还包括控制所述鼠身容器所处环境温度的恒温装置，所述恒温装置优选水槽，在装置工作时，可以向水槽中灌入一定温度的水，以保持鼠身容器所处环境的恒温状态。

所述阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征鼠模型造模装置较佳地还包括一底座，所述底座用于安装所述造模装置的各部分结构。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件可任意组合，即得本实用新型各较佳实例。

(三)有益效果

本实用新型取得了下述有益效果：

1、本实用新型中模拟的OSAHS状态可涵盖慢性间歇性缺氧和胸内负压增高，这是以往的造模装置无法做到的；

2、本实用新型可随时监测OSAHS造模鼠血氧变化情况，反映造模的有效性；

3、本实用新型对造模用实验鼠无手术副损伤，不会对其造成生理极限条件下的压迫，无需麻醉或仅镇静模拟睡眠造模、持续时间长，更有利于对OSAHS这类慢性疾病的研究；

4、本实用新型操作简便，设备体积小，无易燃易爆等相关风险，成本低。

附图说明

图1是本实用新型实施例1中造模装置的平面结构示意图。

图2是本实用新型实施例1中造模装置的立体结构示意图。

图3为应用本实用新型的造模装置设定每循环90秒造成呼吸暂停60秒的OSAHS模型的血氧变化(A)与人类OSAHS患者睡眠监测血氧变化(B)的比较图。

具体实施方式

为使本实用新型的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本实用新型作进一步的详细说明。

本实用新型提供一种阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征鼠模型造模装置，包括鼠身容器、头筒、开闭机构、气囊；

所述鼠身容器用于容纳鼠身体；

所述头筒用于容纳鼠头部，所述鼠身容器与所述头筒连通；

所述气囊位于所述鼠身容器与所述头筒相连通的位置处，所述气囊具有供鼠头部穿过的通孔，当所述气囊充气时，所述气囊能将鼠颈部定位并隔断所述鼠身容器与所述头筒之间的空气流通；

所述头筒的一端具有通气孔，所述开闭机构与所述通气孔配合，用于控制所述通气孔的开闭。

在本实用新型一优选的实施方式中，所述气囊为一环形带通孔的气囊，其固定于所述鼠身容器的内部且位于所述鼠身容器靠近所述头筒的一端，该气囊可供鼠头部穿过，且在气囊充气时，将鼠颈部定位并隔断所述鼠身容器与所述头筒之间的空气流通。所述气囊通过一外部输气装置和一通气管实现气囊的充气和放气，其中，所述通气管穿过位于所述鼠身容器靠近所述头筒的一端的通气管孔将所述气囊和所述外部输气装置实现连接。

所述鼠身容器置于一水槽中，该水槽可以灌入温水保持鼠身容器的恒温。装置的各部分结构安装于一底座上，以方便携带和操控。

在本实用新型的另一优选实施方式中，所述开闭机构为一头筒密闭活塞头，所述头筒密闭活塞头与所述通气孔配合，当所述头筒密闭活塞头与所述通气孔贴合时，所述头筒呈密闭状态，当所述头筒密闭活塞头与所述通气孔分开时，所述头筒呈通气状态。所述头筒密闭活塞头由一控制器控制移动，以实现所述头筒密闭活塞头与所述通气孔的贴合与分开。所述控制器包括一控制面板，其通过电源线连接电源，所述控制面板上可以设定头筒密闭活塞头与头筒闭合和开放的时间循环程序，可设定的时间单位包括：秒、0.1分钟、分钟和小时，实验人员可以根据实际需要视情况具体选择。

在本实用新型的再一优选实施方式中，所述鼠身容器与所述头筒通过一连接环实现连接，所述鼠身容器靠近所述头筒的一端具有卡口，通过将螺钉穿过所述卡口进一步卡紧所述连接环，实现所述鼠身容器和所述头筒的牢固连接。

下面是具体的实施例，用于更进一步详细地描述本实用新型装置的结构特点、工作原理和技术效果。

实施例1

如图1和图2所示，本实施例的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征鼠模型造模装置，包括鼠身容器3、头筒9、连接环7、开闭机构、气囊4、控制器15；

所述鼠身容器3用于容纳鼠身体；

所述头筒9用于容纳鼠头部，所述鼠身容器3通过连接环7与所述头筒9连通；所述鼠身容器3靠近所述头筒9的一端具有卡口6，通过将螺钉穿过所述卡口6进一步卡紧所述连接环7，实现所述鼠身容器3和所述头筒9的牢固连接。

所述气囊4位于所述鼠身容器3与所述头筒9相连通的位置处，所述气囊4具有供鼠头部穿过的通孔，当所述气囊4充气时，所述气囊4能将鼠颈部定位并隔断所述鼠身容器3与所述头筒9之间的空气流通；所述气囊4通过一打气球8和一通气管5实现气囊4的充气和放气，其中，所述通气管5穿过位于所述鼠身容器3靠近所述头筒9的一端的通气管孔将所述气囊4和所述打气球8实现连接。

所述头筒9的一端具有通气孔，所述开闭机构与所述通气孔配合，用于控制所述通气孔的开闭。

所述开闭机构为一头筒密闭活塞头10，所述头筒密闭活塞头10与所述通气孔配合，当所述头筒密闭活塞头10与所述通气孔贴合时，所述头筒9呈密闭状态，当所述头筒密闭活塞头10与所述通气孔分开时，所述头筒9呈通气状态。所述头筒密闭活塞头10由一控制器15控制移动，以实现所述头筒密闭活塞头10与所述通气孔的贴合与分开。

在实际操作时，首先在控制器15的控制面板21中设定所述头筒密闭活塞头10密闭头筒9和开放头筒9的时间循环程序，时间单位包括：秒、0.1分钟、分钟和小时。将鼠身容器3、连接环7、气囊4、头筒9连接，并置于一水槽2中，然后放于底座1的鼠身容器卡槽上，将鼠至于鼠身容器3后部，鼠将自行钻入鼠身容器3中，鼠头进入头筒9，挤压打气球8，通过通气管5向气囊4注气，将鼠头固定于头筒9中并与鼠身容器3空气隔绝，前后调整头筒9位置与鼠头贴合。水槽2中注入适宜温度水。通过数据线14连接控制器15与头筒密闭活塞头10，电源线16连接电源，电源线16带接通电源的插头17。打开开关19即可按照设定的循环程序，通过数据线接口13接收程序信号，完成活塞推动轴12带动活塞杆11往复运动，使头筒密闭活塞头10与头筒9上的通气口按循环程序完成关闭和开放通气孔，完成模拟鼠反复间断呼吸暂停的模型。控制器15的显示屏20可显示每次循环中的实时时间，通过暂停键18可随时暂停循环程序。

如图3所示，其为应用本实用新型的造模装置设定每循环90秒造成呼吸暂停60秒的OSAHS模型的血氧变化(A)与人类OSAHS患者睡眠监测血氧变化(B)的比较图。从图中可以看出，本造模装置可完全复制OSAHS状态下的反复呼吸暂停引起的血氧变化。同时，通过呼吸暂停时鼠的胸腹反常运动，实现了OSAHS状态下反复胸内负压。在无创造模后，鼠健康状况良好，整个过程没有对其造成任何生理极限条件下的压迫。

以上所述的具体实施例，对本实用新型的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解的是，以上所述仅为本实用新型的具体实施例而已，并不用于限制本实用新型，凡在本实用新型的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本实用新型的保护范围之内。