一种药物球囊导管的制作方法

本实用新型属于医疗器械技术领域，涉及一种药物球囊导管。

背景技术：

风湿及类风湿关节炎(RA)是一种以关节滑膜炎系统性类风湿性血管炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，风湿类疾病是局部或全身类疾病，其病理变化，除有关肌肉关节病变外，血管的炎症改变，血管狭窄，血栓形成以致血管闭塞，血流降低也是一种主要的病例特性。风湿及类风湿血管炎(RV)是一个严重的并发症，临床上的发病率1％-5％不等，但是尸检研究显示高达25％的比例，多见于病程较长者，风湿及类风湿血管炎的病理机制可能是抗内皮细胞机体与相应内皮细胞结合后激活补体或通过介导机体依赖性细胞介导的细胞毒作用而致内皮细胞损害，免疫复合物激活管壁，诱导细胞释放多种蛋白酶，启动凝血机制，形成血栓。故有血管炎的类风湿关节炎患者多伴有高浓度的类风湿因子，低补体血症，冷球蛋白血症以及血清中还有大量免疫复合物。伴有血管炎的患者多伴有血沉增快，贫血，血小板增多以及白蛋白、球蛋白浓度降低等异常表现，同时类风湿血管炎的炎性细胞浸润血管周围，血管内，外皮增生或血管全层炎性变，导致管腔狭窄堵塞，血管壁纤维素样变性甚至坏死，动脉瘤形成，破裂出血或纤维化等。

临床上心脏受累发生在10％-15％的RV病人，可以是此病的首发表现多侵犯冠状小动脉，偶累及冠状动脉主干。其病变特征为血管壁和血管周围的炎症细胞浸润、免疫球蛋白在血管壁的沉着；可有血栓形成，但却没有粥样硬化斑块存在，病变严重者可致心肌梗死。一般认为临床上类风湿冠状动脉炎并发心绞痛及(或)急性心肌梗死者罕见。然而，一个169例RA病人尸检的综述文献揭示，冠状动脉炎伴多种心肌梗死是10例病人的直接死因(5.9％)。因此，冠状动脉血管炎并不像预期那么罕见。RV的其他一些心血管致命的并发症还包括主动脉炎、主动脉瘤和急性主动脉瓣关闭不全，内脏动脉瘤破裂伴腹腔积血等。事实上，所有风湿性主动脉炎病例均是发生在升主动脉的主动脉瘤，并伴主动脉瓣闭锁不全。RA常累及血管，但以动脉较多，而发生静脉炎和静脉血栓形成者较少报道。张素萍等报道1例RA患者合并双侧腘静脉血栓形成，患者无手术、外伤、长期卧床、静脉曲张及服用避孕药等诱发静脉血栓形成的危险因素，推测其血栓形成的可能原因是，免疫球蛋白和补体在血管壁沉积，引起内皮细胞损伤，造成静脉炎。

风湿及类风湿性血管炎性狭窄疾病，包括心脏及外周动脉由于风湿及类风湿性血管炎的炎性细胞浸润血管周围，血管内外皮增生或血管全层炎性变，导致血管管腔狭窄堵塞，如冠状动脉狭窄、脑血管狭窄、颈动脉狭窄、髂动脉狭窄以及股动脉狭窄等。

传统治疗风湿及类风湿性血管炎症性狭窄的方法主要采用大剂量的糖皮质激素联合应用免疫抑制药物，包括硫唑嘌呤(AZA)和环磷酰胺(CTX)。目前主要通过静脉输注或口服该类药物进行全身用药治疗，但治疗效果不理想，药物的利用率不高，特别是已经形成狭窄的血管对这种全身药物治疗反应差。狭窄病变血管置入支架的办法，因其风湿活动的持续导致再狭窄率很高，远期效果不佳，使临床使用该技术时陷入两难。

因此，在本领域中，期望能够找到一种能够提高远期效果的风湿及类风湿性血管炎症性狭窄的有效治疗方法。

技术实现要素：

针对现有技术的不足，本实用新型的目的在于提供一种药物球囊导管。

为达此目的，本实用新型采用以下技术方案：

一方面，本实用新型提供一种药物球囊导管，所述药物球囊导管包括球囊、与球囊连通的输送导管以及球囊表面的药物涂层。

在本实用新型中，所述药物球囊导管中至少包括一个球囊，例如包括一个、两个、三个、四个、五个或更多个球囊。

优选地，所述药物涂层含有治疗风湿及类风湿性疾病的抗细胞毒性药物或免疫抑制剂药物。

本实用新型的药物涂层为治疗风湿及类风湿性疾病的抗细胞毒性药物或免疫抑制剂药物，可解决部分风湿及类风湿性疾病导致血管炎症性狭窄，球囊到达病变血管后，其携带的药物涂层集中作用于病变血管周围，从而达到病变局部药物高浓度，进而取得理想疗效，同时防止再狭窄。

在本实用新型中，所述治疗风湿及类风湿性疾病的抗细胞毒性药物或免疫抑制剂药物选自非甾体抗炎药、环磷酰胺或糖皮质激素中的任意一种或至少两种的组合。

细胞毒性药物为可有效杀伤免疫细胞并抑制其增殖的药物，免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制和免疫反应有关细胞(如T细胞和B细胞等巨噬细胞)的增殖和功能，降低抗体免疫反应。这类药物主要包括糖皮质激素类、微生物代谢产物、抗代谢物、多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体、烷化剂类5类。本实用新型所述细胞毒性药物包括但不局限于环磷酰胺或氮芥。

本实用新型所述的免疫抑制剂包括但不局限于可的松、强的松、环孢菌素、藤霉素、抗代谢物，如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白、OKT3(抗CD3单克隆抗体)或环磷酰胺中的任意一种或至少两种的组合。

在本实用新型中，所述治疗风湿及类风湿性疾病的抗细胞毒性药物或免疫抑制剂药物可与其药物活性助剂联合使用。

优选地，所述药物活性助剂选自抗增殖药物、促再内皮化药物、抗细胞迁移药物或细胞间基质调节剂中的任意一种或至少两种药物活性组分联合使用。可以用于治疗风湿及类风湿性疾病引起的风湿及类风湿性血管炎而造成的血管管腔狭窄疾病，并预防支架植入后再狭窄现象的发生。

在本实用新型中，所述药物涂层的载药量为10～500μg/cm²，例如12μg/cm²、15μg/cm²、18μg/cm²、20μg/cm²、25μg/cm²、30μg/cm²、40μg/cm²、50μg/cm²、80μg/cm²、100μg/cm²、120μg/cm²、150μg/cm²、180μg/cm²、200μg/cm²、250μg/cm²、280μg/cm²、300μg/cm²、350μg/cm²、400μg/cm²、450μg/cm²或480μg/cm²，优选50-200μg/cm²，进一步优选80-150μg/cm²。

在本实用新型中，所述药物涂层包含生物稳定性聚合物材料，优选地，所述生物稳定性聚合物材料为聚乳酸-聚乙二醇嵌段聚合物、聚乙二醇-聚已内酯嵌段聚合物或聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的任意一种。

优选地，所述药物涂层的厚度为1～50μm，例如2μm、5μm、8μm、10μm、13μm、15μm、18μm、20μm、23μm、25μm、28μm、30μm、33μm、35μm、38μm、40μm、42μm、45μm或48μm，优选5-20μm。

优选地，所述药物涂层中药物的重量百分比为1～50％，例如2％、5％、8％、10％、13％、15％、18％、20％、22％、25％、28％、30％、33％、35％、38％、40％、42％、45％或48％，优选10-20％。

在本实用新型中，所述球囊的直径为0.8～7.0mm，例如1mm、1.5mm、1.8mm、2mm、2.5mm、2.8mm、3mm、3.3mm、3.5mm、3.8mm、4mm、4.5mm、4.8mm、5mm、5.5mm、5.8mm、6mm、6.3mm、6.5mm或6.8mm，球囊的长度为8～120mm，例如9mm、12mm、15mm、20mm、30mm、40mm、50mm、60mm、70mm、80mm、90mm、100mm或110mm。

在本实用新型中，所述球囊由选自聚乙烯(PE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、尼龙(Nylon)、Pebax、聚氨酯(PU)、聚丙烯(PP)或乳胶中的任意一种材料制成。

在本实用新型中，所述药物球囊导管的制备方法为：将药物或药物组合与生物稳定性聚合物材料混合，通过喷涂或浸涂均匀涂布至球囊表面得到所述药物球囊导管；或者先将生物稳定性聚合物材料通过喷涂或浸涂均匀涂布至球囊表面，而后将药物或药物组合吸附在涂层表面，得到所述药物球囊导管。

本实用新型制备得到的药物球囊导管可用于治疗风湿及类风湿性血管炎性血管狭窄，其与传统治疗风湿及类风湿性血管炎性血管狭窄的方法相比，该药物球囊导管对于已形成狭窄的血管治疗效果佳，给药靶向性好，药物利用率高，持续性强，减少因风湿活动的持续导致的再狭窄率高的风险，中远期效果好，具有良好的临床及商业前景。

本实用新型所述的药物球囊导管在抗风湿性血管狭窄器械中的应用。本实用新型的药物球囊导管可作为用于抗风湿性血管狭窄的治疗器械或医用材料，发挥其抗风湿性以及防止血管狭窄的双重作用。

相对于现有技术，本实用新型具有以下有益效果：

本实用新型药物球囊导管到达病变血管后，其携带的药物涂层集中作用于病变血管周围，从而达到病变局部药物高浓度，进而取得理想疗效，同时防止再狭窄。

附图说明

图1为本实用新型的球囊导管的一个示例性结构示意图，其中1为导管，2为球囊；

图2为本实用新型的球囊导管的球囊表面的药物图层示意图，其中2为球囊，3为球囊表面的药物图层；

图3为本实用新型的球囊导管的另一个示例性结构示意图，其中1为导管，2为球囊。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本实用新型的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本实用新型，不应视为对本实用新型的具体限制。

实施例1

在本实施例中，如图1所示，药物球囊导管包括球囊2、与球囊连通的输送导管1以及如图2所示的球囊表面的药物涂层3，药物涂层含有可的松和生物稳定性聚合物聚乳酸-羟基乙酸共聚物，其制备方法为：将药物与生物稳定性聚合物材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于溶剂中，混合得到混合物，将该混合物通过喷涂或浸涂均匀涂布至球囊表面，待溶剂挥发后，药物留在球囊表面，从而得到所述药物球囊导管。该药物球囊的药物涂层总厚度为10μm，其中活性药物所占总重量百分比为10％，所述球囊的直径为2mm，球囊的长度为10mm。

实施例2

在本实施例中，如图1所示，药物球囊导管包括球囊2、与球囊连通的输送导管1以及如图2所示的球囊表面的药物涂层3，药物涂层含有环磷酰胺和生物稳定性聚合物聚乳酸-聚乙二醇嵌段聚合物，其制备方法为：将药物与生物稳定性聚合物材料溶于溶剂中，混合得到混合物，将该混合物通过喷涂或浸涂均匀涂布至球囊表面，待溶剂挥发后，药物留在球囊表面，从而得到所述药物球囊导管。该药物球囊的药物涂层总厚度为5μm，其中活性药物所占总重量百分比为5％，其中活性药物所占总重量百分比为10％，所述球囊的直径为7mm，球囊的长度为100mm。

实施例3

在本实施例中，如图1所示，药物球囊导管包括球囊2、与球囊连通的输送导管1以及如图2所示的球囊表面的药物涂层3药物涂层含有环磷酰胺和强的松的混合物以及生物稳定性聚合物聚乳酸-聚乙二醇嵌段聚合物，其制备方法为：将药物组合物与生物稳定性聚合物材料溶于溶剂中，混合得到混合物，将该混合物通过喷涂或浸涂均匀涂布至球囊表面，待溶剂挥发后，药物留在球囊表面，从而得到所述药物球囊导管。该药物球囊的药物涂层总厚度为20μm，其中活性药物所占总重量百分比为1％，其中活性药物所占总重量百分比为10％，所述球囊的直径为0.8mm，球囊的长度为8mm。

实施例4

在本实施例中，如图1所示，药物球囊导管包括球囊2、与球囊连通的输送导管1以及如图2所示的球囊表面的药物涂层3，药物涂层含有硫唑嘌呤以及生物稳定性聚合物聚乙二醇-聚已内酯嵌段聚合物，其制备方法为：将药物与生物稳定性聚合物材料溶于溶剂中，混合得到混合物，将该混合物通过喷涂或浸涂均匀涂布至球囊表面，待溶剂挥发后，药物留在球囊表面，从而得到所述药物球囊导管。该药物球囊的药物涂层总厚度为30μm，其中活性药物所占总重量百分比为50％，其中活性药物所占总重量百分比为10％，所述球囊的直径为4mm，球囊的长度为120mm。

实施例5

在本实施例中，如图3所示，药物球囊导管包括球囊2、与球囊连通的输送导管1以及如图2所示的球囊表面的药物涂层3，药物涂层含有环磷酰胺和强的松的混合物以及生物稳定性聚合物聚乙二醇-聚已内酯嵌段聚合物，其制备方法为：将药物组合物与生物稳定性聚合物材料聚乙二醇-聚已内酯嵌段聚合物溶于溶剂中，混合得到混合物，将该混合物通过喷涂或浸涂均匀涂布至球囊表面，待溶剂挥发后，药物留在球囊表面，从而得到所述药物球囊导管。该药物球囊的药物涂层总厚度为10μm，其中活性药物所占总重量百分比为10％，其中活性药物所占总重量百分比为20％，所述球囊的直径为2mm，球囊的长度为20mm。

本实用新型实施例1-5制备的药物球囊导管用于治疗风湿及类风湿性血管炎性狭窄时，其治疗效果佳，给药靶向性好，药物利用率高，持续性强，可减少因风湿活动的持续导致的再狭窄率高的风险，中远期效果好，具有良好的临床及商业前景。

申请人声明，本实用新型通过上述实施例来说明本实用新型的药物球囊导管及其制备方法和应用，但本实用新型并不局限于上述实施例，即不意味着本实用新型必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本实用新型的任何改进，对本实用新型产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本实用新型的保护范围和公开范围之内。