包含SEMBRAGILINE的药物制剂的制作方法

发明领域本发明涉及药物制剂并且特别涉及包含sembragiline或其盐的药物制剂。发明背景sembragiline(n-[(3s)-1-[4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酰胺之前在现有技术中已被描述。wo2004/0268251，wo2006/0971972和wo2006/0972703涉及用于制备对映异构纯的4-吡咯烷基苯基苄基醚衍生物的方法。sembragiline是单胺氧化酶-b型(mao-b)抑制剂。阿尔茨海默病(alzheimer’sdisease)是这样一种脑病，其缓慢破坏记忆和思考能力，直至丧失进行最简单任务的能力。其是老年人痴呆的最常见的病因。轻度阿尔茨海默病表现为记忆丧失和其他认知能力的小改变，例如迷路，难以处理金钱和从事日常任务，具有某些情绪和人格改变等。在中度阿尔茨海默病的阶段，语言控制，推理，感觉处理和意识思维受损。记忆丧失和混淆恶化，例如患者难以识别家人和朋友并且变得不能学习新事物等，幻觉，错觉和幻想可能产生。重度阿尔茨海默病是最后阶段。患者不再能够交流沟通并且完全是依赖性的。mao-b涉及阿尔茨海默病病因学。自早期阶段起，在脑的若干区域中，mao-b活性增加，并且这在所述疾病的整个病程中持续。据信，mao-b活性涉及毒性活性氧类别的产生，毒性活性氧类别被认为助力于阿尔茨海默病的发病。本发明的目的是提供适用于sembragiline的口服给药的不同强度的稳定的片剂制剂及其制备方法。这些制剂具有比之前描述的制剂更好的可制造性和性能。定义本说明书中使用的通用术语的以下定义不论所述术语单独出现还是与其他基团组合出现都适用。发明详述本发明提供适用于sembragiline的口服给药的不同强度的稳定的片剂制剂。特别地，sembragiline被配制成用于口服给药的1mg和5mg薄膜包衣的、立即释放的片剂。所述1mg和5mg片剂通过含水流体床制粒，混合，制片和包衣制备。本发明的薄膜包衣片剂在内相中使用的一水合乳糖:微晶纤维素(mcc)之比为4:1以达到最佳颗粒粒度并且因此实现最佳流动性质。本发明的片剂含4％聚维酮k30作为粘合剂和在外相中的9.33％mcc作为填料。本发明的片剂中的羟乙酸淀粉钠的水平为2.5％，这使得所述片剂具有令人满意的溶出速率。本发明的片剂中的硬脂酸镁的水平为0.67％(薄膜包衣片剂)，这导致令人满意的润滑水平。sembragiline(casrn676479-06-4)具有以下结构术语“崩解剂”是指这样的赋形剂，其在变湿时膨胀并且溶解，从而使得片剂解体并且释放活性成分用于吸收。实例包括交联聚合物如交聚维酮，交联羧甲纤维素钠等和改性淀粉如羟乙酸淀粉钠。具体的实例是羧甲基淀粉钠(primojel)。术语“填料”是指这样的赋形剂，其通过增加松散体积(bulkvolume)而使片剂的大小增长。填料使得终产物可能具有适合于患者操作的体积。填料的实例有植物纤维素，乳糖，淀粉，甘露醇等。具体实例有一水合乳糖如pharmatose200m和微晶纤维素(mcc)如avicelph101、avicelph102等。术语“粘合剂”是指这样的赋形剂，其将片剂中的成分保持在一起。粘合剂保证能够以所需的机械强度形成片剂和颗粒。粘合剂的实例有，聚乙烯吡咯烷酮(pv)，羟丙基甲基纤维素(hpmc)，羟丙基纤维素(hpc)，纤维素等，糖醇如山梨醇，蛋白质如明胶和聚合物如pvp，例如共聚维酮(pvp/va64)，peg等。具体的实例是聚维酮k30。术语“润滑剂”是指这样的赋形剂，其防止成分聚集在一起和粘至片剂冲床或胶囊充填机上。润滑剂还保证在活性成分和壁之间的低摩擦的情况下发生片剂形成和排出。润滑剂的实例有矿物质如滑石或二氧化硅和脂肪如硬脂，硬脂酸镁等。具体的实例是硬脂酸镁。术语“包衣剂”是指功能性包衣剂(其是一组物质，该组物质提供包衣从而提供屏障以保护药物免受例如胃部的ph环境影响)和非功能性包衣剂。非功能性包衣剂的具体实例是aquapolishp黄(029.59)。本发明的一个实施方案涉及包含sembragiline或其盐的薄膜包衣片剂形式的药物制剂。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其由内相、外相和包衣相组成，所述内相包含sembragiline。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其中所述内相是包含sembragiline、填料、崩解剂和粘合剂的颗粒。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其中所述填料是一水合乳糖和微晶纤维素。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其中所述崩解剂是羟乙酸淀粉钠。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其中所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其中所述外相包含填料和润滑剂。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其中所述外相的填料是微晶纤维素。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其中所述包衣剂是非功能性包衣剂。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其是本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其是本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其具有以下溶出度性质5min后53％(45/63/7.2)10min后91％(88/94/2.3)15min后99％(95/107/4.2)20min后102％(99/110/4.4)30min后103％(100/111/4.2)45min后103％(101/113/4.7)60min后103％(101/114/5.0)本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其具有以下溶出度性质5min后39％(32/48/5.4)10min后74％(72/78/2.3)15min后89％(87/91/1.6)20min后95％(94/97/1.1)30min后98％(97/99/0.7)45min后100％(99/100/0.5)60min后101％(100/101/0.4)本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其具有如图2中所示的溶出度性质。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其用于治疗阿尔茨海默病。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其可通过包含含水流体床制粒、混合、制片和包衣的步骤的方法获得。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其可通过如图1中所示的方法获得。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其可通过包括以下步骤的方法获得：1.将聚维酮溶解在纯化水中，然后将碾磨过的sembragiline悬浮在所得的溶液中。2.在过筛后，在流体床制粒机中将一水合乳糖、mcc和羟乙酸淀粉钠混合。3.将来自步骤2的混合的粉末与来自步骤1的悬浮液一起制粒。4.将来自步骤3的颗粒干燥然后碾磨。5.将来自步骤4的碾磨过的颗粒与过筛的mcc和硬脂酸镁混合。6.将来自步骤5的最终的掺合物压成片剂芯材。7.将来自步骤6的芯材涂覆以薄膜包衣混合物以便获得薄膜包衣片剂。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其中所述sembragiline为晶体形式。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其中所述药物制剂是片剂。本发明的一个具体实施方案涉及片剂，所述片剂包含如本文中所述的药物制剂。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其用作用于治疗阿尔茨海默病的药物。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其用于治疗阿尔茨海默病。本发明的一个具体实施方案涉及用于治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用如本文中所述的药物制剂的步骤。本发明的一个具体实施方案涉及如本文中所述的药物制剂，其每日施用一次。附图说明图1：薄膜包衣片剂的制备过程图2：在磷酸钠缓冲液ph6.8中的溶出度实验部分提供以下实验以说明本发明。其不应当被视为限制本发明的范围，而仅应当被视为是其代表。制备片剂1.将聚维酮k30溶解在纯化水中，然后将碾磨过的药物物质sembragiline悬浮在所得的溶液中。2.在过筛后，在流体床制粒机中将一水合乳糖、mcc和羟乙酸淀粉钠混合。3.将来自步骤2的混合的粉末与来自步骤1的悬浮液一起制粒。4.将来自步骤3的颗粒干燥然后碾磨。5.将来自步骤4的碾磨过的颗粒与过筛的mcc和硬脂酸镁混合。6.将来自步骤5的最终的掺合物压成片剂芯材。7.将来自步骤6的芯材涂覆以薄膜包衣混合物以便获得薄膜包衣片剂。药物制剂实施例1.1：1mg实施例1.2：1mg：实施例2.1：5mg：实施例2.2：5mg：溶解度缩写：hcl＝盐酸片剂稳定性表1–稳定性报告，薄膜包衣片剂1mg，在没有干燥剂的hdpe瓶中表2-稳定性，薄膜包衣片剂5mg，在没有干燥剂的hdpe瓶中其中降解产物x具有以下结构：40℃/75％相对湿度6个月后，所有分析测试都在规格以内。sembragiline薄膜包衣片剂是非常稳定的。溶出度实验条件：设备ph.eur.桨设备(u.s.p.设备2)溶出介质50mm磷酸钠缓冲液，ph6.8溶出体积900ml温度37℃±0.5℃轴转速50±2rpm样品6x1片取样特征5，10，15，20，30，45，60分钟后分析方法hplc，250nmuv检测药物组合物具有快速溶出，例如至少85％的剂量在30min内溶解在900ml的ph6.8缓冲液中，这符合立即释放性质。1wo2004/0268252wo2006/0971973wo2006/097270当前第1页12