优先权申请
本申请要求2015年5月8日提交的第1839/mum/2015号的印度专利申请的优先权，其公开内容通过引用全文纳入本文，等效于在本文中全部再写。
本发明涉及l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯或其立体异构体、或者其药学上可接受的衍生物的稳定的药物组合物。本发明还涉及所述组合物的制备及其在预防或治疗感染中的用途。
背景技术：
细菌感染仍然一直是造成人类疾病的主要原因之一。已经公开了各种苯并喹嗪-2-羧酸化合物具有潜在的抗细菌活性。在化学上被称为l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯的式(i)的化合物具有抗细菌性质并且公开于第6,750,224号美国专利。第7,868,173号美国专利公开了式(i)的化合物的各种磺酸盐。wo2008053298公开了苯并喹嗪-2-羧酸的药物组合物。本发明描述了式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物的稳定的口服药物组合物。
技术实现要素：
因此，提供了包含式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物的稳定的药物组合物、所述药物组合物的制备方法及它们在治疗或预防细菌感染中的用途。
在一个总的方面中，提供了稳定的药物组合物，所述药物组合物包含式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个总的方面中，提供了稳定的药物组合物，所述药物组合物包含l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯、其甲磺酸盐或立体异构体；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个总的方面中，提供了稳定的药物组合物，所述药物组合物包含式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物，其中，所述组合物适于口服给予。
在另一个总的方面中，提供了稳定的药物组合物，所述药物组合物包含式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物，其中，所述组合物被配制成片剂。
在另一个总的方面中，提供了用于治疗或预防细菌感染的药物组合物。
下文的描述详细阐明了本发明的一个或多个实施方式。通过下文的说明书——包括权利要求书——将更容易看出本发明的其它特征、目的和优点。
具体实施方式
现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理解这些实施方式不是旨在限制本发明的范围。相关领域技术人员基于本公开内容能够想到的，对本文所描述的发明性特征的替代和进一步改进应认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。本说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文。
本发明提供了包括式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物的稳定的药物组合物、所述药物组合物的制备方法及它们在治疗或预防细菌感染中的用途。
本文中使用的术语“立体异构体”是指具有相同的化学结构，但是在空间上的原子和基团的排列不同的化合物。式(i)的化合物可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。除非另有说明，否则式(i)的化合物的所有立体异构形式及其混合物——包括外消旋混合物，应被视为形成本发明的部分。另外，本发明涵盖的所有几何和位置异构体(包括顺式和反式形式)及其混合物都在本发明的范围之内。通常，提到一种化合物旨在覆盖其立体异构体和各种立体异构体的混合物。
本文中使用的术语“药学上可接受的衍生物”指代并包括本文描述的化合物的任何药学上可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶剂合物、络合物和加成物，当将其给予受试者时，其能够(直接或间接)提供母体化合物。例如，术语“抗细菌剂或其药学上可接受的衍生物”包括抗细菌剂的所有衍生物(例如盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶剂合物、络合物和加成物)，当将其给予受试者时，其能够(直接或间接)提供抗细菌剂。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指给定化合物的一种或多种盐，其具有所需的游离化合物的药理学活性并且既不会在生物学上也不会在其它方面产生不良影响。一般而言，“药学上可接受的盐”是指盐，该盐适于与人和动物的组织接触且没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且该盐与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，s.m.berge等人(j.pharmaceuticalsciences,66:1-19,1977)详细描述了各种药学上可接受的盐，该文献通过引用全文纳入本文。式(i)的化合物可以其本身来使用或者以其合适的盐的形式来使用。通常，所述盐的非限制性实例包括磺酸盐。提及式(i)的化合物旨在包括也提及了所述盐。
本文使用的术语“感染”或“细菌感染”包括在受试者内或表面存在细菌，如果其生长受到抑制会对受试者产生益处。由此，术语“感染”除了指存在细菌外还指存在不希望的正常菌群。术语“感染”包括由细菌引起的感染。
本文使用的术语“受试者”指的是脊椎动物或无脊椎动物，包括哺乳动物。术语“受试者”包括人、动物、鸟、鱼或两栖动物。“受试者”的典型的非限制性实例包括人、猫、狗、马、绵羊、牛、猪、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
本文中使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)”是指为了预防性和/或治疗性目的给予药剂，包括药物组合物或一种或多种药物活性成分。术语“预防性治疗”是指治疗还没有感染的受试者，但是该受试者易于感染或以其它方式存在感染的风险(预防细菌感染)。术语“治疗性治疗”是指向已经感染的受试者给予治疗。本文中使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)”还是指在有或没有另外的药物活性或惰性成分时，给予本文所述的组合物或一种或多种药物活性成分，以为了以下目的：(i)减少或消除细菌感染或一种或多种细菌感染的症状；或(ii)阻滞细菌感染或一种或多种细菌感染症状的发展；或(iii)降低细菌感染的严重程度或一种或多种细菌感染症状的严重程度；或(iv)抑制细菌感染的临床表现；或(v)抑制细菌感染的不良症状的表现。
术语“给予(administration或administering)”包括向受试者递送组合物或一种或多种药物活性成分，包括例如通过任意合适的方法，其用于向感染的部位递送组合物或其活性成分或者其它药物活性成分。给予的方法可以根据多个因素变化，例如，药物组合物的组分或药活性或惰性成分的类型/性质、潜在或实际感染的部位、涉及的微生物、感染的严重程度、受试者的年龄和身体情况等。根据本发明向受试者给予组合物或药物活性成分的方式的一些非限制性实例包括口服、静脉内、局部、呼吸道内、腹膜内、肌内、肠外、舌下、透皮、鼻内、气雾、眼内、气管内、直肠内、阴道、基因枪、皮肤贴片、滴眼剂或漱口剂。在药物组合物包含多于一种成分时(活性或惰性)的情形中，给予所述组合物的一种方式是通过(例如，以合适单位剂型(如片剂、胶囊、溶液、粉末等)的形式)掺混所述成分然后给予所述剂型。作为替换，这些成分也可以独立地给予(同时或相继)，只要这些成分达到有益的治疗水平，从而使得组合物作为整体提供协同和/或希望的效果。
术语“药物惰性成分”或“载体”或“赋形剂”是指用于促进的化合物给予，例如增加化学物的溶解性的化合物或物质。固体载体的典型的非限制性实例包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土。液体载体的典型的非限制性实例包括无菌水、盐水、缓冲液、非离子型表面活性剂和食用油如油和芝麻油。另外，可包含本领域中常用的各种佐剂。这些和其它这样的化合物在文献中有所描述，例如，在新泽西州罗韦默克公司的默克索引(merckindex,merck&company,rahway,nj)中描述了在药物组合物中加入各种成分的考虑，如在gilman等人(编)(1990)的goodmanandgilman’s:thepharmacologicalbasisoftherapeutics(《古德曼吉尔曼：治疗学的药理学基础》)，第8版，培格曼出版公司(pergamonpress)，其通过引用的方式全文纳入本文。
本文中使用的术语“约”表示在本领域普遍技术人员确定的具体数值的可接受误差范围内，这将部分取决于该数值的测量或确定方式。或者，关于组合物的“约”可指加减至多10％的范围。
本文中使用的术语“相关物质”是指存在于本发明的药物组合物中的一种或多种杂质。所述杂质可以因组合物中的一种或多种组分(例如活性或非活性成分)降解而存在于所述组合物中。
基于存在于组合物中的式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物来计算杂质的量。
本文中使用的术语“物质a”是指化合物“s-(-)-9-氟-8-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸”。
本文中使用的术语“物质b”是指化合物“(s)-(-)-8-(4-l-丙氨酰氧基哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸甲磺酸盐”。
本文中使用的术语“物质c”是指化合物“(s)-(-)-8-(4-d-丙氨酰氧基哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸甲磺酸盐”。
本文中使用的术语“物质d”是指化合物“(s)-(-)-9-氟-8-(4-(n-叔丁氧基羰基-l-丙氨酰)-氧基哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸。”
本文中使用的术语“稳定的药物组合物”是指在从组合物中的一种或多种杂质的含量中估计的，在很长的储存时间段内稳定的组合物。本文中使用的术语“稳定的药物组合物”包含包含了式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物的组合物；所述组合物包括以下的一种或多种物质：
(a)在40℃的温度和75％的相对湿度下储存六个月后，总计小于约2重量％的杂质；
(b)在40℃的温度和75％的相对湿度下储存六个月后，小于约2重量％的s-(-)-9-氟-8-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(c)在40℃的温度和75％的相对湿度下储存六个月后，小于约0.5重量％的(s)-(-)-8-(4-l-丙氨酰氧基哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸甲磺酸盐；
(d)在40℃的温度和75％的相对湿度下储存六个月后，小于约0.5重量％的(s)-(-)-9-氟-8-(4-d-丙氨酰氧基哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸甲磺酸盐；
(e)在40℃的温度和75％的相对湿度下储存六个月后，小于约0.1重量％的(s)-(-)-9-氟-8-(4-(n-叔丁氧基羰基-l-丙氨酰)-氧基哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
在一个总的方面中，提供了稳定的药物组合物，所述组合物包含式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，式(i)的化合物作为l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物存在。
在一些实施方式中，式(i)的化合物作为l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯甲磺酸盐(也被称为(2’s,5s)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-l-丙氨酰-氧基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸甲磺酸盐)存在。
在一些实施方式中，式(i)的化合物作为如下物质存在：
在一些实施方式中，提供了稳定的药物组合物，所述药物组合物包含l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物。
在其它一些实施方式中，提供了稳定的药物组合物，所述药物组合物包含l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯甲磺酸盐。
在一些实施方式中，提供了稳定的药物组合物，所述药物组合物包含式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物，其中，式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物以约0.1克至约10克的量存在于所述组合物中。
在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物适于口服给予。
在其它一些实施方式中，根据本发明的组合物以即释剂型存在。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在40℃的温度和75％的相对湿度下储存六个月后，总计包含小于约2重量％的杂质。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在40℃的温度和75％的相对湿度下储存六个月后，包含小于约2重量％的s-(-)-9-氟-8-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在40℃的温度和75％的相对湿度下储存六个月后，包含小于约0.5重量％的(s)-(-)-8-(4-l-丙氨酰氧基哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸甲磺酸盐。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在40℃的温度和75％的相对湿度下储存六个月后，包含小于约0.5重量％的(s)-(-)-9-氟-8-(4-d-丙氨酰氧基哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸甲磺酸盐。在其它一些实施方式中，根据本发明的组合物在40℃的温度和75％的相对湿度下储存六个月后，包含小于约1重量％的(s)-(-)-9-氟-8-(4-d-丙氨酰氧基哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸甲磺酸盐。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在40℃的温度和75％的相对湿度下储存六个月后，包含小于约0.1重量％的(s)-(-)-9-氟-8-(4-(n-叔丁氧基羰基-l-丙氨酰)-氧基哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸。
在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物在40℃的温度和75％的相对湿度下储存六个月后包含以下物质：
(i)小于约2重量％的s-(-)-9-氟-8-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(ii)小于约0.5重量％的(s)-(-)-8-(4-l-丙氨酰氧基哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸甲磺酸盐；
(iii)小于约0.5重量％的(s)-(-)-9-氟-8-(4-d-丙氨酰氧基哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸甲磺酸盐；和
(iv)小于约0.1重量％的(s)-(-)-9-氟-8-(4-(n-叔丁氧基羰基-l-丙氨酰)-氧基哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸。
在一些实施方式中，提供了稳定的药物组合物，所述药物组合物包含式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物，其中，当在37±0.5℃的温度和50rpm下在900ml的0.1nhcl中使用usp溶出仪ii(uspdissolutionapparatusii)测量时，所述组合物显示的溶出曲线为使约50％或更多的式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物在15分钟内被释放。
在其它一些实施方式中，提供了稳定的药物组合物，所述药物组合物包含l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯甲磺酸盐，其中，当在37±0.5℃的温度和50rpm下在900ml的0.1nhcl中使用usp溶出仪ii测量时，所述组合物显示的溶出曲线为使约75％或更多的式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物在20分钟内被释放。
在其它一些实施方式中，提供了稳定的药物组合物，所述药物组合物包含式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物，其中，当在37±0.5℃的温度和50rpm下在900ml的0.1nhcl中使用usp溶出仪ii测量时，所述组合物显示的溶出曲线为使约75％或更多的式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物在20分钟内被释放。
根据本发明的药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂等。所述载体或赋形剂的典型的非限制性实例包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、乳化剂、增溶剂、缓冲剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等。
在一些实施方式中，提供了药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物，以及一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂。
本发明的药物组合物可以被配制成各种固体口服剂型。一些口服剂型的典型的非限制性实例包括片剂、胶囊、粉末、圆片剂(discs)、胶囊片、丸剂、颗粒剂、包含在胶囊中的颗粒、迷你片、包含在胶囊中的迷你片、包含在胶囊中的丸等。在一些实施方式中，根据本发明的组合物还可以被配制成适于口服的其它剂型，例如悬浮剂、乳液剂、糖浆剂、酏剂等。
在一些实施方式中，式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物在所述组合物中存在的量在约10重量％至约90重量％的范围内。
在一些实施方式中，l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯甲磺酸盐在所述组合物中存在的量在约10重量％至约90重量％的范围内。
在一些实施方式中，稀释剂存在的量在约1重量％至约80重量％的范围内。在其它一些实施方式中，稀释剂存在的量在约1重量％至约30重量％的范围内。
在一些实施方式中，如果存在崩解剂，则存在的量在约0重量％至约30重量％的范围内。在其它一些实施方式中，崩解剂存在的量在约1重量％至约15重量％的范围内。
在一些实施方式中，如果存在粘合剂，则存在的量在约0重量％至约30重量％的范围内。在其它一些实施方式中，粘合剂存在的量在约0.25重量％至约10重量％的范围内。
在一些实施方式中，如果存在助流剂，则存在的量在约0重量％至约20重量％的范围内。在其它一些实施方式中，助流剂存在的量在约0.25重量％至约10重量％的范围内。
在一些实施方式中，如果存在润滑剂，则存在的量在约0重量％至约20重量％的范围内。在其它一些实施方式中，润滑剂存在的量在约0.25重量％至约5重量％的范围内。
在一些实施方式中，用溶于合适溶剂的合适的包衣材料包覆配制的片剂。在一些实施方式中，包衣存在的量在约0.25重量％至约5重量％的范围内。
在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
作为活性成分的式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物，其量在约10重量％至约90重量％之间。
至少一种或多种稀释剂，其量在约1重量％至约30重量％之间；
任选地，一种或多种崩解剂，其量在约1重量％至约15重量％之间；
任选地，一种或多种选定的粘合剂，其量在约0.25重量％至约10重量％之间；
任选地，一种或多种润滑剂，其量在约0.25重量％至约5重量％之间；
任选地，一种或多种助流剂，其量在约0.25重量％至约10重量％之间；
任选地，膜包衣剂，其量在约0.25重量％至约5重量％之间；
在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯甲磺酸盐，其量在约10重量％至约90重量％之间；
至少一种或多种稀释剂，其量在约1重量％至约30重量％之间；
任选地，一种或多种崩解剂，其量在约1重量％至约15重量％之间；
任选地，一种或多种选定的粘合剂，其量在约0.25重量％至约10重量％之间；
任选地，一种或多种润滑剂，其量在约0.25重量％至约5重量％之间；
任选地，一种或多种助流剂，其量在约0.25重量％至约10重量％之间；
任选地，膜包衣剂，其量在约0.25重量％至约5重量％之间；
稀释剂的典型的非限制性实例包括微晶纤维素、纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、蔗糖、糊精、左旋糖、右旋糖、木糖醇、多糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、硫酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、氯化钠、山梨糖醇等。
粘合剂的典型的非限制性实例包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(卡波普)、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、糊精、乙基纤维素、甲基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、液状葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、乙酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、聚乙烯基醇、预胶化淀粉、藻酸钠、淀粉、巴西棕榈蜡(carnubawax)、石蜡、鲸蜡、聚乙烯、微晶蜡等。
崩解剂的典型的非限制性实例包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、低取代的羟丙基纤维素、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠等。
助流剂的典型的非限制性实例包括二氧化硅、胶态二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石、磷酸钙等。
润滑剂的典型的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、巴西棕榈蜡、棕榈酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、肉豆蔻酸、滑石、硬脂酸锌等。
在一些实施方式中，用合适的包衣聚合物包覆根据本发明的组合物。包衣聚合物的典型的非限定性实例包括羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸聚合物、羟丙基纤维素、淀粉等。在一些实施方式中，包衣可任选地包括增塑剂。增塑剂的典型的非限制性实例包括甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙基酯、癸二酸三丁基酯、聚乙二醇、甘油、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙基酯等。在一些实施方式中，包衣还可任选地包括抗粘剂或助流剂。抗粘剂或助流剂的典型的非限制性实例包括滑石、火成二氧化硅、硬脂酸镁等。在其它一些实施方式中，包衣还可任选地包括遮蔽剂。遮蔽剂的典型的非限制性实例包括二氧化钛等。在一些实施方式中，包衣还可任选地包括一种或多种着色剂。在一些实施方式中，用合适的欧巴代包衣材料包覆根据本发明的组合物。
在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯甲磺酸盐和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或助流剂；其中，崩解剂的量小于组合物的10重量％。
在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯甲磺酸盐和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或助流剂；其中，所述组合物不含有乳糖。
在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯甲磺酸盐，其量在约10重量％至约90重量％之间；
微晶纤维素，其量在约1重量％至约10重量％之间；
交联羧甲基纤维素钠(crosscamellosesodium)，其量在约1重量％至约10重量％之间；
聚维酮，其量在约0.25重量％至约5重量％之间；
滑石，其量在约0.25重量％至约5重量％之间；
硬脂酰富马酸钠，其量在约0.25重量％至约5重量％之间；
欧巴代包衣，其量在约0.25重量％至约5重量％之间；
在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：约200mg至约1000mg的l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯甲磺酸盐；约10mg至约100mg的微晶纤维素；约10mg至约100mg的交联羧甲基纤维素钠；约1mg至约25mg的聚维酮；约1mg至约25mg的滑石；约1mg至约15mg的硬脂酰富马酸钠和约1mg至约50mg的欧巴代包衣。
在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：约293.095mg的l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯甲磺酸盐；约21.55mg的微晶纤维素；约23.5mg的交联羧甲基纤维素钠；约7.0mg的聚维酮；约6.5mg的滑石；约3.35mg的硬脂酰富马酸钠和约10.65mg的欧巴代包衣。
在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：约586.19mg的l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯甲磺酸盐；约53.11mg的微晶纤维素；约47.0mg的交联羧甲基纤维素钠；约14.0mg的聚维酮；约13.0mg的滑石；约6.7mg的硬脂酰富马酸钠和约21.60mg的欧巴代包衣。
在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：约732.738mg的l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯甲磺酸盐；约66.387mg的微晶纤维素；约58.75mg的交联羧甲基纤维素钠；约17.5mg的聚维酮；约16.25mg的滑石；约8.375mg的硬脂酰富马酸钠和约27mg的欧巴代包衣。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物中的活性成分有90％的颗粒小于150微米(d90为150μm)。在其它一些实施方式中，根据本发明的组合物中的活性成分有50％的颗粒小于60微米(d50为60μm)。
在一些其它实施方式中，提供了稳定的药物组合物，所述药物组合物包含d90粒度等于或小于150μm的l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯甲磺酸盐。
在其它一些其它实施方式中，提供了稳定的药物组合物，所述药物组合物包含d90粒度等于或小于150μm的l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯甲磺酸盐，其中，当在37±0.5℃的温度和50rpm下在900ml的0.1nhcl中使用usp溶出仪ii测量时，所述组合物显示的溶出曲线为使约75％或更多的式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物在20分钟内被释放。
在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物被配制成片剂。使用已知的技术可以制备所述片剂。在一些实施方式中，依循干法制粒、湿法制粒或直接压制技术将根据本发明的药物组合物配制成片剂。在一些实施方式中，依循湿法制粒技术将根据本发明的组合物配制成片剂。
在一些实施方式中，提供了用于制备片剂形式的本发明的组合物的方法；所述方法包括：
(a)将式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物与一种或多种稀释剂和一种或多种崩解剂混合；
(b)在粘合剂溶液的存在下对步骤(a)的混合物进行湿法制粒；
(c)对步骤(b)中获得的经制粒的混合物进行干燥并筛分；
(d)任选地，将在步骤(c)中获得的经制粒的混合物与稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种掺混；
(e)将在步骤(c)或步骤(d)中获得的混合物压制成片剂；和
(f)任选地，对片剂进行膜包覆。
在其它一些实施方式中，提供了用于制备片剂形式的本发明的组合物的方法；所述方法包括：
(a)将l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯甲磺酸盐与一种或多种稀释剂及一种或多种崩解剂混合；
(b)在粘合剂溶液的存在下对步骤(a)的混合物进行湿法制粒；
(c)对步骤(b)中获得的经制粒的混合物进行干燥并筛分；
(d)任选地，将在步骤(c)中获得的经制粒的混合物与稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种掺混；
(e)将在步骤(c)或步骤(d)中获得的混合物压制成片剂；和
(f)任选地，对片剂进行膜包覆。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物被配制成颗粒剂或包含在胶囊中的颗粒。在一些实施方式中，提供了用于制备颗粒剂形式的本发明的组合物的方法；所述方法包括：
(a)将式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物与一种或多种稀释剂和一种或多种崩解剂混合；
(b)在粘合剂溶液的存在下对步骤(a)的混合物进行湿法制粒；
(c)对步骤(b)中获得的经制粒的混合物进行干燥和筛分；和
(d)任选地，将在步骤(c)中获得的经制粒的混合物与稀释剂、粘合剂、崩解剂、
助流剂和润滑剂中的一种或多种掺混。
在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物用于治疗或预防细菌感染。
在其它一些实施方式中，提供了用于在受试者中治疗或预防细菌感染的方法，其中，所述方法包括向所述受试者给予包含式(i)的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的衍生物的药物组合物。
对本领域的普通技术人员而言显而易见的是，可以对本文公开的本发明进行各种取代和修改而不会偏离本发明的范围和精神。例如，本领域技术人员会理解可以用一般性描述内描述的各种不同的化合物实施本发明。
实施例
以下的实施例说明了目前最为熟知的本发明的实施方式。然而，应该理解，以下内容仅仅是对应用本发明原理的举例或说明。本领域的技术人员可以设想出对组合物、方法和系统作出许多修改和替代而不脱离本发明的精神和范围。所附权利要求旨在覆盖这些修改和排列。因此，尽管以上已经对本发明进行了具体描述，但是以下的实施例提供了有关目前认为是最可行和优选的本发明的实施方式的另外的细节。
将根据本发明的药物组合物配制成片剂。表1提供了定性和定量的根据本发明的组合物。
制造过程：将甲磺酸盐形式的式(i)的化合物(l-丙氨酸1-[(5s)-2-羧基-9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1h,5h-苯并[i,j]喹嗪-8-基]-4-哌啶基酯甲磺酸盐)、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠进行称重、筛分并在高速混合制粒机中混合。通过喷洒聚维酮水溶液对以上的物质进行制粒。在流化床干燥机中干燥颗粒，进行筛分并碾磨。将所形成的颗粒与筛分的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石和硬脂酰富马酸钠掺混。使用合适的工具将润滑的颗粒压制成片剂。用欧巴代的水性分散体包覆片剂。
对根据本发明的组合物测试它们的活性成分的体外释放曲线。表2提供了根据表1中给出的组合物制备的包含式(i)的化合物(为甲磺酸盐)的片剂的溶出曲线。在37±0.5℃的温度并以50rpm旋转桨下，在900ml的0.1nhcl中使用usp溶出仪ii确定药物释放速率。参见表2的结果，根据本发明的组合物显现出了活性成分的即释曲线。
还测试了根据本发明的组合物在40℃的温度和75％的相对湿度下最高达6个月的稳定性。表3至5提供了稳定性研究的结果。