包含硫辛酸和类粘液状聚合物的眼用组合物的制作方法

文档序号:13985008
本发明涉及水包油乳液形式的眼用组合物,其包含类粘液状聚合物和作为乳液稳定剂的硫辛酸。本发明也涉及用硫辛酸使乳液稳定的方法,以及硫辛酸用于使包含类粘液状聚合物的水包油乳液稳定的用途。
背景技术
:已知乳液包含类粘液状聚合物,特别是所述乳液形式的眼用组合物(WO2011/131765、WO2012/013736、WO2015/150459)。然而,这种乳液特别是在不存在任何防腐剂的情况下,可能随着时间的推移表现出稳定性问题,从而降低组合物的均质性及其有效利用。已知硫辛酸(lipoicacid,或thiocticacid)(CAS号1077–28–7)及其衍生物的抗氧化性能。其以片剂形式用作膳食补充剂(-由德国的Ratiopharm出售)或以稀溶液形式用于注射(由德国的Hexal出售),任选地附带治疗糖尿病患者。也据述硫辛酸的抗菌性质用于含有BDT的隐形眼镜清洗液(US6162393)。也已强调硫辛酸的抗氧化性质,以研究硫辛酸对大鼠糖尿病白内障的疗效(MasamiKojima&col.,JapaneseJournalofOphthalmology,January2007,Volume51,Issue1,pp10–13)。能够包含硫辛酸作为抗氧化剂的眼用组合物或化妆品组合物描述于以下专利申请中(US2006/188492、US2004/265345、US5817630、WO02098345、DE10229995、WO01/93824、US2005/192229、BRPI0800818、CN103860625和JP2013241398)。本发明人已经确定,将硫辛酸加入到包含类粘液状聚合物的水包油乳液中能够提高乳液的稳定性。技术实现要素:本发明涉及水包油乳液形式的眼用组合物,其包含类粘液状聚合物和硫辛酸。硫辛酸具有稳定乳液的作用。本发明更特别地涉及水包油乳液形式的眼用组合物,其包含硫辛酸和作为类粘液状聚合物的透明质酸或其盐。除非另有说明,百分比以相对于所述组合物的总重量的重量表示。本发明也涉及使包含类粘液状聚合物的水包油乳液稳定的方法,所述方法包括在组合物的乳化步骤之前或期间加入硫辛酸。本发明也涉及硫辛酸用于使包含类粘液状聚合物的水包油乳液稳定的用途。具体实施方式本发明涉及水包油乳液形式的眼用组合物,其包含类粘液状聚合物和作为乳液稳定剂的硫辛酸。根据本发明的眼用组合物是指意在施用于眼睛或眼粘膜的任何组合物。眼用组合物可以是粘性组合物如软膏或霜膏,不然就是称为眼药水的液体组合物。眼用组合物必须满足眼用组合物的特定技术特性,更特别是与选择其组分相关的那些技术特征。除了组合物及其活性剂所寻求的效果,这些“眼用可接受的”组分不管单独还是在组合物中组合都必须不能导致产生眼睛的副作用。由于眼睛是对环境应激特别敏感的器官,因此组合物必须不能引起对预期用途有害的寄生刺激或过敏型反应,更特别是意在用于治疗眼疾病的眼用组合物。因此,对组合物组分的选择是非常重要的,使得眼用组合物区别于不适于眼科用途的简单组合物。本领域技术人员能够选择所述组分且能够区分眼用组合物与意在用于其它用途的简单组合物。用于本发明乳液的类粘液状聚合物是多糖苷,特别选自多糖(也称为聚糖或聚多糖(polyholosides)),更特别地选自糖胺聚糖(GAG)和透明质酸。这些聚合物(也称为酸性粘多糖)的特征在于具有赋予其类粘性状性质的强保水能力。本发明的类粘液状多糖包含至少5个、特别是至少10个、更特别是至少20个糖(ose)单元或单糖单元。特别提及:葡聚糖硫酸盐,其为特别是分子量为4至500kDa的复杂多糖;阿拉伯半乳聚糖,其为由阿拉伯糖和半乳糖的单糖构成的生物聚合物,并且为某些树胶和一些分枝杆菌细胞壁的天然成分;特别是分子量为6-30kDa的肝素;硫酸角质素;特别是分子量为约50kDa的硫酸软骨素;硫酸皮肤素和透明质酸,其为高粘度并且天然存在于许多组织中的二糖聚合物,所述组织包括结缔组织和胞外基质的主要成分之一。该后者聚合物可以通过从动物组织提取获得或通过细菌发酵获得。类粘液状聚合物更优选选自糖胺聚糖、透明质酸以及它们的混合物。类粘液状聚合物的分子量可以为10至10000kDa、特别是500至1500kDa、甚至约1000kDa。本发明乳液中的类粘液状聚合物含量为0.01至5wt%,相对于组合物的总重量,特别是0.05至2.5wt%,更特别是0.1至1wt%,甚至是0.15至0.5wt%,进一步特别地是约0.18wt%,相对于乳液的总重量。根据本发明的一个优选实施方式,组合物包含透明质酸或其盐作为类粘液状聚合物。药物组合物或化妆品组合物中使用的不同形式的透明质酸或其盐是本领域技术人员公知的,并且可以用于本发明的组合物中。优选地,透明质酸以碱金属盐、特别是其钠盐的形式使用。特别提及特性粘度为1.4至2.2m3/kg的透明质酸钠。优选地,本发明乳液中的透明质酸或其盐的含量为0.05至2wt%,相对于组合物的总重量,特别是0.1至0.2wt%。根据本发明的硫辛酸意指5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸以及其药学上可接受的盐,其为外消旋形式或作为任何比例的对映异构体,特别是R对映异构体,纯的R对映异构体或其中R对映异构体比例大于S对映异构体比例的混合物。在根据本发明的药学上可接受的盐中,有利的是指硫辛酸与药学上可接受的碱的加成盐,不管是尤其包含氨基的有机碱例如氨、赖氨酸、精氨酸和药典的其它已知化合物,还是药学上可接受的无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和药典的其它已知无机碱。优选地,药学上可接受的盐是碱金属(钠、钾)盐、碱土金属(钙、镁)盐或铝离子,更优选为钠盐。根据本发明的一个优选实施方式,硫辛酸是硫辛酸的R对映异构体盐,特别是钠盐(CAS176110-81-9)或镁盐。有利的是,硫辛酸在本发明乳液中的含量为0.01至0.02wt%。优选地,硫辛酸/类粘液状聚合物的重量比范围为0.05至0.15。组合物是水包油乳液且包含这类乳液的常规组分,例如脂肪,有机溶剂,离子型、两性离子型或非离子型表面活性剂,和乳化剂。特别用于施用至皮肤或粘膜的乳液的组分是本领域技术人员公知的。可以特别提及以下物质:–乳液稳定剂,其特别使聚合物稳定,所述聚合物例如聚乙烯醇聚合物,聚山梨醇酯,和纤维素类型聚合物,特别是甲基纤维素,乙基纤维素,羟丙基纤维素,羧甲基纤维素,及其混合物;所述稳定剂可以按相对于组合物的总重量为0.05至0.2wt%的含量使用;–表面活性剂,特别是聚山梨醇酯、聚乙二醇及其衍生物、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮聚合物,及其混合物;所述表面活性剂可以按相对于组合物的总重量为0.01至0.5wt%的含量使用;–防腐剂,特别是季铵,特别是苯扎氯铵、烷基二甲基苄基铵、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶苯扎溴铵、苄索氯铵、西他氯铵;汞防腐剂,如硝酸苯汞/乙酸苯汞/硼酸苯汞、硫柳汞;醇防腐剂,如氯丁醇、苄醇、苯基乙醇(phenylethanol)、苯基乙基醇(phenylethylalcohol);羧酸,如山梨酸;酚,特别是对羟基苯甲酸甲酯/对羟基苯甲酸丙酯;脒,例如氯己定二葡萄糖酸盐;EDTA,与至少防腐剂联用的螯合剂,使其具有潜在的防腐剂功效;以及它们的混合物;所述防腐剂可以按相对于所述组合物的总重量为0.001至0.1wt%的含量使用。–脂类,特别是甘油三酯及其衍生物,例如酰基甘油或甘油酯类中的脂类,例如蓖麻油、大豆油、芝麻油、石蜡油、羊毛脂油、凡士林油、玉米油、甘油,或磷脂类的甘油单酯或甘油三酯,例如磷脂酰基甘油酯(phosphoacylglyceride)(也称为磷脂酰基甘油(phosphoacylglycerol))、鞘磷脂、磷酸鞘磷脂(phosphonosphingolipids)、磷酸糖脂(phosphoglycolipids)、磷酸蔗糖脂(phosphosacharolipids)、磷脂酰脂(phosphosacharolipid)和磷脂酰胆碱,以及它们的混合物;这些脂质可以按相对于所述组合物的总重量为0.1至1.5wt%的含量使用;–使pH稳定在用于眼的可接受值的缓冲剂,特别是磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐缓冲剂,以及它们的混合物;该缓冲剂可以按相对于所述组合物的总重量的0.1至1.5wt%的含量使用。本发明的组合物可以包含通常用于制备这样的制剂的其它添加剂,如软化剂、抗氧化剂、遮光剂、稳定剂、离子型增稠剂或非离子型增稠剂、硅氧烷、消泡剂、水合剂(hydratingagents)、维生素、香料、防腐剂、填充剂、螯合剂、着色剂、调节pH所需的碱或酸、或通常用于制备眼用组合物的任何其它成分。本发明的眼用组合物使用本领域技术人员公知的技术制备。根据本发明的一个优选实施方式,本发明的眼用组合物是无防腐剂组合物。通常用于局部用组合物(化妆品组合物、药物组合物、眼用组合物等)以防止其被微生物污染的防腐剂是本领域技术人员公知的,例如季铵,特别是苯扎氯铵、烷基二甲基苄基铵、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶苯扎溴铵、苄索氯铵、西他氯铵;汞防腐剂,如硝酸苯汞/乙酸苯汞/硼酸苯汞、硫柳汞;醇防腐剂,如氯丁醇、苄醇、苯基乙醇(phenylethanol)、苯基乙基醇(phenylethylalcohol);羧酸,如山梨酸;酚,特别是对羟基苯甲酸甲酯/对羟基苯甲酸丙酯;脒,例如氯己定二葡萄糖酸盐;和/或螯合剂如EDTA;所述防腐剂单独使用或与至少一种其它防腐剂组合使用。根据本发明,“无防腐剂”是指基本上不含所述防腐剂以便满足“无防腐剂”的标示的组合物。其防腐剂含量为10ppm或更少,更特别为1ppm或更少,优选等于0ppm,即其组合物中不含防腐剂。在不存在防腐剂时,组合物在其制备和包装过程中必须进行特别处理,以避免和防止病原体的污染。这些处理和过程是本领域技术人员公知的。在这个意义上,根据本发明的无防腐剂组合物不同于包含相同成分、但没有规定特殊防护措施或者没有描述用于获得根据本发明组合物、特别是眼用组合物的这种无菌特性的方法步骤所得到的简单组合物。本发明眼用组合物的pH为6至7。因此,它通常含有本领域技术人员已知的合适用于眼科用途的缓冲剂。特别提及柠檬酸三钠二水合物和柠檬酸一水合物,它们单独使用或以混合物使用。眼用组合物也必须是无菌的,从而不引入能够生长并导致眼部并发症的病原体。本发明中的“无菌”是指不存在欧洲药典第8版(2014)的含义内的微生物。优选地,本发明的包含硫辛酸的眼用组合物是无防腐剂组合物。根据本发明的一个实施方式,眼用组合物包含所谓的活性化合物如渗透压保护剂、抗炎剂和/或抗氧化剂。在能够用于本发明的渗透压保护剂中,提及甘氨酸、牛磺酸、左旋肉碱、赤藓糖醇、海藻糖、四氢嘧啶(ectoine)、甜菜碱、肌氨酸、尿素,优选甘油或牛磺酸。在能够与硫辛酸一起使用的具有抗炎活性的药剂中,尤其可以提及地塞米松、氟比洛芬、氟米龙、水杨酸、氢化可的松、曲安奈德、利美索龙,优选氟比洛芬和地塞米松。在能够使用的抗氧化剂中,尤其可以提及牛磺酸、维生素E、谷胱甘肽、维生素A、维生素C,优选牛磺酸。有利地选择乳液的粘度,以便使其在眼睛上、特别是角膜上保留达足以使其起作用的时间。眼用组合物的粘度优选为5至100厘泊。该粘度根据欧洲药典2.2.10的建议使用旋转粘度计在25℃和100s-1测量。适于测量溶液粘度的其它测量装置和方法是本领域技术人员已知的,且提供类似结果。有利的是,本发明的乳液具有接近于水的低粘度,特别是动力粘度为10"1Pa.s或更低,特别是1.5.10~3至8.10"2,最优选3.10"3至6.10~2Pa.s。本发明的眼用组合物的粘度通过加入“眼用可接受的”粘度剂来调整。本领域技术人员非常熟悉能够用于制备眼用组合物的粘度剂和为获得所需粘度而使用的量。可以特别提及羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、琼脂凝胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。优选地,本发明的眼用组合物包含纤维素类型的稳定化聚合物,特别是甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素,优选含量为0.05至0.5wt%,有利地为0.1至0.4wt%,更有利地为0.1至0.3wt%,特别是约0.15wt%。本发明乳液的澄清度有利地例如按照欧洲药典7.0中定义,澄清度范围为0至5000NTU、特别是0至1000NTU、更特别是约200至700NTU、甚至约500NTU。优选地,本发明的乳液为眼药水形式。特别是本发明的乳液包含约70wt%的水,相对于组合物的总重量,优选约80%的水,更优选至少95%的水。本发明的眼用组合物按照本领域技术人员已知的常用方法制备。这些方法包括在混合组合物的组分之后的乳化步骤。有时可以分别制备水相和脂类相两相,特别是当混合之前必须将特定成分溶解在一个相中时更是如此。本发明也涉及制备包含类粘液状聚合物的水包油乳液的方法,其中在组合物的乳化步骤之前或期间加入硫辛酸。有利地将硫辛酸加入到脂类相中。本发明也涉及硫辛酸用于使包含类粘液状聚合物的水包油乳液稳定的用途。实施例1.组合物根据
技术领域
的通常方法制备以下实施例中给出的组合物。采取具体的卫生防范措施以制备和包装无防腐剂组合物,从而避免任何污染。乳液1组分量透明质酸钠0.18%硫辛酸0.002%辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯0.10%大豆卵磷脂0.10%羧甲基纤维素钠0.10%柠檬酸三钠二水合物0.41%柠檬酸0.02%NaOH(1N)适量(qs)pH6.7氯化钠适量150mOsmol/L注射用水(WFI)适量100%乳液22.稳定性首批经实验室检测的批次证明含有硫辛酸的乳液的稳定性得到改善。乳液的稳定性特别由粒度表示。乳液保持小尺寸颗粒的能力是稳定性的标志。粒度的测量在含有和不含有硫辛酸但其它成分相同的制剂上进行。与不含硫辛酸的乳液相比,在含有硫辛酸的乳液中颗粒保持较小,从而证实通过添加硫辛酸改善稳定性。计划在24个月内(在1/3/6/12个月、18个月和24个月进行测试)在25℃、30℃和40℃进行另外的研究。进行以下方面的观察和测量:外观、粒度、粘度、pH值、渗透压和ζ电势。预期根据本发明包含硫辛酸的乳液的稳定性随着粒度减小、ζ电势低于50而提高,并且随时间推移而稳定性提高。参考文献-BRPI0800818-CN103860625-DE10229995-JP2013241398-US5817630-US6162393-US2004/265345-US2005/192229-US2006/188492-WO01/93824-WO02/098345-WO2011/131765-WO2012/013736-WO2015/150459MasamiKojima&col.,JapaneseJournalofOphthalmology,January2007,Volume51,Issue1,pp10–13当前第1页1 2 3 
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