用于治疗胎儿或婴儿铁缺乏的铁碳水化合物复合物的制作方法

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用于治疗胎儿或婴儿铁缺乏的铁碳水化合物复合物的制作方法

本发明涉及包含铁碳水化合物复合物的药物组合物,其用于治疗或预防胎儿或婴儿的铁缺乏的方法中。



背景技术:

孕育年龄的母体铁缺乏是世界范围内的一大挑战;例如,在发展中国家,估计有52%的妊娠女性是贫血的。在工业化国家,例如,在英国女性青少年中铁缺乏的患病率是21%。因此,开发药物铁产品的递送策略是至关重要的,以确保胎儿脑中足够的铁水平。

最近的研究显示,许多正在发育的中枢神经系统(CNS)过程在基本功能(如神经递质的合成和髓磷脂(myelin)的形成)上高度依赖于含铁的酶和蛋白质。因此,缺少足够的铁供应可能导致脑发育不足。在胚胎中,铁还被认为是神经元分裂以及由此的CNS正常发育所必需的。

在妊娠期间,母亲和胎儿二者对铁的需求增加,并且缺铁性贫血在妊娠后期最为常见。在来自美国的一项研究中,发现孕早期(first trimester)、孕中期(second trimester)和孕晚期(third trimester)中缺铁性贫血的发生率分别为2%、8%和27%(Scholl等人,Am J Clin Nutr 2005年5月,vol.81no.5,1218S-1222S)。

Betsy Lozoff在背景文章(Food and Nutrition Bulletin,vol.28,n.4,2007,S560-S571)中描述了缺铁性贫血对正在发育的脑的影响。啮齿动物模型的研究显示了,早期铁缺乏直接影响少突胶质细胞(oligodendrocyte),其形成髓磷脂,即帮助加速神经传递的轴突周围的脂肪酸鞘。早期铁缺乏还改变脑细胞的代谢和形态。铁缺乏的大鼠的行为改变与CNS效应一致。从断奶开始的铁补充不可能逆转妊娠期/哺乳期啮齿动物模型中脑的变化,这指出对铁缺乏的更早干预的重要性。

如Betsy Lozoff等人The journal of Pediatrics,2013中公开的,婴儿期的慢性铁缺乏对成人期功能具有长期影响。在25岁时,33名在婴儿期患有慢性铁缺乏的受试者与铁疗法前后具有足够铁的89名受试者进行比较。结果显示,患有慢性铁缺乏的组中有高比例没有完成中学教育,没有接受进一步的教育或培训,并且是单身的。他们报告了较差的情绪健康以及更多的负面情绪和分离/脱离的感觉。

在随后的研究中,Betsy Lozoff等人The Journal of Nutrition 144:838-845,2014报道了婴儿期的铁补充有助于10岁时更适应的行为。6月龄时没有缺铁性贫血的婴儿在6-12月龄随机分配为铁补充或无添加的铁。10岁时,与无添加的铁的组相比,接受铁补充的组在失败后更加协作、自信、坚持,言语上是协调的以及直接和现实导向的,并且在受到称赞后更加努力。

铁缺乏还对其它金属(即,锌和铜)的代谢产生影响(Bastian等人,Journal of Endocrinology,vol.151,issue 8;Monnot等人,Toxicology and Applied Pharmacology,Volume 256,Issue 3,2011年11月1日,Pages 249-257;Oladiji 2003,Biokemistri 14(1):75-81)。功能失调的锌信号传导与严重病症如心血管疾病、糖尿病、癌症和阿尔茨海默病相关(Myers等人,Journal of Nutrition and Metabolism Volume 2012(2012),Article ID 173712,13pages)。此外,锌作为估计3000种人类蛋白质的辅助因子起作用。铜也是许多蛋白质的辅助因子,其中包括多巴胺β单加氧酶和超氧化物歧化酶-其对于CNS的正常功能是必不可少的。因此,这些金属代谢的任何中断是非常严重的。

虽然胚胎、胎儿和婴儿接受铁的重要性是已经确立的知识,但是胎儿和婴儿仍然患有缺铁性贫血。部分问题是口服铁的肠摄取低;在肠Caco-2细胞中观察到体外7种测试产物的铁摄取仅为30-40%(Zariwala等人,International Journal of Pharmaceutics,Vol.456,Issue 2,18November 2013,Pages 400-407)。当铁到达妊娠女性的循环时,其必须穿过血-胎盘屏障以到达胎儿的循环。为了到达脑,胎儿的血脑屏障是额外的挑战。与肠中的铁摄取相反-其主要通过二价金属转运蛋白1(DMT1)进行-在运铁蛋白受体介导的血-胎盘和血-脑屏障二者中都进行严格控制的主动运输。

在体内,摄取进一步受到膳食组成的影响,因为肉类和抗坏血酸增加了非血红素铁的摄取,而多酚、植酸盐和钙抑制非血红素铁的摄取。问题的另一个部分是口服铁组合物不容易穿透血脑屏障。

本发明的目的是提供用于治疗母亲的药物制剂,以增加胚胎、胎儿或婴儿的铁含量。

发明概述

本发明涉及包含铁碳水化合物复合物的药物组合物,其用于治疗或预防胎儿或婴儿的铁缺乏的方法中,其中

将铁碳水化合物复合物施用至胎儿或婴儿的母亲。

意想不到地发现,来自施用至母亲的铁碳水化合物复合物的铁能够穿过母体的血-胎盘屏障到达后代。

在本发明的优选方面,将铁碳水化合物复合物肠胃外施用至胎儿或婴儿的母亲。虽然本发明的药物组合物可以通过各种途径(包括口服途径)施用,但是避免通过母亲消化道进行传递通常改善了能够穿过母体血-胎盘屏障的可用的铁碳水化合物复合物的量。

在本发明的优选方面,根据本发明的药物组合物用于治疗或预防由脑金属缺乏引起的病症的方法中。如本文所示,本发明人意想不到地发现来自铁碳水化合物复合物的铁能够穿过胎儿血脑屏障到达胎儿或婴儿的脑。治疗方法可以用于治疗或减轻婴儿期期间的脑金属缺乏,从而能够避免儿童期时期对发育的持久影响。

如本文中所用,术语“母亲”涵盖成为有孩子的母亲的所有阶段,包括受精前、妊娠期和哺乳期。

如本文中所用,术语“金属”涵盖痕量金属如铁、镁、锂、锌、铜、铬、镍、钴、钒、砷、钼、锰、硒等。特别重要的金属包括铁、铜和锌。

术语“病症”涵盖受到脑金属缺乏影响的身体或精神健康的任何功能紊乱。特别地,脑铁缺乏影响脑中的神经递质(诸如多巴胺),并且看起来与胎儿或婴儿的认知、运动、社会情绪或神经生理的发育不良有关。

要治疗或预防的具体特别优选的病症包括不宁腿综合征(restless leg syndrome,RLS),注意力缺陷多动症(deficit hyperactivity disorder,ADHD)和注意力缺陷症(attention deficit disorder,ADD)。要治疗或预防的优选病症包括失神发作(absence seizure),双相性精神障碍(bipolar disorder),精神分裂症(schizophrenia),强迫症(obsessive-compulsive disorder,OCD),自闭症(autism)和边缘型人格障碍(borderline personality disorder,BPD)。此外,预计本发明也可以治疗或预防其它CNS疾病,诸如阿尔茨海默病和帕金森病。

术语“脑金属缺乏”涵盖可检测的金属临床缺乏以及金属不平衡。脑铁的缺乏可以导致胎儿或婴儿脑中其它金属的不平衡。据推测,胎儿或婴儿脑中的金属不平衡通常可以导致CNS疾病的高风险。相关的金属不平衡的实例包括铁缺乏,铜缺乏和锌水平增加。

如本文中所用,术语“胎儿”涵盖从受孕那一刻到出生那一刻的任何发育阶段。因此,胚胎被包括在术语胎儿中。

“婴儿”旨在表示在生命最早阶段的孩子。通常,婴儿期从出生开始,并在2岁左右结束。因此,婴儿阶段包括哺乳期。

术语“总剂量”或类似表述旨在表示在每个疗程期间施用至母亲的总剂量。疗程通常涉及单次输注或注射,但是在某些情况下可以分为两次或更多次施用。每个疗程的持续时间通常不超过5天,诸如不超过4天、3天或2天。优选地,所述疗程在单日期间进行。根据本发明,母亲可以在受孕之前、妊娠期间或哺乳期间被施用两个或更多个疗程。

“胎儿或婴儿的铁缺乏”通常被认为当铁蛋白的血浓度低于15-30gg/L或当铁蛋白的血浓度低于100μg/L连同小于20%的运铁蛋白饱和度(TSAT)时存在。当磁共振相位成像在某些脑区(诸如黑质、丘脑、壳核或苍白球)中比对照组的平均值高出0.02个弧度时,胎儿或婴儿可以被认为是“脑铁缺乏”。磁共振相位成像使用组织磁化率差异来产生与自旋密度T1、T2和T2*不同的对比度。T1表示自旋晶格,并且T2表示自旋-自旋弛豫。该方法是量化脑铁含量的敏感工具。它测量梯度-回波图像中的相移,所述相移以弧度测量,与铁含量呈负相关。与直接相邻的组织相比(这将具有增加的相位),含有顺磁铁的组织在复杂图像中展现负相位。合适的设备是1.5Tesla MR系统。

不受理论束缚,目前据信,铁或铁碳水化合物复合物主要在一天中的特定时隙进入胎儿的脑,即脑在铁或铁碳水化合物复合物的吸收中发生昼夜变化。因此,根据该理论,使用具有较长药代动力学半衰期的铁碳水化合物复合物是所需要的,因为这些复合物将在血液或血浆中保持较长时间并且因此在较长时段内将铁呈递给大脑。

在本发明的优选方面,铁碳水化合物复合物的药代动力学半衰期(t1/2)是10小时或更长时间,从而在24小时期间向脑提供足量的铁。合适地,铁碳水化合物复合物的药代动力学半衰期是12小时或更长时间,诸如14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或更长时间。然而,铁碳水化合物复合物药代动力学半衰期不应过高,诸如超过100小时,例如药代动力学半衰期不应超过90小时,诸如80小时、60小时或40小时,以确保铁的可用性。在本发明的某些实施方案中,药代动力学半衰期可以更低,诸如9小时、8小时、7小时、6小时、5小时等。如果选择了低的药代动力学半衰期,在一天期间2次或更多次递送剂量可以是有益的。每次剂量施用应该与之前的施用间隔至少4小时。实施例4显示了来自(其为优选的铁碳水化合物复合物)的6次试验的药代动力学数据。

铁碳水化合物复合物的总剂量可以取决于患者的体重或年龄而变化。通常,来自施用至母亲的铁碳水化合物复合物的元素铁的总剂量是300mg元素铁或更高。为了确保母亲的足够治疗以对后代具有长期持久效应,通常推荐的是来自施用至母亲的铁碳水化合物复合物的元素铁的总剂量是400mg元素铁或更高,诸如500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg或更高。元素铁的剂量不应该超过3000mg以避免铁过载。

铁碳水化合物复合物可以被认为是用于将铁转运至脑的赋形剂。通常,铁碳水化合物复合物选自包含以下的组:铁羧基麦芽糖、铁聚葡萄糖山梨糖醇羧甲基醚复合物、铁葡聚糖、铁氢化葡聚糖、铁葡萄糖寡糖、铁还原葡萄糖寡糖、铁氧化葡萄糖寡糖、铁羧基烷基化还原寡糖和多糖、铁糊精、铁氢化糊精、铁聚麦芽糖、铁氢化聚麦芽糖、铁聚异麦芽糖、铁氢化聚异麦芽糖、铁氧化糊精、铁氧化葡聚糖、氢氧化铁己二酸酒石酸盐、铁polullan、铁氢化polullan、铁氧化polullan或其混合物。在优选的方面,铁还原葡萄糖寡糖是铁氢化寡异麦芽糖苷。

铁碳水化合物复合物可以来源于多种来源并且可以根据许多方法进行处理。一些葡聚糖类型被怀疑是免疫原性的并且是过敏性休克的原因。据信,一些葡聚糖类型所观察到的免疫原性倾向的原因是由于存在通过α-1,3糖苷键连接到主链的葡萄糖单元的分支。因此,在本发明的实施方案中,铁碳水化合物复合物是具有碳水化合物组分的铁氢化葡聚糖,所述碳水化合物组分包含通过α-1,6糖苷键连接的葡萄糖主链以及任选的通过α-1,3糖苷键连接到主链的葡萄糖单元的分支,其中α-1,3糖苷键与α-1,6糖苷键的比率小于5∶100,诸如小于1∶100。低含量的通过α-1,3糖苷键连接到主链的葡萄糖单元的分支可以具有更低的引起针对治疗的免疫应答的倾向。在本发明的优选方面,碳水化合物组分不包含可检测的通过α-1,3糖苷键连接到主链的葡萄糖单元的分支。根据理论,缺少可检测的α-1,3糖苷键应能避免由抗体造成的任何免疫反应,所述抗体针对葡聚糖或葡聚糖样分子在身体中产生。

在本发明的优选实施方案中,铁碳水化合物复合物是(1→6)-α-D-吡喃葡萄糖-(1→6)-D-葡糖醇铁(III)复合物。

可以生产具有各种长度的碳水化合物组分的铁碳水化合物复合物。在某些方面,铁碳水化合物复合物的碳水化合物组分的重均分子量(MW)是800至40,000道尔顿,诸如800至10,000道尔顿,并且优选800至2,000道尔顿。在本发明的优选方面,碳水化合物组分的重均分子量是约1,000MW。由该具体碳水化合物组分制备的铁碳水化合物复合物具有高储存稳定性以及合适的药代动力学半衰期。通常,相对于葡聚糖标准品测量的铁碳水化合物复合物的表观分子量是400.000道尔顿以下,诸如300.000道尔顿以下,并且优选200.000道尔顿以下。通常,铁碳水化合物复合物的表观分子量是超过20.000道尔顿,诸如超过50.000道尔顿,并且优选超过100.000道尔顿。使用葡聚糖标准品确定表观分子量的方法在Jahn MR等人,European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 78(2011)480-491中公开。

本发明中使用的铁碳水化合物复合物通常包含一个或多个铁核以及多个碳水化合物。平均铁核大小是适当地不大于约15nm并且通常在至少约1nm至不大于约15nm的范围内,诸如至少约3nm但是不大于约10nm,并且优选至少约5nm但是不大于约8nm。复合物可以含有每一个碳水化合物中任何适当数量的铁分子,诸如1至100个铁分子/碳水化合物分子,诸如5至50个铁分子/碳水化合物分子或优选7至20个铁分子/碳水化合物分子。在优选的方面,铁碳水化合物复合物包含每一个碳水化合物约10±5个铁分子。

通过动态光散射(DLS)测量的壳径包括铁核以及碳水化合物壳。铃动力直径的中位数通常在5至50nm的范围内,诸如在7至30nm的范围内。在本发明的一个方面,铃动力直径的中位数的平均大小是约10±5nm。

在本发明的优选方面,铁碳水化合物复合物是即表观分子量为约150,000道尔顿、铁核为5-8nm、壳径为约10nm和具有约8个铁原子/碳水化合物分子的铁氢化寡异麦芽糖苷。碳水化合物组分具有约1,000MW的重均分子量并且包含通过α-1,6糖苷键连接的葡萄糖单元,而不具有可检测的α-1,3葡萄糖单元的分支(具有还原的末端基团)。

根据本发明的实施方案,药物组合物是任选地在适当地稀释后适于肠胃外施用(诸如注射或输注)的液体制剂。在本发明的另一个方面,药物组合物是这样的粉末,其能够溶于合适的液体以制备待肠胃外递送至人类患者的药物。

铁碳水化合物复合物可以以相当高的量静脉内施用,这提供了在短时间内在一次访问施用高的铁剂量(对患者和医护专业人员是有益且方便的)的可能性。本发明中使用的总剂量可以作为单一剂量施用或以多个剂量施用。为了增加患者依从性以及有效治疗的一般期望,通常需要以单一剂量递送铁碳水化合物复合物。虽然铁碳水化合物复合物可以以任何合适的方法(包括消化道之外的部位)递送,但是液体药物组合物通常作为静脉内(iv)或肌肉内(im)注射或输注施用。在某些方面,药物组合物在3-30分钟期间(诸如5至25分钟,并且优选10-20分钟)被输注到母亲中。在本发明的另一个方面,药物组合物在16至30分钟期间被输注到母亲中。

所附实验表明铁碳水化合物复合物可以在整个妊娠期期间进入胎儿的脑。特别地,已经显示了在妊娠的孕早期和孕晚期开始时施用铁碳水化合物复合物导致铁在脑中的积聚。虽然在整个妊娠期期间铁的可用性对胎儿是重要的,但是在当前额皮质发育的孕中期和孕晚期中是尤其重要的。

在本发明的某些方面,在受孕前将铁碳水化合物复合物施用至母亲可以是有利的。将铁碳水化合物复合物施用至即将成为母亲的人加强了主要在肝中的铁储备,并且确保了循环铁对于胎儿在其早期阶段是可用的。在本发明的方面,在受孕前一个月或更短时间将铁碳水化合物复合物施用至母亲。在具体实例中,在受孕前3周(诸如2周或1周)将铁碳水化合物复合物施用至母亲。

预计肠胃外施用至母亲的铁碳水化合物复合物或其转化物进入母乳。因此,根据本发明的实施方案,在出生后哺乳期期间将铁碳水化合物复合物施用至母亲。

母乳中的铁通常比其它来源的铁更好吸收。据信母乳中的维生素C和高乳糖水平帮助铁吸收。在实施方案中,在婴儿出生后6个月内(诸如在出生后5、4、3、2或1个月内)将铁碳水化合物复合物施用至母亲。

肠胃外施用的第一铁碳水化合物复合物可用于某些时段内母亲、胎儿或婴儿肽的吸收,所述时段通常取决于具体铁碳水化合物复合物非人药代动力学半衰期。在本发明的实施方案中,母亲在妊娠期或哺乳期期间经历另外的铁碳水化合物复合物施用。

另外的施用使得另一部分的铁碳水化合物复合物可用于母亲、胎儿或婴儿以补充铁储备。在本发明的一个方面,另外的施用在之前的施用后1周至12个月进行。

另外的施用能够在受孕前、妊娠期和哺乳期期间进行一次或多次,诸如2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次。

根据本发明,施用铁碳水化合物复合物预防或治疗胎儿或婴儿的脑异常发育。虽然通过在胎盘交换递送至胎儿的铁碳水化合物复合物以及通过胃肠道递送至婴儿的铁碳水化合物复合物被系统地引入到胎儿或婴儿,但是意想不到的是靶向脑已经是可能的,即来自铁碳水化合物复合物的铁在脑中积聚。脑的某些区域似乎更容易从铁碳水化合物复合物吸收铁。因此,根据本发明,施用铁碳水化合物复合物预防或治疗黑质、丘脑、壳核、中脑腹侧或苍白球的异常发育。

许多疾病或病症与脑的铁缺乏相关。根据本发明的方面,施用至母亲的铁碳水化合物复合物支持胎儿或婴儿的认知、运动、社会情绪或神经生理的发育。要治疗或预防的具体疾病或病症包括不宁腿综合征(RLS),注意力缺陷多动症(ADHD)和注意力缺陷症(ADD),双相性精神障碍,精神分裂症,强迫症(OCD),自闭症和边缘型人格障碍(BPD)。

将铁碳水化合物复合物施用至铁缺乏的大鼠意想不到地显示了其它金属(诸如铜和锌)的共同摄取。因此,本发明可以发现在治疗由铁以外的其它金属引起的病症中的应用。这样的金属的实例包括锌和铜。然而,预计其它痕量金属也可以共同吸收。

实施例1

16只铁缺乏的雌性Wistar大鼠用铁含量为5.2mg/kg的低铁饮食(Altromin,Ger)喂养6周,其获自定期妊娠的大鼠并且被随机分为两组,每组8只。第1组大鼠在受孕当天用不同剂量的包含铁碳水化合物复合物(E0)的药物组合物进行皮下注射,并且第2组大鼠在受孕后14天(即,在进入孕晚期时)接受不同剂量的包含铁碳水化合物复合物(E14)的药物组合物。

第1组和第2组中的每一者被分为四个亚组(A-D),每亚组有两只成对的雌性大鼠,其接受在以下方案中指明的剂量的药物组合物,所述药物组合物包含铁碳水化合物复合物铁异麦芽糖苷1000

A)0mg Fe/kg,作为

B)20mgFe/kg,作为

C)40mgFe/kg,作为

D)80mgFe/kg,作为

此外,受精的雌性的对照组(K)在整个实验中保持铁含量为158mg Fe/kg的含铁饮食(Altromin,Ger)。

在出生时(P0),测量来自各个母亲的4只幼崽的脑中的铁水平。皮下注射0.5ml/10g体重的Hypnorm/多美康(Dormicum)(与咪达唑仑(Midazolam)混合的芬太尼(Fentanyl)/氟阿尼酮(Fluanisone))来深度麻醉大鼠。随后,打开胸腔并通过心脏穿刺取得血样。然后解剖脑干并将其用于通过具有发射光谱检测的电感耦合氩等离子体(ICP-OES)(ICAP 6300Duo View,Thermo Scientific)来检测铁浓度。对于每个剂量水平集合数据,并且图1显示了结果。

图1显示了当使用0mg/kg至80mg Fe/kg范围内的剂量水平时脑铁的剂量依赖性关系。脑铁的剂量依赖性关系适用于E0组以及E14组。E0组和E14组之间似乎不存在显著差异,这表明铁碳水化合物复合物通过胎盘从母体血液中相对快速地转至胎儿血液,并且最终通过血脑屏障进入胎儿的脑血管。此外,可以得出这样的结论:铁碳水化合物复合物保持于脑中,即其不会再进入血流中。

数据显示来自已经接受80mg Fe/kg的母亲的胎儿中的脑铁水平接近于对照组。因此,施用至母亲(其保持铁不足的饮食)的80mg Fe/kg剂量对于向胎儿的脑补充铁而言是足够的。

对于接受80mg Fe/kg的组,在出生时(PO)对后代测量血液中的铁水平(血细胞比容)。对于E0组以及E14组,数据在图2中显示。数据显示了与EO组和E14组相比,未治疗的铁不足的组(Id)具有显著更低的血细胞比容水平,这表明铁碳水化合物复合物进行了生物学处理并转换到红血球中。E0组和E14组的血细胞比容水平小于对照组(K),这可以通过这样的事实进行解释:身体需要时间来产生红血球。

实施例2

对产后(P)P0天和P70天(成体)的Wistar大鼠进行检查。大鼠获自定期妊娠的大鼠,随机分为A组、B组、C组和K组(对照)(受孕当天为E0)。对于铁缺乏研究,产后六周龄的雌性大鼠用铁含量为5.2mg Fe/kg的低铁饮食(Altromin,Ger)喂养额外6周。随后测量它们的血细胞比容,它们已受精并维持低铁饮食。对于铁补充,在E0天(A组)、E14天(B组)或在出生当天(等于P0天)(C组),以80mg Fe/kg的剂量用铁异麦芽糖苷1000(可获自Pharmacosmos,DK)对雌性大鼠进行皮下注射。从P0开始,雌性大鼠转到铁含量为158mg Fe/kg(Altromin)的含铁饮食并保持该饮食。大鼠保持它们各自的饮食直到P21,在这时雄性幼鼠与它们的母亲分开,并且保持相同的饮食直到在P70进行安乐死:皮下注射0.5ml/10g体重的Hypnorm/多美康(Dormicum)(与咪达唑仑(Midazolam)混合的芬太尼(Fentanyl)/氟阿尼酮(Fluanisone))来深度麻醉大鼠。随后,打开胸腔并通过心脏穿刺取得血样。对血液分析多种血液学参数,主要着重于红细胞系。然后解剖大鼠的脑干和肝脏,并将其用于通过具有发射光谱检测的电感耦合氩等离子体(ICP-OES)(ICAP 6300Duo View,Thermo Scientific)来检测金属Fe、Cu和Zn的浓度。在各种P70大鼠中的金属含量与不限性别的P0大鼠的那些进行比较。此外,雌性大鼠(未来的母亲)在P42(对应于受精的时间)进行安乐死,并且测量它们的血细胞比容和Fe、Cu和Zn的含量。

对于妊娠期间未接受铁疗法的铁缺乏母亲(C)的幼崽,在P0的脑中铁水平比对照母亲(K)的幼崽显著地低三分之一(图3A)。相反地,在开始(A)或在进入妊娠三分之二时(B)接受铁异麦芽糖苷1000(可获自Pharmacosmos)的铁缺乏雌性的幼崽在出生时具有正常量的脑-铁。显著地,在所有3个测试组中,肝脏中的铁水平-其代表储存的铁-显著地低于正常值:当在P0与对照(K)相比时,A组中低51%,B组中低48%,并且C组中低92%。

A组、B组和C组中的幼崽从P0到成体期(P70)给予正常的铁饮食,并且当在P70与对照相比时具有正常水平的脑-铁(图3B)。与对照组相比,D组的幼崽(其仅在断奶时仅接受来自母乳的铁(P0直到P21))仍然具有显著地低三分之一的脑-铁水平。此外,在P70,在A组、B组合C组中肝脏的铁水平正常化,而当与对照相比,D组中它们的对应物仍然具有统计学上显著降低的肝-铁(80%)。

铁缺乏和铁疗法对脑和肝中铜水平的影响

当与对照相比时,在P0,脑中铜的量被发现在铁缺乏的C组中显著更低(16%)(图4A)。在P0,接受铁疗法的组(A和B)与对照组具有相同水平的脑-铜。显著地,在P70,除C组之外的所有测试组在脑中具有显著更高量的铜(分别地,A增加:86%,B增加:150%,并且D增加:67%)。C组具有不显著的增加,为25%。

在P0,在铁缺乏的C组中肝-铜的水平被发现显著高于(63%)对照中的水平(图4B)。A组和B组中的铜水平并没有显著不同于对照组中的水平。在铁足够的对照中以及从出生即接受正常饮食的组中,肝-铜水平从P0至P70下降平均9倍。有趣的是,该下降在铁缺乏的D组中低得多,其中量仅是减半的。这导致了在P70,铁缺乏的D组和对照之间在肝中的铜含量上存在近乎8倍的差异。

铁缺乏和铁疗法对脑和肝中锌水平的影响

来自A组的P0幼崽比对照组中的其对应物具有显著更高的锌-脑水平(23%)(图5)。在P0,B组和C组中的脑-锌的量与对照中的量并无差异。与之不同的是,当与对照相比时,在所有测试组中P70动物具有显著更低水平的脑-锌(在A组、B组、C组和D组中分别低36%、32%、22%和18%)。在P70,当与对照相比,所有测试组-除了B组以外-在P0和P70在肝中具有显著更低的锌水平(对于A组、C组和D组分别为低8%、12%和26%)。在P0以及在P70在D组中,缺乏是最明显的。

我们如上呈现的结果显示了在妊娠母亲中的铁缺乏影响新生幼崽中的铁水平。胎儿铁缺乏进一步影响铜和锌的代谢。我们的数据表明,不论在早期出生前或出生后生活中的正常化铁、铜和锌水平,胎儿铁缺乏对脑铜和脑锌代谢的一些损伤效应持续到成人生活中。有趣的是,即使当铁缺乏的母亲在交配当日接受铁疗法,在成年子女的脑中铜和锌的代谢仍受到影响。这表明即使在妊娠前的铁缺乏也影响后代中金属代谢的参数。这表明即使在妊娠前也应该优选地保证正常铁水平,以最小化在整个生命期间后代的脑和身体中的代谢紊乱。

我们显示了铁异麦芽糖苷1000能够穿过血-胎盘屏障和血-脑凭证并且到达胎儿的脑。当在妊娠开始和进入妊娠的三分之二时均施用铁疗法,脑-铁水平在新生幼崽中是正常的。然而,我们仍然需要研究在铁缺乏和铁修正的动物中对脑发育的影响,这将阐明使用铁异麦芽糖苷1000的铁疗法的全部潜力。

实施例3

来自经高单一剂量输注的铁异麦芽糖苷1000治疗的母亲的母乳中的铁含量

目的是测量与产后出血之后经标准医疗护理治疗的女性的母乳中的铁含量相比,在经高单一剂量输注的铁异麦芽糖苷1000治疗后母乳中的铁浓度。

我们对包含于单一中心平行随机化非盲试验中的女性进行了亚研究,所述试验在哥本哈根大学医院-Rigshospitalet的产科进行。单胎分娩并且在分娩后48小时内产后出血超过700mL的健康女性被分配给单一剂量的1200mg铁异麦芽糖苷1000或者标准医疗护理。通过中央电脑系统进行随机化。在2014年2月至2014年9月之间,我们收集了来自试验中输注之后三天和一周的参与者的母乳样品。

从65名女性收集母乳样品;30名参与者来自静脉内铁组以及35名参与者来自标准医疗护理组。在干预之后三天母乳中的平均(±SD)铁含量在两组中分别是72.07±27.36mg/L和39.99±17.78mg/L(P<0.001)。在干预之后一周母乳中平均铁含量分别是46.75±16.81mg/L和44.21±25.23mg/L(P>0.05)。

结果提供了关于在哺乳期中高单一剂量铁异麦芽糖苷1000的安全性的信息。经高剂量铁异麦芽糖苷1000治疗导致了母乳中铁含量的短暂升高。所述增加在治疗之后一周消失。母乳中铁的全部测量平均值在母乳中铁含量的正常范围内。

实施例4

在四个试验中对不同剂量(100、200、250、500、1000mg)的铁异麦芽糖苷1000进行药代动力学(PK)试验。如下表1显示了获得的结果。

表1:

再多了解一些
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