用于调节血管紧张素原表达的化合物和方法与流程

技术特征：

1.一种包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1的核碱基2250至2337的等长部分互补的至少8个连续核碱基部分的核碱基序列，其中所述修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。

2.一种包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成、具有包含与SEQ ID NO:1的核碱基2281至2300的等长部分互补的至少8个连续核碱基部分的核碱基序列，其中所述修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少80％互补。

3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由15至30个、15至25个、15至24个、16至24个、17至24个、18至24个、19至24个、20至24个、19至22个、20至22个、16至20、16或20个连接核苷组成。

4.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含含有与SEQ ID NO:1的等长度部分互补的至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基部分的核碱基序列。

5.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1至少85％、至少90％、至少95％或100％互补。

6.一种包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且具有包含SEQ ID NO:14-2051的核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列。

7.一种包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且具有包含以下各项的核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:46、53-54、61、68、76、83、85、93、96-97、109、127、129-130、132、134-15、137-39、142、163-172、180-184、186、189、234、236、238-239、267、313、411、452、463-470、475-478、480、500-503、512、517-518、524-526、654、689、702、725-726、728、738、779、786-787、800、808、810-811、825、865、868、889、894、903、905、909、954、966、1011、1015、1021、1024、1080、1085、1258-1259、1261-1262、1293-1294、1299、1325、1470、1472-1473、1522、1542、1604、1623-1624、1667、1670、1682-1683、1687、1700、1703-1704、1708、1714、1716、1719-1720、1724-1726、1729-1730、1827、1936、1843-1844、1846、1886、1893-1894、1914、1923、1925、1932、1979、1986、1988、1990、2003、2015、2018、2020、2027-2028、2035、2037、2039、2044。

8.一种包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且具有包含以下各项的核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:238、1714、1719、1893-1894、1914、1923、1925、2003。

9.一种包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且具有包含SEQ ID NO:1914的核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列。

10.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中所述化合物为单链的。

11.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中所述化合物为双链的。

12.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中至少一个核苷间键合是修饰核苷间键合。

13.如权利要求12所述的化合物，其中至少一个修饰核苷间键合为硫代磷酸酯核苷间键合。

14.如权利要求12所述的化合物，其中每个修饰核苷间键合为硫代磷酸酯核苷间键合。

15.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含至少一个修饰糖。

16.如权利要求15所述的化合物，其中至少一个修饰糖为双环糖。

17.如权利要求15所述的化合物，其中至少一个修饰糖包含2’-O-甲氧基乙基、限制性乙基(cEt)、3’-氟-HNA或4’-(CH2)n-O-2’桥，其中n为1或2。

18.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中至少一个核苷包含修饰核碱基。

19.如权利要求18所述的化合物，其中所述修饰核碱基为5-甲基胞嘧啶。

20.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成并且包含：

a.由连接脱氧核苷组成的缺口区段；

b.由连接核苷组成的5’翼区段；以及

c.由连接核苷组成的3’翼区段；

其中所述缺口区段位于所述5’翼区段与所述3’翼区段之间，并且其中每个翼区段的每个核苷包含修饰糖。

21.如权利要求20所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由16至20个连接核苷组成。

22.如权利要求20所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸还包含至少一个硫代磷酸酯核苷间键合。

23.如权利要求20所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸还包含修饰核碱基。

24.如权利要求20所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由16至20个连接核苷组成、包括：

a.由十个连接脱氧核苷组成的缺口区段；

b.由三至五个连接核苷组成的5’翼区段；以及

c.由三至五个连接核苷组成的3’翼区段；

其中所述缺口区段位于所述5’翼区段与所述3’翼区段之间；其中每个翼区段的每个核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖；其中每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。

25.一种化合物，其包含根据下式的修饰寡核苷酸：mCes Aes mCes Aes Aes Ads mCds Ads Ads Gds mCds Tds Gds Gds Tds mCes Ges Ges Tes Te(SEQ ID NO:1914)，其中

A＝腺嘌呤，

mC＝5’-甲基胞嘧啶

G＝鸟嘌呤，

T＝胸腺嘧啶，

e＝2’-O-甲氧基乙基修饰核苷，

d＝2’-脱氧核苷，并且

s＝硫代磷酸酯核苷间键合。

26.如前述任一项权利要求所述的化合物，其还包含缀合基团。

27.如权利要求26所述的化合物，其中所述缀合基团为GalNAc部分。

28.一种包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由20个连接核苷组成、具有包含SEQ ID NO:1914的至少8个连续核碱基的核碱基序列，其中所述修饰寡核苷酸包含：

a.由十个连接脱氧核苷组成的缺口区段；

b.由五个连接核苷组成的5’翼区段；

c.由五个连接核苷组成的3’翼区段；以及

d.GalNAc缀合物；

其中所述缺口区段位于所述5’翼区段与所述3’翼区段之间；其中每个翼区段的每个核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖；其中每个核苷间键合为硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。

29.一种根据下式的修饰寡核苷酸：

30.一种组合物，其包含根据前述任一项权利要求所述的化合物或修饰寡核苷酸或其盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

31.一种用于疗法中的组合物，其包含如前述任一项权利要求所述的化合物或修饰寡核苷酸。

32.一种用于制备药物的组合物，其包含如前述任一项权利要求所述的化合物或修饰寡核苷酸。

33.如前述任一项权利要求所述的化合物或修饰寡核苷酸，其用于减少细胞、组织、器官或动物中的AGT。

34.如前述任一项权利要求所述的化合物或修饰寡核苷酸，其用于在动物中治疗、预防、改善与RAAS途径相关疾病、病症和/或病状相关的疾病、病症或病状；或减缓所述疾病、病症或病状。

35.如权利要求34所述的化合物或修饰寡核苷酸，其中所述疾病、病症或病状为高血压。