一种编织血管药物支架的制作方法

本发明属于医疗器械领域，，具体涉及一种血管编织支架，尤其是一种可降低急性血栓、可降低血管再狭窄、血管晚期血栓发生率的血管编织支架。

背景技术：

近年来，血管支架作为一种人体血管植入物，被广泛应用于治疗冠脉血管、外周血管、颅内血管等。对于冠脉血管，目前常采用316L不锈钢、钴铬合金或者铂铬合金，通过球囊扩张导管扩张到达病变部位。而与冠脉相比，外周血管直径更大，病变区域更长，常采用自膨支架，以达到更好的治疗效果。

对于自膨支架，目前主要有切割支架和编织支架。经过多年的应用，切割支架可以支撑狭窄闭塞段血管，减少血管弹性回缩及再塑形，保持管腔血流通畅，还具有预防再狭窄，但同时也逐渐暴露一些不足，如柔顺性不足、易断裂，远期血栓风险高等问题。而编织支架是由一根丝或多根丝编织缠绕的网状管体。密网孔的编织支架由于其良好的柔顺性、较强的支撑力、良好的贴壁性、优异的抗疲劳性以及其对血管较小的影响而越来越受到关注。

目前，针对自扩张编织支架的涂层载药技术鲜有报道。与裸金属支架相比，大量的临床结果表明，药物支架能够有效抑制平滑肌的增生，显著降低支架再狭窄和靶血管血运重建率，可以使再狭窄率降低到10%甚至更低的水平。

由于自扩张支架的自扩张特性，该支架的装载与释放与传统冠脉支架的球囊扩张式有本质的区别。通常，自扩张支架通过装载装置直接装载如输送鞘管中，而在输送过程中，通过输送装置推出鞘管。整个过程无需球囊。

自扩型编织支架由于丝与丝之间形成了众多交叉点，在支架装载过程中，支架被拉伸，长度通常会变长3倍左右，丝与丝之间的摩擦对涂层完整性可能产生一定的损伤，甚至可能导致涂层碎片的大面积脱落，造成急性血栓，继而造成血管堵塞，最终导致药物支架的失效，对患者造成极大的风险。因此，如何保证编织支架的涂层完整性，提高最终的临床有效性仍是亟需解决的问题。

此外，自扩型编织支架常用于外周血管病变中。在实际临床中，患者常伴有糖尿病或高血压等并发症。临床证据表明，药物支架对血管病变合并糖尿病患者治疗效果仍不显著[JACC Cardiovasc Interv 2013;6:523–32；J Invasive Cardiol 2014;26(7):98-99 ]。糖尿病患者支架植入后狭窄率更高，且增加了支架血栓的风险（ 25%-80% ）[N Engl J Med. 2009;361:1045-1057；N Engl J Med. 2007;357:2001-2015]。因此，自扩型编织药物支架也需要降低并发症对药物涂层的影响。

技术实现要素：

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于开发一种血管编织支架，其能有效降低涂层脱落，降低急性血栓风险，减小对血管壁和血管的刺激，降低血管再狭窄的发生率，减少血栓形成，降低患者并发症对药物涂层的影响，最终提高产品的有效性。

本发明提供的血管编织支架，包括编织支架本体和涂层，所述涂层包括药物涂层底层和保护性顶层。

优选地，所述的编织支架本体选自具有形状记忆的金属丝组成。

优选地，所述的编织支架本体选自一根或多根丝编织而成。

优选地，所述的药物涂层底层由生物可降解聚合物和活性药物组成。

优选地，所述的生物可降解聚合物选自脂肪族羟基羧酸的均聚物或共聚物的一种或多种。

优选地，所述的生物可降解聚合物，包括但不限于聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚酸酐的均聚物及其共聚物等。

优选地，所述的活性药物包括抗氧化药物、抗凝血类药物、抗癌类药物、抑制血管平滑肌细胞增生类药物、抗炎类药物或免疫抑制剂药物中的一种或多种。

优选地，所述的活性药物，包括但不限于雷帕霉素、紫杉醇、西洛他唑、赛氯吡啶、雷公藤内酯、地塞米松、雌激素、VEGF生长因子、CD34的一种或多种。

优选地，所述的保护性顶层包含顶层高分子聚合物，可以选择性地加入或不加入顶层活性药物。

优选地，所述的顶层高分子聚合物具有水溶性、高延展性的。

优选地，所述的高分子聚合物，包括但不限于聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸、聚丙烯酰胺等的一种或多种。

优选地，所述的顶层活性药物包括但不限于糖尿病药物或高血压药物。

优选地，所述的糖尿病药物包括但不限于胰岛素及其类似物、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮衍有生命的物质、促胰岛素分泌剂、中成药等。

优选地，所述的高血压药物包括但不限于利尿药、钙拮抗药、β受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）、降压中成药等。

附图说明

为了更清楚地描述本发明的技术方案，下面将结合附图作简要介绍。显而易见，这些附图仅是本申请记载的一些具体实施方式。本发明包括但不限于这些附图。

图1是本发明实施例的血管编织支架沿轴向展开的平面结构示意图。

图2是本发明实施例的血管编织支架的编织丝截面的药物涂层示意图。其中001位编织丝，002为药物涂层底层，003为保护性顶层。

具体实施方式

本发明将通过下面的实施例进一步说明，但这些实施例仅是示范性的，其目的在于让本领域的技术人员理解本发明，而不是限制本发明的保护范围。除实施例外还可以有其他不同形式的变化，这里无需对所有的实施方式予以穷举。本发明的保护范围由权利要求书确定，凡根据本发明实质所作的等效变化或变动，都涵盖在本发明的保护范围之内。

实施例一

支架丝材质选取镍钛形状记忆合金，将金属丝编织成支架，结构如图1所示。

取0.1g聚D, L-乳酸（PDLLA， 重均分子量范围为30,000-140，000），在室温下加入到10ml乙酸正丙酯溶解，配制成均匀的溶液，然后加入0.1g雷帕霉素混合均匀，将配置的溶液准确喷涂至支架表面，作为支架的药物涂层底层。随后取0.1g聚乙烯吡咯烷酮（PVP， 重均分子量范围为30,000-200，000），在室温下加入到10ml水溶解，配制成均匀的溶液，喷涂至上述含有药物涂层底层的支架表面，作为保护性顶层。将支架置于真空干燥箱烘干，经环氧乙烷灭菌待用，涂层结构状态如图2所示。

本实施例所使用的聚乙烯吡咯烷酮在支架装载和释放完成后，在体内溶解消失后，药物涂层发挥作用。聚D, L-乳酸在完成药物释放的功能后，将在2年内完成降解。

实施例二

支架丝材质与实施例1相同，将金属丝编织成支架，结构如图1所示。

取0.1g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)（PLGA，重均分子量范围为20,000-80,000)，在室温下加入到10mL四氢呋喃溶解，配制成均匀的溶液，然后加入0.1g紫杉醇混合均匀，将配置的溶液准确喷涂至支架表面，作为支架的药物涂层底层。将支架置于真空干燥箱烘干，经环氧乙烷灭菌待用，涂层结构状态如图2所示。随后取0.1g聚乙二醇（PEG， 重均分子量范围为10,000-30,000），在室温下加入到10ml四氢呋喃溶解，配制成均匀的溶液，喷涂至上述含有药物涂层底层的支架表面，作为保护性顶层。将支架置于真空干燥箱烘干，经环氧乙烷灭菌待用。

本实施例所使用的聚乙二醇在支架装载和释放完成后，在体内溶解消失后，药物涂层发挥作用。本实施例所使用的的PLGA在完成药物释放的功能后，将在9个月内完成降解。

实施例三

支架丝材质与实施例1相同，将金属丝编织成支架，结构如图1所示。

取0.1g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)（PLGA，重均分子量范围为20,000-80,000)，在室温下加入到10mL四氢呋喃溶解，配制成均匀的溶液，然后加入0.1g紫杉醇混合均匀，将配置的溶液准确喷涂至支架表面，作为支架的药物涂层底层。将支架置于真空干燥箱烘干，经环氧乙烷灭菌待用，涂层结构状态如图2所示。随后取0.1g聚乙二醇（PEG， 重均分子量范围为10,000-30,000），在室温下加入到10ml四氢呋喃溶解，配制成均匀的溶液，然后加入0.1g格列苯脲，喷涂至上述含有药物涂层底层的支架表面，作为保护性顶层。将支架置于真空干燥箱烘干，经环氧乙烷灭菌待用。

本实施例所使用的聚乙二醇在支架装载和释放完成后，在体内溶解的同时，将保护性顶层中的格列苯脲药物释放出来，局部治疗糖尿病病患部位，随后药物涂层发挥作用。本实施例所使用的的PLGA在完成药物释放的功能后，将在9个月内完成降解。

本发明的有益效果：

本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：

本发明采用了自扩张编织支架，克服了切割支架柔顺性不足、易断裂，远期血栓风险高等问题，为血管持续提供可靠的支撑作用；

本发明采用了可降解涂层技术，在药物完成释放后，药物载体逐渐完成降解，避免了由于聚合物的长期存在导致的药物支架晚期血管的风险。

本发明在药物涂层底层上增加了保护性顶层，在装载和释放过程中，顶层由于其亲水性，对要无涂层底层起到保护性作用，在完成保护性作用之后由于其亲水性，继而发挥药物涂层的效果，保护药物涂层，提高药物涂层底层的完整性，防止由于丝与丝之间摩擦导致单纯药物涂层脱落，提高支架药物涂层的最终效果；

本发明中的保护性顶层为亲水性高分子，与组织相容性好，另外也可以包裹药物涂层脱落的碎屑，极大地降低急性血栓风险。

本发明中，可以在保护性顶层选择性增加治疗糖尿病或高血压等并发症的药物，一方面可以局部治疗并发症，另一方面可以降低并发症对药物涂层的影响，保证药物涂层的有效释放。

本发明提供的血管编织支架，既提高了编织支架的长期可靠性，也降低了急性血栓的风险，同时也解决了支架内再狭窄和晚期血管的问题。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明方法进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。