本发明涉及一种替米沙坦片剂制备方法。
背景技术：
：替米沙坦是一种口服非肽类血管紧张素ⅱ受体拮抗剂，其脂溶性强、难溶于水，导致替米沙坦片的制备过程复杂化或替米沙坦片的溶解度较低、疗效差，导致片剂难以满足《中国药典2015年版》的要求。现有主要有以下制备方法来解决上述问题：1.向替米沙坦中加入氢氧化钠或氢氧化钾水溶液得到替米沙坦盐溶液，使难溶的替米沙坦变为易溶于水的碱金属盐，然后，将上述溶液经制粒和干燥制成主药颗粒，但得到的替米沙坦盐颗粒的吸湿性较强，要求制作过程中严格控制干燥条件，加大了成本投入。2.在制备过程中，将替米沙坦、助溶剂和填充剂微粉化，减小药物颗粒的粒径，以提高药物的溶出度，但该制备方法采取微粉化措施，使得制备工艺复杂化，同时加大了能耗和增加了生产时间。上述两种制备方法，均使替米沙坦片的制备工艺复杂化，提高了替米沙坦片的制备成本。技术实现要素：为解决上述问题，本发明提供一种替米沙坦片剂制备方法，该方法工艺简单、成本较低，产品合格率高。本发明提供的替米沙坦片剂制备方法，该替米沙坦片剂由替米沙坦、崩解剂、助溶剂、乳糖、硬脂酸镁、粘合剂和包衣剂组成；采用将替米沙坦与助溶剂混合分散后再与其他组分混合，并且，崩解剂在制粒前后分两次加入；所述制粒前加入崩解剂是指将替米沙坦和助溶剂的混合物料与乳糖和粘合剂混合制粒前加入部分崩解剂；所述制粒后加入崩解剂是指将替米沙坦和葡甲胺的混合物料与乳糖和部分崩解剂混合制粒并整粒后加入余下的崩解剂。进一步的，所述替米沙坦片剂的组分为：替米沙坦10～30份，崩解剂3～10份，助溶剂5～10份，乳糖50～70份，硬脂酸镁1～2份，粘合剂1～3份，包衣3～5份。进一步的，所述助溶剂为助溶剂为聚乙二醇6000、葡甲胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚维酮/共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、环糊精、吐温‐80中的一种或几种。进一步的，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、波拉克林钾、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。进一步的，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素，按重量计，替米沙坦∶低取代羟丙纤维素＝1∶1～5。进一步的，所述粘合剂为重量比为5～10％的羟丙甲纤维素乙醇水溶液；所述乙醇水溶液的质量分数为95％，即乙醇的质量比为95％，水的质量比为5％。进一步的，本发明替米沙坦片剂制备方法，包括以下步骤：s1、按配比称取替米沙坦、助溶剂、乳糖、崩解剂、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素和包衣剂，其中，所述助溶剂为助溶剂为聚乙二醇6000、葡甲胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚维酮/共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、环糊精、吐温‐80中的一种或几种；所述崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、波拉克林钾、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素中的一种或几种；所述粘合剂为重量比为5～10％的羟丙甲纤维素乙醇水溶液；所述乙醇水溶液的质量分数为95％，即乙醇的质量比为95％，水的质量比为5％；并且，各成分重量配比为：替米沙坦10～30份，崩解剂3～10份，助溶剂5～10份，乳糖50～70份，硬脂酸镁1～2份，粘合剂1～3份，包衣3～5份；s2、配制粘合剂，按比例将羟丙甲纤维素加入到重量分数为95％的乙醇水溶液中，配制成重量比为5～10％的羟丙甲纤维素乙醇水溶液，搅拌均匀备用；s3、将替米沙坦和助溶剂混合均匀，过筛得混合物料；s4、将步骤s3制得的混合物料与乳糖和总加入量50‐80％的崩解剂搅拌混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，沸腾干燥，将干燥后的颗粒进行整粒；s5、将整粒后的颗粒与余下的崩解剂和硬脂酸镁混合均匀，半成品检验；s6、压片，检验，包衣；s7、成品检验，包装即得。进一步的，在步骤s3中，替米沙坦和葡甲胺混匀后过18～25目筛得混合物料，制粒过18～25目筛。进一步的，在步骤s4中，整粒过10～18目筛，沸腾干燥的热风温度为30℃～50℃，干燥至颗粒水分含量为0.5％～4％。本发明对步骤3、4中对不同物料过筛的筛孔大小的选定具有特定的技术要求。物料筛筛孔过小，对设备的要求和能耗较高，物料筛筛孔过大，将会影响片剂的重差和脆碎度，本发明对筛孔大小选定，既能满足对片剂重差和脆碎度的要求，同时也能最大限度的降低能耗和制剂工艺对设备的要求。同样，本发明对沸腾干燥后的水分含量也具有特定的技术要求。如果水分含量过低，将降低物料的可压性，降低产品的合格率，控制水分含量为0.5％～4％能够进一步提高产品的合格率。进一步的，在步骤s4中，混合物料、润滑剂、部分崩解剂的搅拌均匀后，粘合剂分两次加入，首次加入部分粘合剂后，搅拌均匀，开锅整理粘附物料后，再加入余下的粘合剂，搅拌制得软材。进一步的，在步骤s1中，各成分重量配比为：替米沙坦20份，低取代羟丙纤维素7份，葡甲胺8份，乳糖60份，硬脂酸镁1份，羟丙甲纤维素1份，包衣剂3份。本发明的有益效果在于：将替米沙坦和助溶剂进行预混，使替米沙坦与助溶剂混合更加均匀，有助于替米沙坦的溶解和均匀的分散；其次，在崩解剂的添加环节，先添加填充剂和部分崩解剂，制粒后添加另一部分崩解剂和润滑剂，其中仅崩解剂分为两次添加，其他辅料均选择一次性添加，在保证产品溶出度的同时，降低了工艺的复杂度，降低生产成本。本发明的进一步的有益效果在于，选用5-10％的羟丙基甲纤维素的乙醇/水溶液作为粘合剂，采用95％的乙醇/水作为溶剂，能够提高混合物料的流动性，消除其粘性，减少粘冲和卡冲现象，提高产品合格率，降低成本。同时在制软材时，分两次加入粘合剂，能够减少压片过程中的裂片和缺边现象，提高产品合格率，降低成本。使用本发明制备方法制备的替米沙坦片的溶出度大于95％，相比市面上的替米沙坦片溶出度较高。同时使用本方案生产的替米沙坦片剂，生产过程中，产品合格率能达到99.5％-99.8％，并且能够降低能耗和时间成本。具体实施方式结合具体实施例进一步说明本发明，但不限制本发明的范围。实施例1(100万片)：一种替米沙坦片剂的制备方法为：s1、将替米沙坦、葡甲胺、乳糖、崩解剂、硬脂酸镁、粘合剂、包衣剂按配比称取；s2、将称取的羟丙基甲纤维素在搅拌下加入95％的乙醇/水溶液中，搅拌成均匀的悬浊液时，停止搅拌，即得质量浓度为5％的羟丙基甲纤维素作为粘合剂，备用；s3、将替米沙坦和葡甲胺搅拌混合均匀，过22目筛得混合物料；s4、将步骤s3所得的混合物料、乳糖、50％的崩解剂搅拌混合均匀，分两次加入粘合剂，第一次加入50％粘合剂，搅拌30秒，然后加入剩余的粘合剂，搅拌均匀制得适宜的软材，软材过22目筛制粒、在沸腾干燥机内干燥，干燥温度为30℃～50℃，干燥至颗粒水分为1％，将干燥后的颗粒进行整粒过15目筛；s5、将整粒后的颗粒与剩余的崩解剂和硬脂酸镁混合25分钟，半成品检验；s6、压片，压片机的压力控制在40牛顿，检验，包衣；s7、成品检验，包装即得。100万片替米沙坦(规格40mg)的各组分含量见表1：表1100万片替米沙坦中各组分含量组分重量(kg)替米沙坦40葡甲胺16乳糖120低取代羟丙纤维素14硬脂酸镁2羟丙基甲纤维素2胃溶型包衣剂6实施例2(100万片)：一种替米沙坦片剂的制备方法为：s1、将替米沙坦、葡甲胺、乳糖、崩解剂、硬脂酸镁、粘合剂、包衣剂按配比称取；s2、将称取的羟丙基甲纤维素在搅拌下加入95％的乙醇/水溶液中，搅拌成均匀的悬浊液时，停止搅拌，即得质量浓度为5％的羟丙基甲纤维素作为粘合剂，备用；s3、将替米沙坦、葡甲胺、乳糖、崩解剂搅拌混合均匀，分两次加入粘合剂，第一次加入50％粘合剂，搅拌30秒，然后加入剩余的粘合剂，搅拌均匀制得适宜的软材，软材过22目筛制粒、在沸腾干燥机内干燥，干燥温度为30℃～50℃，干燥至颗粒水分为1％，将干燥后的颗粒进行整粒过15目筛；s5、将整粒后的颗粒与硬脂酸镁搅拌混合25分钟，半成品检验；s6、压片，压片机的压力控制在40牛顿，检验，包衣；s7、成品检验，包装即得。实施例2各组分含量与实施例1相同。实施例3(100万片)：一种替米沙坦片的制备方法为：s1、将替米沙坦、葡甲胺、乳糖、崩解剂、硬脂酸镁、粘合剂、包衣剂按配比称取；s2、将称取的羟丙基甲纤维素在搅拌下加入95％的乙醇/水溶液中，搅拌成均匀的悬浊液时，停止搅拌，即得质量浓度为5％的羟丙基甲纤维素作为粘合剂，备用；s3、将替米沙坦和葡甲胺搅拌混合均匀，过22目筛得混合物料；s4、将步骤s3所得的混合物料、乳糖、50％的崩解剂搅拌混合均匀，一次性加入粘合剂，搅拌30秒，搅拌均匀制得适宜的软材，软材过22目筛制粒、在沸腾干燥机内干燥，干燥温度为30℃～50℃，干燥至颗粒水分为1％，将干燥后的颗粒进行整粒过15目筛；s5、将整粒后的颗粒与剩余的崩解剂和硬脂酸镁搅拌混合25分钟，半成品检验；s6、压片，压片机的压力控制在40牛顿，检验，包衣；s7、成品检验，包装即得。实施例3各组分含量与实施例1相同。实施例4(100万片)：一种替米沙坦片的制备方法为：s1、将替米沙坦、葡甲胺、乳糖、崩解剂、硬脂酸镁、粘合剂、包衣剂按配比称取；s2、将称取的羟丙基甲纤维素在搅拌下加入75％的乙醇/水溶液中，搅拌成均匀的悬浊液时，停止搅拌，即得质量浓度为5％的羟丙基甲纤维素作为粘合剂，备用；s3、将替米沙坦和葡甲胺搅拌混合均匀，过22目筛得混合物料；s4、将步骤s3所得的混合物料、乳糖、50％的崩解剂搅拌混合均匀，分两次加入粘合剂，第一次加入50％粘合剂，搅拌30秒，然后加入剩余的粘合剂，搅拌均匀制得适宜的软材，软材过22目筛制粒、在沸腾干燥机内干燥，干燥温度为30℃～50℃，干燥至颗粒水分为1％，将干燥后的颗粒进行整粒过15目筛；s5、将整粒后的颗粒与剩余的崩解剂和硬脂酸镁搅拌混合25分钟，半成品检验；s6、压片，压片机的压力控制在40牛顿，检验，包衣；s7、成品检验，包装即得。实施例4各组分含量与实施例1相同。对比例1：一种替米沙坦片的制备方法(参考专利cn200710173431.8)为：s1将替米沙坦、葡甲胺、乳糖、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、羟丙基甲纤维素、胃溶型包衣剂按配比称取，备用。a、主药颗粒制备：将葡甲胺、替米沙坦、50％的羟丙基甲纤维素依次加入到适量的95％乙醇溶液中，使之完全溶解，混匀后，100目筛网过滤，将过滤溶液于喷雾干燥器中喷雾干燥后得固体颗粒，为主药颗粒。b、将乳糖、硬脂酸镁、低取代羟丙纤维素依次混合均匀后，边搅边加入5％羟丙甲纤维素的95％乙醇/水溶液制成均匀的软材，用30目筛制粒，50～60℃干燥至水分为0.5％-4％，30目筛整粒，得辅料混合物颗粒；s2将按配方称取的硬脂酸镁加入到上述得到的主药颗粒和辅料颗粒中，将颗粒料混合均匀，即得半成品；s3半成品检验后，压片，包衣、铝塑、包装，即得成品。对比例1中各组分含量与实施例1相同对比例2一种替米沙坦片的制备方法(参考专利为：cn201310232556.9)为：s1：将替米沙坦、葡甲胺、乳糖、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、羟丙基甲纤维素、胃溶型包衣剂按配比称取，备用，将称取的羟丙基甲纤维素在搅拌下加入95％的乙醇/水溶液中，搅拌成均匀的悬浊液时，停止搅拌，即得质量浓度为5％的羟丙基甲纤维素作为粘合剂，备用；s2：将替米沙坦和葡甲胺混匀后过筛，气流粉碎，得微粉a，d90＝13.5微米，将乳糖气流粉碎，得微粉b，d90＝13.0微米；s3：将微粉a与微粉b混合均匀，加入适量粘合剂，制粒，50℃干燥至水分为0.5％-4％，20目筛整粒，得含药颗粒；s4：将含药颗粒与低取代羟丙纤维素，硬脂酸镁混合均匀，直接压片，得素片，包衣。对比例2各组分含量与实施例1相同采用上述实施例和对比例的制备方法，共生产6批产品，之后我们对这6批产品的由裂片、缺边导致的不合格率、产品的总合格率、生产成本，耗时进行了统计，并对产品的溶出度进行了测定，其结果见表2：从表2的结果可以看出，本发明的实施例1与对比例1、2相对比，生产成本更低，耗时更短，同时产品溶出度能够保持在99.5％，产品合格率为99.6％。主要由于对比例1中制备主药颗粒的步骤和对比例2中将替米沙坦、葡甲胺、乳糖微粉化的步骤提高了生产成本，加大了时间成本的投入。本发明的实施例1与实施例2对比，实施例2未采用混合分散法，将替米沙坦和葡甲胺与崩解剂同时混合，并且未采用内外添加法将崩解剂分为两部分在制粒前后加入，故实施例2溶解度较低，不能满足药典要求。本发明的实施例1与实施例3对比，仅粘合剂添加次数不同，实施例2按一次添加，实施例1按两次添加，实施例在压片环节的裂片和缺边的不合格由1.5％降低为0.3％，将合格率提升为99.6％，降低了生产成本。本发明的实施例1与实施例4对比，仅配置粘合剂的乙醇/水溶液中的乙醇含量不同，实施例中乙醇/水溶液中乙醇含量为95％，实施例3中乙醇/水溶液中乙醇的含量为75％。其中乙醇含量的升高使得实施例1中的溶出度比实施例3的溶出高出9％。同时水含量的增高，也增加了干燥颗粒步骤的成本投入和时间。由以上结果可知，本发明将替米沙坦和助溶剂进行预混，使替米沙坦与助溶剂混合更加均匀，有助于替米沙坦的溶解和均匀的分散；其次，在崩解剂的添加环节，先添加填充剂和部分崩解剂，制粒后添加另一部分崩解剂和润滑剂，其中仅崩解剂分为两次添加，其他辅料均选择一次性添加，在保证产品溶出度的同时，降低了工艺的复杂度，降低生产成本。另外，本发明选用5-10％的羟丙基甲纤维素的乙醇/水溶液作为粘合剂，采用95％的乙醇/水作为溶剂，能够提高混合物料的流动性，消除其粘性，减少粘冲和卡冲现象，提高产品合格率，降低成本。同时在制软材时，分两次加入粘合剂，能够减少压片过程中的裂片和缺边现象，提高产品合格率，降低成本。当前第1页12