阿塞那平微球制剂及其制备方法与流程

本发明涉及阿塞那平医药领域，具体涉及一种阿塞那平微球制剂及其制备方法。
背景技术：
：精神分裂症是一种严重影响人类健康的疾病,目前患者约占世界总人口的1％。精神分裂症具有幻觉、妄想、思维及行为障碍等阳性症状和感情淡漠、思维贫乏及意志减退等阴性症状。一旦罹患精神分裂症，患者需要终身不间断地服用抗精神分裂症药物。如何提高抗精神病药的疗效，降低锥体外系副作用等不良反应，减少给药次数，提高患者顺应性是当前抗精神分裂症药物开发的一个方向。阿塞那平(asenapine)是一种新型非典型抗精神病药，用于成人急性精神分裂症、急性狂躁或伴有双相i型障碍混合发作的治疗。本品马来酸盐的结构式如下：本品为白色或类白色粉末，微溶于水，能溶于甲醇、乙醇和丙酮。2009年马来酸阿塞那平舌下片获得美国fda和欧盟批准上市，商品名分别为和该舌下片的口服绝对生物利用度小于2％，舌下给药阿塞那平5mg的绝对生物利用度只有35％。目前，上市的阿塞那平制剂多为舌下片(5mg和10mg)，其适应症和用法用量根据上市产品说明书：适应症和用法用量：(1)成年中精神分裂症的急性治疗；(2)急性治疗伴随双极障碍i型的躁狂或混合发作；(3)成年疾患。精神分裂症：推荐起始和目标剂量是5mg舌下给药每天2次；双相障碍：推荐起始剂量是10mg舌下给药每天2次。如有不良效应剂量可减低至5mg每天2次。给药：舌下片应放在舌下和让它完全溶解.给药后10分钟应避免进食和饮用普通口服制剂。目前国内有企业在开发口腔黏膜贴，目前还在临床试验阶段。根据市售舌下片的说明书可知，患者需每天定时服药，对于多数精神病患者而言，能够按时有规律的服药较为困难，因此在治疗过程中，较低的生物利用度所产生的副作用不容忽视，患者依从性不高，经常漏服拒服药物甚至中断治疗，导致病患者情恶化或再入院，加重患者和家人的精神负担乃至经济负担。因此开发一种相对生物利用度高的、可注射的长效缓释制剂，减少给药次数，减少毒副作用，提高患者依从性有着重大的临床意义和经济学意义。cn201380039623公开了一种阿塞那平的贴附剂及其制造方法，但阿塞那平的透皮性相对较差，需要添加定量的促渗透剂以提高药物的皮肤透过性，即便如此，药物的最大有效利用率也只有60％左右。虽然使用方便，但药物损失也较高。cn102596172a公开了一种含有阿塞那平的注射剂和使用期的治疗方法，采用含半双羟萘酸阿塞那平悬浮粒子的水性缓冲液制剂通过im注射剂提供储库给药，能实现历时2周、3周或4周的治疗有效期，但根据相同剂型双羟萘酸奥氮平混悬粒子注射剂导致给药相关的极端镇静和可逆性昏迷事件的临床表现看，本品混悬粒子注射剂仍然存在突释和快速释放的风险，fda只批准用于在严格的患者监护条件下的储库注射。因此本设计的剂型使用仍然存在一定的局限性。注射用微球制剂是一种新型可控的注射用长效缓释制剂，该技术目前在我国已应用在具体产品的产业化生产上，并已实现产品上市，长效微球技术是近年来缓释制剂技术的热点和重要组成部分。目前我国市场上在销售的可注射缓释微球代表产品有4种：日本武田制药的抑那通(醋酸亮丙瑞林微球)、益普生法国生物技术公司的达菲林(曲普瑞林微球)、瑞士诺华制药的善龙(注射用醋酸奥曲肽微球)以及包括2002年由强生公司研发的利培酮注射缓释微球并上市用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性和阴性症状，每两周注射一次，成功将微球技术应用于小分子化学药领域。阿塞那平具备开发注射用缓释微球的条件，开发注射用阿塞那平微球制剂一方面将为本品的临床应用提供更多样、实际且有效的给药方案，同时本品注射剂的开发能显著提高本品的生物利用度，能有效减少患者的给药剂量并降低药物剂量产生的不良反应，另外开发本品的长效制剂可以避免每天重复给药，减少漏服的风险，尤其是对维持剂量的患者的稳定治疗有很好的作用，同时也能提高患者的顺应性，节省患者医药费用开支，因此具有良好的经济和社会效益。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是：提供一种长效、低毒、载药量高，包封率高的阿塞那平微球制剂及其制备方法，患者每日只需注射一次即可达到治疗效果，治疗血药浓度可实现有效维持1周、2周、3周或4周的注射用阿塞那平微球。首先，本发明提供一种阿塞那平微球制剂，具体技术方案如下：一种阿塞那平缓释微球制剂，包括：阿塞那平或其盐、及聚酯类，其中阿塞那平或其盐的重量百分比以阿塞那平计为：5～50％，聚酯类重量百分比为50～95％。优选地，阿塞那平重量百分比为35～45％，聚酯类为65％～55％。优选地，所述聚酯类选自plga和/或pla。优选地，所述的聚酯类为酯基末端或羧基末端的plga的一种或多种的混合物，所述plga的重均分子量为4.0×103～1.7×105道尔顿。优选地，所述plga中，丙交酯和乙交酯的摩尔百分比为(50～85):(15～50)。进一步地，所述plga中，丙交酯和乙交酯的摩尔百分比为(50～75):(25～50)。优选地，所述plga的分子量为20000～100000。进一步地，所述plga的分子量为25000～80000。其次，本发明提供上述阿塞那平微球制剂的制备方法，包括以下步骤：一种阿塞那平微球制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)、按比例称取阿塞那平微球制剂的原料药——阿塞那平、聚酯类；(2)、将聚酯类物质先加入到有机溶剂中完全溶解得到澄清溶液，再将药物阿塞那平或其盐溶解或混悬于上述澄清溶液中作为油相；高速搅拌或剪切油相使形成均质的油相；阿塞那平在油相中可以以成盐的形式存在，当阿塞那平以有机碱形式加入时，需再添加适量的酸剂使阿塞那平成盐，其中，所述酸剂为无机酸或有机酸，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸中的一种或多种；所述有机酸选自乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、双羟萘酸盐、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2-丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸一种或多种；(3)经以下任意一种方式处理，形成微球制剂：将步骤(2)中的均质的油相通过蠕动泵均速供入微滴发生装置的高速旋转仪中形成微滴，微滴固化即得到微球制剂，其中蠕动泵泵速为2～25ml·min-1，高速旋转仪转速为2500～12000rpm；或将步骤(2)中的均质的油相采用喷雾干燥法制得微球制剂，通过采用流化床或类似流化床的装置实现，其中热风干燥温度可以控制在30～55℃；或将步骤(2)中的均质的油相采用喷雾提取法制得微球制剂，将均质油相喷雾至有机非溶剂中或水中提取出有机溶剂后，制得微球；所述有机非溶剂可选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、石油醚、烷烃、石蜡油等或他们的混合物。优选地，所述酸剂为无机酸，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸中的一种或多种。优选地，所述酸剂为有机酸，所述有机酸选自乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、双羟萘酸盐、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2-丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸中的一种或多种。优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二甲基甲酰胺、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷中的一种或多种。优选地，所述步骤(2)中得到的均相油溶液的粘度为0.45～1.85mpa·s。优选地，步骤(3)中所制备得到的阿塞那平微球再通过去离子水洗涤，洗涤完收集微球，并进行真空干燥或冷冻干燥即得微球干粉，最后经辐射灭菌。本发明提供的微球制剂生产效率比较高，可实现规模化批量生产。所制备的微球d50粒径均在80μm以下可控，且分布集中，载药量可高达45％，包封率均在85％以上，本品采用易挥发的溶剂，残留较低，均符合中国药典限度控制要求。另外，通过选用适当的有机溶剂以及合适分子量和规格的聚酯类基质材料，在备选的制备工艺中，可制备出不同缓释周期的微球。本品注射用阿塞那平微球具有优良的缓释性能，突释率低，缓释期可实现治疗浓度维持在1周至4周，且无释放延滞期。附图说明图1为实施例1制备得到的阿塞那平-plga长效微球扫描电镜图；图2为实施例2阿塞那平-plga长效微球的粉末外观图；图3为实施例1-4阿塞那平-plga微球的体外释放度图。具体实施方式以下结合附图和具体实施例，对发明进行详细说明。本发明实施例中所使用的plga可购置于赢创(evonik)公司。实施例1缓释1周的阿塞那平微球的制备表1实施例1处方组成原辅料处方一马来酸阿塞那平2.25g(以阿塞那平计)plga(约为20000)7.00g(型号5050)二氯甲烷120ml制备方法分别称取处方量的马来酸阿塞那平和plga(型号为5050，分子量为20000)，量取处方量的二氯甲烷，将plga溶解于二氯甲烷中，再将马来酸阿塞那平缓缓加入溶有plga的二氯甲烷溶液中，边加边搅拌，持续搅拌并剪切10～15min，超声1～2min，得到均质油相。将均质油相在搅拌状态下进行喷雾干燥，调整喷雾雾化装置，控制喷雾的液滴大小，同时控制干燥温度在35～40℃，控制所制得的微球粒径d50在60μm以下。收集所制得的微球，用去离子水进行洗涤2遍，离心、冻干，冻干干燥控制水分在3％以内。所制得最终微球粒径d50低于60μm，d90低于80μm。载药量为44.8％，包封率为89.7％。每西林瓶灌装阿塞那平微球规格折合阿塞那平为45mg。实施例2缓释2周的阿塞那平微球的制备表2实施例2处方组成原辅料处方二马来酸阿塞那平2.25g(以阿塞那平计)plga(约为55000)7.50g(型号5050)二氯甲烷125ml制备方法：分别称取处方量的马来酸阿塞那平和plga(型号为5050，分子量为55000)，量取处方量的二氯甲烷，将plga溶解于二氯甲烷中，再将马来酸阿塞那平缓缓加入溶有plga的二氯甲烷溶液中，边加边搅拌，持续搅拌并剪切10～15min，超声1～2min，得到均质油相。将均质油相在搅拌状态下进行喷雾干燥，调节喷雾雾化装置，控制喷雾的液滴大小，同时控制干燥温度在35～40℃，控制所制得的微球粒径d50在60μm以下。收集所制得的微球，用去离子水进行洗涤2遍，离心、冻干干燥，冻干干燥控制水分在3％以内。所制得最终微球粒径d50低于60μm，d90低于80μm。载药量为41.5％，包封率为91.8％。每西林瓶灌装阿塞那平微球规格折合阿塞那平为90mg。实施例3缓释3周的阿塞那平微球的制备表3实施例3处方组成原辅料处方三马来酸阿塞那平2.25g(以阿塞那平计)plga(约为25000)3.50g(型号5050)plga(约为55000)4.50g(型号7525)二氯甲烷130ml制备方法：分别称取处方量的马来酸阿塞那平、不同型号和分子量的plga(型号分别为5050和7525；分子量分别为25000和55000)，量取处方量的二氯甲烷，将plga溶解于二氯甲烷中，再将马来酸阿塞那平缓缓加入溶有plga的二氯甲烷溶液中，边加边搅拌，持续搅拌并剪切10～15min，超声1～2min，得到均质油相。将均质油相在搅拌状态下进行喷雾干燥，调整喷雾雾化装置，控制喷雾的液滴大小，同时控制干燥温度在35～40℃，控制所制得的微球粒径d50在60μm以下。收集所制得的微球，用去离子水进行洗涤2遍，离心、冻干干燥，冻干干燥控制水分在3％以内。所制得最终微球粒径d50低于60μm，d90低于80μm。载药量为39.4％，包封率为92.1％。每西林瓶灌装阿塞那平微球规格折合含阿塞那平为135mg。实施例4缓释4周的阿塞那平微球的制备表4实施例4处方组成原辅料处方四马来酸阿塞那平2.25g(以阿塞那平计)plga(约为25000)2.50g(型号5050)plga(约为50000)2.50g(型号7525)plga(约为80000)3.00g(型号7525)二氯甲烷130ml制备方法：分别称取处方量的马来酸阿塞那平、不同型号和分子量的plga(型号分别为5050、7525、7525；分子量分别为25000、50000和80000)，量取处方量的二氯甲烷，将plga溶解于二氯甲烷中，再将马来酸阿塞那平缓缓加入溶有plga的二氯甲烷溶液中，边加边搅拌，持续搅拌并剪切10～15min，超声1～2min，得到均质油相。将均质油相在搅拌状态下进行喷雾干燥，调整喷雾雾化装置，控制喷雾的液滴大小，同时控制干燥温度在35～40℃，控制所制得的微球粒径d50在60μm以下。收集所制得的微球，用去离子水进行洗涤2遍，离心、冻干干燥，冻干干燥控制水分在3％以内。所制得最终微球粒径d50低于60μm，d90低于80μm。载药量为40.7％，包封率为90.6％。每西林瓶灌装阿塞那平微球规格折合含阿塞那平为180mg。测试及结果：(1)、粒径分布分析对实施例1-4的微球样品进行粒径分布分析，仪器为ls-pop(6)(珠海欧美克)。均采用湿法测定，介质为水。粒径检测结果见表5，结果显示，采用本发明提供的实施方法，以连续的方式制备的阿塞那平微球d50粒径大小均在60μm以下，且大小分布集中，一致性良好。表5实施例1-4制备的微球样品粒径测试结果类别d50(μm)d90(μm)实施例155.8675.69实施例253.5670.78实施例352.8969.58实施例453.9575.49(2)、微球载药量和包封率的测定对实施例1-4的阿塞那平微球进行载药量和包封率的测定。测定方法为：含量测定照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅴd)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶柱(100×4.6mm3.5μm，rp-18或等同)；以磷酸二氢钾缓冲液(取磷酸二氢钾2.72g，加水900ml使溶解，用三乙胺调节ph值至6.6，加水稀释至1000ml)为流动相a，以乙腈为流动相b，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长为225nm，带宽为10nm，参考波长为550nm，带宽为100nm；柱温为40℃。取对照品溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，阿塞那平峰的拖尾因子应为0.8～1.5；计算数次进样结果，其相对标准偏差不得过0.73％。表6实施例1-4阿塞那平-plga载药量及包封率测定测定法取本品适量，精密称定，加入1ml乙腈超声溶解微球，充分破坏微球骨架结构后，加入0.1nhcl萃取，加溶剂[流动相a-流动相b(1:1)]溶解并定量稀释制成每1ml含0.2mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取5μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取马来酸阿塞那平对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。结果见表6，其中微球载药量(％)＝测定微球中药物的含量/微球质量×100％药物包封率(％)＝测定微球中药物的含量/药物投入质量×100％结果显示，采用本发明提供的制备方式制备的微球载药量在35％以上，包封率均可达85％以上。表7微球载药量和包封率的测定结果类别载药量包封率实施例144.8％89.7％实施例241.5％91.8％实施例339.4％92.1％实施例440.7％90.6％(3)、对实施例1-4四种微球制剂进行体外释放度测定分别精密称取各微球按折合阿塞那平约10mg置于离心管中，加ph7.4pbs(磷酸盐缓冲液)10ml，置于37℃、100rpm恒温水浴振荡器中，在预设时间点取出离心管，4000rpm离心5min，取尽释放液，补充等量新鲜介质并涡旋使微球重新分散后置于恒温水浴振荡器中继续释放度试验，取出液按照含量的测定方法检测药物释放量，测试结果见图3。图3测试结果表明，采用不同型号和不同分子量的plga或组合按实施例1-4制备的阿塞那平微球制剂可以实现体外不同的释药速度，且释药速度可实现1-4周的缓释效果。以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
技术领域：
的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页12