本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种薄荷脑水溶液制备的薄荷脑喷雾剂及其应用。
背景技术：
：薄荷脑，又称薄荷醇，化学名为l-1-甲基-4-异丙基环己-3-醇，是自唇形科植物薄荷(menthahaplocalyxbriq)的新鲜茎和叶经水蒸气蒸馏、冷冻、重结晶等步骤制得的。工业上从薄荷中提取薄荷油和薄荷脑，通常采用水蒸汽蒸馏法或有机溶剂提取法，前者的缺点是提取效率较低，后者存在的问题则是有机溶剂残留。超临界二氧化碳萃取法，可消除上述两种方法之弊端，逐渐成为薄荷脑提取的首选工艺。薄荷脑在医药、卫生、食品、化妆品的等行业都具有非常广泛的用途，如作为赋香剂用于饮料、糖果、牙膏、香水等食品和轻工产品的生产；在医药方面，可用于皮肤或粘膜的清凉、止痒、止痛之用，或用于鼻、咽、喉炎症及头痛、神经痛等症的治疗，也可作为驱风药内服等等用途。在药理作用方面，薄荷脑已知具有清凉、止痒、止痛、防腐、刺激、麻醉和抗炎等作用。薄荷脑的清凉作用，是通过受体trpm(transientreceptorpotentialmelastatin)8进行诱导；其冷感受通道trpm8为trp(transientreceptorpotential)的家族成员之一，受致凉化合物激活，易导致膜电位去极化、及ca2+离子内流，并易使通道开放。由于trpm8表达于背根神经节和三叉神经的冷反应感觉神经元，使得冷刺激和薄荷醇可刺激肺支气管的传入迷走神经，于肠系膜迷走神经节以及胃、血管平滑肌、肝脏、膀胱上皮中都有不同程度的trpm8的表达。现有研究表明，另一trp家族成员trpv1，则为辣椒素(capsaicin)之受体，主要表达于感觉神经。trpv1阳性的神经支配整个呼吸道，包括上呼吸道(鼻、喉、气管)和肺实质(肺泡、平滑肌、血管)。类似trpv1激动剂，如辣椒素、枸橼酸，可在人和豚鼠中引发咳嗽。我们的动物实验和文献报道均显示，薄荷醇可显著抑制辣椒素或枸橼酸的引咳作用。虽然薄荷脑止咳作用的确切机理并不清楚，但其可以提高辣椒素或枸橼酸的引咳阈值，确是有临床支持的。在人体试验(包括成人和儿童)中，薄荷脑的止咳作用也得到了广泛验证。另外，与止咳作用不同，薄荷脑则可刺激吞咽动作，这可解除其对咽喉部或有麻醉作用之担忧。事实上，薄荷脑用于止咳制剂，已有悠久历史。国内外，这类制剂主要为非处方止咳滴剂(如hallscoughdrops，ricolanaturalherbcoughdrops，honeescoughdrops，cvscoughdrops)、糖浆(如natrabioadultcoughsyrup)或口腔清新剂等。由于薄荷脑易溶于乙醇，但水溶性极低，所以基本上这类制剂均属于油剂或含酒精制剂，特别不适宜于呼吸道给药之用。现有技术中为了改善薄荷脑的水溶性能，常需要添加一些助溶剂类物质，虽然一定程度上改善了薄荷脑的水溶性能，但是仍然需要添加较大量的乙醇互溶，仍然无法从根本上解决含薄荷脑制剂酒精含量较多的问题。技术实现要素：为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种由薄荷脑水溶液制备的薄荷脑喷雾剂及其应用。为解决上述技术问题，本发明所述的薄荷脑喷雾剂，由薄荷脑水溶液制备而成，所述薄荷脑水溶液包括如下含量的组分：薄荷脑1-100重量份；第一助溶剂0.1-40重量份；第二助溶剂1-80重量份；无水乙醇0-5体积份；水相1000体积份；所述重量份和所述体积份的关系为g/ml的关系。优选的，所述的薄荷脑水溶液包括如下含量的组分：薄荷脑1-100重量份；第一助溶剂0.2-40重量份；第二助溶剂1-80重量份；水相1000体积份；或者，薄荷脑1-100重量份；第一助溶剂0.1-20重量份；第二助溶剂1-80重量份；无水乙醇0.1-50体积份；水相1000体积份。最优的，所述的薄荷脑水溶液包括如下含量的组分：薄荷脑10重量份；第一助溶剂8重量份；第二助溶剂4重量份；水相1000体积份；或者，薄荷脑10重量份；第一助溶剂8重量份；第二助溶剂2重量份；无水乙醇2体积份；水相1000体积份。进一步的，所述第一助溶剂包括乙二醇、peg-20、peg-40、peg-100、peg-200或peg-400；所述第二助溶剂包括吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80或吐温-85。所述水相包括水、生理盐水或磷酸盐缓冲液。更优的，所述薄荷脑水溶液还包括0.001-10重量份的抗氧剂；具体的，所述抗氧剂包括维生素e、亚硫酸盐类、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、甲硫氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、硫脲、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚或二叔丁基对甲酚。所述的薄荷脑水溶液的制备方法，包括如下步骤：取选定量的所述薄荷脑，首先与所述第一助溶剂和部分第二助溶剂混合，搅拌或加热至完全溶解，然后加入至含有剩余量的所述第二助溶剂的水溶液中混匀，加热到30-37℃，搅拌直至完全溶解，制成所需浓度的薄荷脑溶液，或者，取选定量的所述薄荷脑，与所述第一助溶剂和无水乙醇混合，搅拌至完全溶解，然后加入至含有所述第二助溶剂的水溶液中混匀，加热到30-37℃，搅拌直至完全溶解，制成所需浓度的薄荷脑溶液。本发明优选的制备方法为：取选定量的所述薄荷脑，首先与第一助溶剂和10-90wt％的第二助溶剂混合，搅拌或加热至完全溶解；然后取剩余量的所述第二助溶剂与水混匀配制成水溶液，并加入上述混合物混匀，加热到30-37℃，搅拌直至完全溶解，制成所需浓度的薄荷脑溶液，优选浓度为1％(w/v)薄荷脑溶液。本发明还公开了所述的薄荷脑水溶液或所述的方法制备得到的薄荷脑水溶液用于制备治疗咳嗽、上呼吸道感染、咽喉炎、鼻炎药物的用途。所述药物为呼吸道给药制剂，包括但不限于喷雾剂、滴鼻剂。本发明还公开了一种薄荷脑喷雾剂，由所述的薄荷脑水溶液制得。最优的，所述喷雾剂中含薄荷脑的质量体积浓度含量为1w/v％。所述喷雾剂中还可加入适量的防腐剂，如乙酸钠、苯甲酸、对羟基苯甲酸酯类、山梨醇等；也可以根据不同需求，加入各种添加剂(如调味剂、果味成分、香料等)，组成二级配方；还可以加入有关西药或中草药(如化痰、止咳类药物)组成其他复方制剂。本发明所述薄荷脑喷雾制剂，利用助溶技术，将水溶性极低的薄荷脑改性成为水溶性较好的含第二助溶剂薄荷脑溶液，在完全不需要添加乙醇或添加微量乙醇的情况下，即可制成喷雾剂型，可通过呼吸道给药。所述薄荷脑气雾可伴随呼吸，上达鼻腔，下达气管、支气管，达到良好止咳效果。同时，由于喷雾剂无添加乙醇，更适合于儿科患者使用。所述喷雾剂可用于急性、亚急性、慢性咳嗽的治疗，也可以用于上呼吸道感染或各种过敏原等引起的咽喉炎、鼻炎或不适等的治疗，还可用于制作滴鼻剂等制剂。本发明所述薄荷脑水溶液，利用特定筛选的第二助溶剂和第一助溶剂，改善了薄荷脑的水溶性能，实现了在完全不需要添加乙醇或极少量添加乙醇(远低于现有技术含量)的情况下，即可将薄荷脑制成水溶液，并进一步制得用于呼吸道给药的喷雾剂。本发明所述薄荷脑喷雾制剂，由所述薄荷脑水溶液制得，所述薄荷脑喷雾剂可以完全不含乙醇或者仅含有极少量的乙醇(远低于现有技术含量)，可用于呼吸道给药途径，进一步扩展了薄荷脑的药用途径，尤其是不含或乙醇含量极低，也适用于儿童用药。本发明旨在为制备一种简单、有效而使用方便的新型薄荷脑喷雾剂建立方法学。该方法的突出特点是不含乙醇或只含微量乙醇，主要用药部位为咽喉部。虽然鼻道用药也较简单、方便，但直接滴入液体制剂(绝大部分为油剂)，因局部刺激或其他不适而可接受性差。此外，本发明所述无乙醇制剂，也更适合于儿科患者使用。本发明，除了以喷雾剂的形式用于急性、亚急性、慢性咳嗽的治疗，也可以用于上呼吸道感染或各种过敏原等引起的咽喉炎、鼻炎或不适等的治疗，还可用于制作滴鼻剂等制剂。具体实施方式实施例1薄荷脑止咳喷雾剂【配方】本实施例所述薄荷脑止咳喷雾剂配方包括如下组分：薄荷脑10g、peg-4008g、吐温-804g、蒸馏水1000ml。【制备方法】取所述薄荷脑与所述第一助溶剂和50wt％量的第二助溶剂混合，搅拌或加热至完全溶解之后，加入至含有剩余50wt％量的第二助溶剂的水溶液中，加热到30-37℃，搅拌直至完全溶解，制成总容量为1000ml的质量体积浓度为1w/v％的薄荷脑水溶液(以薄荷脑计)，即为所述薄荷脑喷雾剂。实施例2薄荷脑止咳喷雾剂【配方】本实施例所述薄荷脑止咳喷雾剂配方包括如下组分：薄荷脑10g、peg-4008g、吐温-804g、维生素e1.2g、蒸馏水1000ml。【制备方法】取所述薄荷脑与所述第一助溶剂混合和90wt％量的第二助溶剂混合，搅拌或加热至完全溶解之后，加入含有剩余10wt％量的第二助溶剂的水溶液中，加热到30-37℃，搅拌直至完全溶解，并加入所述维生素e，制成总容量为1000ml的质量体积浓度为1w/v％的薄荷脑水溶液(以薄荷脑计)，即为所述薄荷脑喷雾剂。实施例3薄荷脑止咳喷雾剂【配方】本实施例所述薄荷脑止咳喷雾剂配方包括如下组分：薄荷脑10g、peg-4008g、吐温-804g、抗坏血酸0.75g、蒸馏水1000ml。【制备方法】取所述薄荷脑与所述第一助溶剂和10wt％量的第二助溶剂混合，搅拌或加热至完全溶解之后，加入含有剩余90wt％量的第二助溶剂的水溶液中，加热到30-37℃，搅拌直至完全溶解，并加入所述抗坏血酸，制成总容量为1000ml的质量体积浓度为1w/v％的薄荷脑水溶液(以薄荷脑计)，即为所述薄荷脑喷雾剂。实施例4薄荷脑止咳喷雾剂【配方】本实施例所述薄荷脑止咳喷雾剂配方包括如下组分：薄荷脑1g、peg-2001g、吐温-600.1g、蒸馏水1000ml。【制备方法】本实施例所述薄荷脑水溶液的制备方法同实施例1，并根据所需药量(以薄荷脑计)，制得不同质量体积浓度w/v的止咳喷雾剂。实施例5薄荷脑止咳喷雾剂【配方】本实施例所述薄荷脑止咳喷雾剂配方包括如下组分：薄荷脑100g、peg-20080g、吐温-8040g、蒸馏水1000ml。【制备方法】本实施例所述薄荷脑水溶液的制备方法同实施例1，并根据所需药量(以薄荷脑计)，制得不同质量体积浓度w/v的止咳喷雾剂。实施例6薄荷脑止咳喷雾剂【配方】本实施例所述薄荷脑止咳喷雾剂配方包括如下组分：薄荷脑50g、peg-20040g、吐温-8020g、维生素e0.1g、蒸馏水1000ml。【制备方法】本实施例所述薄荷脑水溶液的制备方法同实施例1，并根据所需药量(以薄荷脑计)，制得不同质量体积浓度w/v的止咳喷雾剂。实施例7薄荷脑止咳喷雾剂【配方】本实施例所述薄荷脑止咳喷雾剂配方包括如下组分：薄荷脑30g、peg-20050g、吐温-8010g、抗坏血酸10g、生理盐水1000ml。【制备方法】本实施例所述薄荷脑水溶液的制备方法同实施例1，并根据所需药量(以薄荷脑计)，制得不同质量体积浓度w/v的止咳喷雾剂。实施例8薄荷脑止咳喷雾剂【配方】本实施例所述薄荷脑止咳喷雾剂配方包括如下组分：薄荷脑10g、peg-4008g、无水乙醇2ml、吐温-802g、谷胱甘肽0.001g、蒸馏水1000ml。【制备方法】取所述薄荷脑溶于所述peg-400和无水乙醇中，完全溶解之后，与含有所述吐温-80的水溶液混合，加热到30-37℃，搅拌直至完全溶解，制成总容量为1000ml的质量体积浓度为1w/v％的薄荷脑溶液(以薄荷脑计)，即为所需薄荷脑喷雾剂。实施例9薄荷脑止咳喷雾剂【配方】本实施例所述薄荷脑止咳喷雾剂配方包括如下组分：薄荷脑1g、peg-4001g、无水乙醇0.1ml、吐温-400.2g、蒸馏水1000ml。【制备方法】本实施例所述薄荷脑水溶液的制备方法同实施例6，并根据所需药量(以薄荷脑计)，制得不同质量体积浓度w/v的止咳喷雾剂。实施例10薄荷脑止咳喷雾剂【配方】本实施例所述薄荷脑止咳喷雾剂配方包括如下组分：薄荷脑100g、peg-40080g、无水乙醇50ml、吐温-4020g、生理盐水1000ml。【制备方法】本实施例所述薄荷脑水溶液的制备方法同实施例6，并根据所需药量(以薄荷脑计)，制得不同质量体积浓度w/v的止咳喷雾剂。实施例11薄荷脑止咳喷雾剂【配方】本实施例所述薄荷脑止咳喷雾剂配方包括如下组分：薄荷脑10g、peg-2020g、无水乙醇10ml、吐温-402g、蒸馏水1000ml。【制备方法】本实施例所述薄荷脑水溶液的制备方法同实施例6，并根据所需药量(以薄荷脑计)，制得不同质量体积浓度w/v的止咳喷雾剂。实施例12薄荷脑止咳喷雾剂【配方】本实施例所述薄荷脑止咳喷雾剂配方包括如下组分：薄荷脑70g、peg-10030g、无水乙醇30ml、吐温-6015g、磷酸盐缓冲液(ph6.8)1000ml。【制备方法】本实施例所述薄荷脑水溶液的制备方法同实施例6，并根据所需药量(以薄荷脑计)，制得不同质量体积浓度w/v的止咳喷雾剂。实验例1实验材料1.1实验仪器(1)medlab生物信号采集系统：南京美易；(2)体积描记盒：自制；(3)呼吸换能器：北京冀诺泰科技发展有限公司(4)纯水仪：美国labconco公司；(5)低温冰箱：美国formascientific公司；(6)精密天平：ag245型，瑞典mettlertoledo公司；(7)truboboy雾化吸入器，德国百瑞有限公司；1.2实验试剂(1)受试药物：实施例1制得喷雾剂，由杭州汉光生物医药技术有限公司；(2)辣椒素：sigma公司m1022，批号：106k7039v；(3)吐温80：fxbio公司；(4)可待因：国药集团工业有限公司，批号：201112021；(5)其他试剂为国产分析纯。1.3实验动物豚鼠，300-400g，雌雄不拘，购于浙江大学医学院实验动物中心，合格证号220010014。饲养环境：湿度40-60％；光照12h暗、12h明，动物自由饮水进食，动物饲养于清洁级动物房，本次实验所有操作和实验流程均遵守《动物实验管理条例》。2实验方法2.1引咳方法将豚鼠置于10cm×5cm×5cm描记盒中，稳定1min后，用压缩吸入机气雾10-4m辣椒素溶液(对照组用溶媒代替)5min后，雾化给药2min，继续雾化辣椒素引咳10min，记录此10min内豚鼠咳嗽次数。初次筛选咳嗽次数多于10次少于30次的豚鼠保留用作正式实验。2.2实验动物分组表1动物分组和给药方案组别测试物n给药途径浓度mg/ml给药方案1空白组7雾化0雾化溶剂对照2min2模型组8雾化0雾化溶剂对照2min3可待因50mg/ml8雾化50雾化2min4受试药物8mg/ml7雾化85受试药物8mg/ml7雾化20雾化2min6受试药物8mg/ml7雾化502.3药物配制1、辣椒素：称取辣椒素，加入合适体积的含10％乙醇(1ml)和10％聚山梨酯80的生理盐水中，超声至完全溶解，再用生理盐水稀释至10-4m备用。2、可待因：准确称取可待因置于研钵中反复研磨，加入适当生理盐水，超声溶解。2.4统计学分析所有实验数据均以mean±sd表示，由ssps16.0数据处理软件行方差分析和组间t检验，综合数据，作出评价结论，p＜0.05认为有统计学意义。3实验结果3.1空白组和模型组呼吸波对比豚鼠置于体积描记箱中，用压缩吸入机气雾10-4m辣椒素溶液5min后，雾化给予受试药物溶剂对照2min，模型组再次雾化辣椒素引咳10min(空白组雾化辣椒素溶剂)。结果显示在初次接触辣椒素时豚鼠均出现一定咳嗽，雾化溶剂2min后再次接触辣椒素豚鼠出现大量咳嗽现象，而再次接触辣椒素溶剂时则出现极少量的咳嗽。3.2受试药物的镇咳效果豚鼠在初次接触辣椒素5min后，分别雾化给予溶剂对照a及不同浓度的受试药物，后再次接触10-4m辣椒素引咳10min(空白组采用辣椒素溶剂对照)，结果显示再次接触辣椒素能显著诱发豚鼠咳嗽，受试药物能剂量依赖性抑制再次接触辣椒素诱发的豚鼠咳嗽，其在浓度为8、20、50mg/ml时的抑制率分别达到13.54％、62.86％、71.57％；阳性药可待因亦能显著诱导再次接触辣椒素所诱发的豚鼠咳嗽(见下表2)。表2受试药物的镇咳效果组别动物只数咳嗽次数抑制率空白组101.400±1.075-模型组912.889±2.315###-可待因50mg/ml94.000±3.240***77.37受试药物8mg/ml911.333±6.44213.54受试药物8mg/ml105.667±3.873***62.86受试药物8mg/ml94.667±3.500***71.57###，p<0.001vs对照组；***，p<0.001，vs模型组4结论受试药物能剂量依赖性地抑制短时间内再次由辣椒素引起的咳嗽，在20、50mg/ml时与模型组相比具有显著性差异，具备进一步深入研究价值。显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。当前第1页12