本发明涉及药物制备领域，具体而言，涉及一种盐酸依匹斯汀透皮贴剂及其制备方法。
背景技术：
盐酸依匹斯汀为一种抗组胺h1受体拮抗剂，适用于过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒、痒疹、伴有瘙痒的寻常性银屑病及过敏性支气管哮喘的防治。由于其效果良好、安全性高、适应症范围广、药物相互作用少以及心脏毒性低等特点，是口服抗变态反应药物中的主导产品之一。
目前现有技术中，盐酸依匹斯汀最主要的的给药途径为口服给药，但是盐酸盐酸依匹斯汀味道极苦，患者顺应性差，对于比较敏感的患者可能选择其他替代药物，不使用盐酸依匹斯汀，这样一来，一定程度上限制了药物的使用，不利于扩大推广利用。
因此，如何寻找一种使用方便、依从性高、毒副作用小、可维持稳态血浆浓度的新型种类的盐酸依匹斯汀药物，成为现有技术中亟待解决的技术问题。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种盐酸依匹斯汀透皮贴剂，该透皮贴剂通过采用亲水溶性聚合物材料与主药剂进行混合搭配制备，用量少，可制备成薄的贴片，性质稳定、安全无刺激、皮肤耐受性好，本身药效较传统的口服药效果好，更利于患者吸收，可避免肝脏的首过效应。
本发明的第二目的在于提供上述盐酸依匹斯汀透皮贴剂的制备方法，制备方法相对简单、操作方便，操作条件也比较温和，前后步骤衔接紧密，无三废产生，安全环保，属于较优的一种制备方法，制成药物贴片均一性良好。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明提供了一种盐酸依匹斯汀透皮贴剂，主要由背衬层、储药层和防粘层组成，所述储药层包括如下组分：以质量百分比计，盐酸依匹斯汀0.5-10％，压敏胶60-90％，增塑剂5-20％，透皮促进剂4-30％。
现有技术中，盐酸依匹斯汀为一种抗组胺h1受体拮抗剂，适用于过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒、痒疹、伴有瘙痒的寻常性银屑病及过敏性支气管哮喘的防治。由于其效果良好、安全性高、适应症范围广、药物相互作用少以及心脏毒性低等特点，是口服抗变态反应药物中的主导产品之一。
另外，目前盐酸依匹斯汀最主要的的给药途径为口服给药，但是盐酸盐酸依匹斯汀味道极苦，患者顺应性差，对于比较敏感的患者可能选择其他替代药物，不使用盐酸依匹斯汀，这样一来，一定程度上限制了药物的使用，不利于扩大推广利用。
本发明为了解决以上技术问题，提供了一种无需口服，直接经皮渗透即可达到治疗效果的盐酸依匹斯汀给药剂型，该透皮贴剂本身具有合适的经皮渗透速率和稳定性，解决口服原料药极苦的问题，提高了用药的顺应性，更有利于盐酸依匹斯汀的市场扩大化，在与口服药同样的给药剂量下，具有更好的药效，人体更容易吸收。
在本发明中，最重要的是储药层的几种成分的种类以及配比关系，盐酸依匹斯汀作为主剂，其他三种物质主要作为辅剂，压敏胶是一类具有对压力有敏感性的胶粘剂。主要用于制备压敏胶带，增塑剂是工业上被广泛使用的高分子材料助剂，在塑料加工中添加这种物质，可以使其柔韧性增强，容易加工，可合法用于工业用途，透皮促进剂在损容性皮肤病的治疗中起到了改变皮肤屏障层结构，使得药物有效成分更好地渗透和促进药物更好发挥等作用。
本发明通过将这三种辅料与主剂盐酸依匹斯汀进行搭配，以合理的配比来制备盐酸依匹斯汀透皮贴剂，这里需要说明的是，虽然透皮贴剂属于本领域中比较常见的一种剂型，但是针对盐酸依匹斯汀这种药物来制备透皮贴剂还是首次，而且发明人通过大量的创造性试验设计出比较优异的配方，四种组分之间之所以需要限定在上述方案的配比之中，是基于一定的理论基础的：
其中，盐酸依匹斯汀作为活性成分，其用量根据药理性质，血药浓度渗透率，以及处方载药量来确定。
丙烯酸丁酯为软单体，是压敏胶中的黏性成分，其用量对压敏胶共聚物的柔韧性及初黏力有较大影响，一般控制在60％以上。甲基丙烯酸甲酯，由于α位有甲基存在，干扰了碳碳主链的旋转运动，玻璃化温度较高，是硬单体，可以提高聚合物的硬度和拉伸强度，增强聚合物内聚力。其用量根据持黏力调整。含羟基的丙烯酸酯，形成氢键，可以提供交联位点。在一定范围内，随着用量的增加，聚合物的刚性逐渐增强，压敏胶的剥离强度与内聚强度也随之提高。压敏胶强度出现最大值后，内聚强度会随交联剂用量的增加而急剧下降。
增塑剂对黏胶储库外观、黏性以及药物释放和透皮速率均有一定影响，最终用量根据处方持黏力、初黏力、以及药物释放和透皮速率等因素要求确定。
透皮促进剂能够促进药物制剂中的主要更快更多地渗透入皮肤内或透过皮肤进入循环系统，从而发挥局部或全身治疗作用，其作用在一定范围内具有浓度依赖性，但超过最优浓度后不继续随浓度提高而促渗作用增强，因此其浓度优选控制在2％-20％之间。
为了更加优化配比，储药层的各组分的配比最好为：以质量百分比计，盐酸依匹斯汀1-8％，压敏胶70-80％，增塑剂7-10％，透皮促进剂8-20％。
更优地，以质量百分比计，盐酸依匹斯汀7％，压敏胶75％，增塑剂8％，透皮促进剂10％。
其中，压敏胶可以主要由丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和含羟基的丙烯酸酯共聚而成，除了上述三种物质以外只要是可以制备压敏胶的物质均在本发明的保护范围之内，三种物质的优选配比为：以质量份数计，丙烯酸丁酯30-80份、甲基丙烯酸甲酯5-20份、含羟基的丙烯酸酯5-20份。
另外，增塑剂的类型可以包括邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、琥珀酸中的一种或几种的结合。
优选地，透皮促进剂包括薄荷醇、氮酮、n-甲基吡咯烷酮、肉豆蔻异丙酯中的一种或几种的组合。以上透皮促进剂以及增塑剂的具体类型均属于市面上常见物质，可以通过市售获得，发明人是基于显著的药效为目的从而选择了效果较优的几种类型。
本发明除了提供了一种盐酸依匹斯汀透皮贴剂的配方，还提供了该盐酸依匹斯汀透皮贴剂的制备方法，具体包括如下步骤：
将增塑剂、透皮促进剂搅拌溶解，依次加入盐酸依匹斯汀、压敏胶搅拌均匀，除气、干燥，涂覆防黏材料形成防粘层干燥，覆盖背衬层，即可。
本发明实施例的制备方法相对简单、操作方便，操作条件也比较温和，前后步骤衔接紧密，无三废产生，安全环保，属于较优的一种制备方法，但是并不代表没有其他的制备方法，只要能够以本发明的原料配方制备出盐酸依匹斯汀透皮贴剂的方法均在本发明的保护范围之内。
优选地，搅拌溶解时一般采用乙醇作为溶剂，可以使得各原料混合的更加均匀，形成均一的物质。
优选地，加入盐酸依匹斯汀、压敏胶后搅拌的速率控制在300-700rpm之间。
优选地，加入盐酸依匹斯汀、压敏胶后搅拌的温度控制在60-70℃之间。通过控制在比较适宜的温度、搅拌速率条件下，能够得到质量更优的盐酸依匹斯汀透皮贴剂。
搅拌的时间一般控制在4h左右。
优选地，干燥在烘箱中进行，干燥的温度控制在100-150℃，通过干燥步骤可以使得水气蒸发掉，从而不会影响到药效的发挥。
最后，覆盖背衬层后最好还包括如下步骤：切割定量、检测、包装、密封保存的步骤，然后就可以形成成品进行销售使用。
本发明的制备方法既可保证各物料混合均匀，分别发挥作用，又能保证物料之间紧密结合，制备工艺简单，适合工业化生产要求。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的盐酸依匹斯汀透皮贴剂通过采用亲水溶性聚合物材料与主药剂进行混合搭配制备，用量少，可制备成薄的贴片，性质稳定、安全无刺激、皮肤耐受性好，本身药效较传统的口服药效果好，更利于患者吸收，可避免患者肝脏的首过效应；
(2)本发明还提供了一种较优异的盐酸依匹斯汀透皮贴剂的制备方法，制备方法相对简单、操作方便，操作条件也比较温和，前后步骤衔接紧密，无三废产生，安全环保，属于较优的一种制备方法，制成药物贴片均一性良好。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
盐酸依匹斯汀贴剂储药层的处方如下表1：
表1各组分用量(总量1000g计)
制备方法：按处方量称取各物料，将邻苯二甲酸甲酯、氮酮加入乙醇中充分搅拌均匀，再加入盐酸依匹斯汀、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸酯，60℃水浴搅拌4h至完全混合均匀，搅拌均匀后除气，置于烘箱中干燥，涂于防黏材料上干燥，覆盖被衬层，切割分计量，检测、包装、密封保存。
实施例2
盐酸依匹斯汀贴剂储药层的处方如下表2：
表2各组分用量(总量1000g计)
制备方法：按处方量称取各物料，将邻苯二甲酸甲酯、琥珀酸、氮酮、n-甲基吡咯烷酮加入乙醇中充分搅拌均匀，再加入盐酸依匹斯汀、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、含羟基丙烯酸酯，70℃水浴搅拌4h至完全混合均匀，速率为300rpm，搅拌均匀后除气，置于烘箱中干燥，干燥温度150℃，涂于防黏材料上干燥，覆盖被衬层，切割分计量，检测、包装、密封保存。
实施例3
盐酸依匹斯汀贴剂储药层的处方如下表3：
表3各组分用量(总量1000g计)
制备方法：按处方量称取各物料，将邻苯二甲酸甲酯、琥珀酸、氮酮、n-甲基吡咯烷酮加入乙醇中充分搅拌均匀，再加入盐酸依匹斯汀、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸酯，70℃水浴搅拌4h至完全混合均匀，速率为700rpm，搅拌均匀后除气，置于烘箱中干燥，干燥温度100℃，涂于防黏材料上干燥，覆盖被衬层，切割分计量，检测、包装、密封保存。
实施例4
盐酸依匹斯汀贴剂储药层的处方如下表4：
表4各组分用量(总量1000g计)
具体制备方法与实施例3一致。
实施例5
盐酸依匹斯汀贴剂储药层的处方如下表5：
表5各组分用量(总量1000g计)
具体制备方法与实施例3一致。
实施例6
盐酸依匹斯汀贴剂储药层的处方如下表6：
表6各组分用量(总量1000g计)
具体制备方法与实施例3一致。
实验例1
皮肤刺激性试验：健康豚鼠32只，雌雄各半，随机分成四组，背部脱毛。第一组为阴性对照组，动物8只，给予不含盐酸依匹斯汀的空白透皮贴剂。第二组为受试组，动物8只，给予实施例1的透皮贴剂。第三组为受试组，动物8只，给予实施例2的透明贴剂。第四组为阳性对照组，动物8只，给阳性致敏物0.12％2,4-二硝基氯代苯。在第一次给药后第7天和第14天以同样方式重复给药1次，给药前24h脱毛，于末次受试物致敏后14天，在豚鼠右侧脱毛区以同样方式分别给药一次，6h后去掉贴剂，于0、24、48、72h后观察皮肤过敏情况。结果表明阳性致敏物致敏率为100％，而盐酸依匹斯汀贴剂和空白透皮贴剂致敏率为0，表明盐酸依匹斯汀贴剂用于皮肤无致敏性。
将本发明的实施例3-6的透明贴剂进行试验，也得到相同的结果。
实验例2
体外透皮实验：取健康雄性sd大鼠，按0.1ml/100g腹腔注射20％水合氯醛麻醉，除去背部鼠毛，以8％硫化钠溶液涂布背部皮肤，30s后以盐水洗净，饲养24h后活体剥取背部皮肤，除去粘连物，用生物盐水反复冲洗干净后保存至-20℃备用。采用体外透皮吸收装置为衡式扩散池，有效扩散面积为0.524cm2，使用上述sd大鼠皮肤，实验时将贴剂贴于皮肤的角质层一侧，真皮层朝向接收池，接收池体积5.0ml，透过过程中进行持续磁力搅拌，搅拌速度为700-800rpm，外循环水浴维持接收池温度为32℃±0.5℃。
选择实施例3和实施例4所制备的透皮贴剂，对其进行体外透皮实验，计算得到48h累积透皮量，其性能结果分别为817.47μg/cm2、794.55μg/cm2。
通过实验例1-2的实验结果表明，本发明透皮贴剂在皮肤刺激性、透皮性能等方面获得了较好的技术效果。
实验例3
取健康雄性sd大鼠，腹腔注射含有0.6mg卵蛋白和10mg氢氧化铝的生理盐水1ml进行全身致敏，隔天重复操作，共进行7次。第15天后，于每侧鼻孔各滴入含2％卵蛋白的生理盐水溶液50μl进行局部抗原攻击，连续7天。于最后一次滴鼻后观察30min内大鼠抓鼻和喷嚏次数。选择抓鼻、喷嚏累积超过20次的模型组大鼠。
取造模成功的大鼠40只，分成4组，每组10只，分别为：①模型组：生理盐水灌胃；②口服组：以api剂量0.4mg/kg进行灌胃；③贴剂组：除去背部鼠毛，以api剂量0.4mg/kg的实施例2的贴剂；④空白贴剂组：除去背部鼠毛，使用不含api的空白贴剂。(其中，api剂量是根据大鼠的体重以及制剂处方中api含量来确定的)。
每天给药一次，重复5天，同时隔天以卵蛋白滴鼻维持过敏状态。于最后一次给药12h后以卵蛋白滴鼻观察30min内抓鼻和喷嚏平均次数。采用spss17.0软件，进行分析，组间比较采用单因素方差分析lsd检验法，p＜0.05为差异具有统计学意义。
表7盐酸依匹斯汀透皮贴剂对过敏性大鼠症状的影响(x±s，n＝10)
结果表明，经口服盐酸依匹斯汀和使用盐酸依匹斯汀组合物贴剂后，口服组合贴剂组大鼠鼻部症状均减轻，与模型组比较，均具有极显著性差异。通过采用其他实施例的透皮贴剂进行试验后，也呈现出上述类似的试验结果。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。