一种含甲氧苄啶的固体分散体及其制备方法与流程

文档序号:11203774阅读:698来源:国知局

本发明涉及兽药技术领域,具体是涉及一种含甲氧苄啶的固体分散体及其制备方法。



背景技术:

甲氧苄啶(trimethoprim),又名甲氧苄胺嘧啶、三甲氧苄胺嘧啶,抗菌谱广,对多种革兰氏阳性菌及阴性菌均有抗菌作用,其中较敏感的有溶血性链球菌、葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌、巴氏杆菌和沙门氏菌等。甲氧苄啶单用易产生耐药性,合用可增强磺胺药和多种抗生素的疗效,被称为抗菌增效剂。甲氧苄啶与磺胺类合用时,可从两个不同环节同时阻断叶酸代谢而起双重阻断作用,合用时抗菌作用增强数倍至数百倍,甚至使抑菌作用变为杀菌作用。

在规模化养殖背景下,饮水给药是畜禽群体给药最常用的一种途径。饮水给药简便、省时省力、可以降低或者避免畜禽应激。尤其是高烧畜禽,经常出现食欲废绝,难以通过混饲等口服方式给药;高烧畜禽一般出现渴饮的生理要求,饮水量增大,因此饮水给药成为适合高烧畜禽用药的优选途径。但是,甲氧苄啶在水中几乎不溶,不能与磺胺盐复方通过饮水给药方式使用,严重制约了其在养殖生产上的应用。甲氧苄啶有乳酸盐形式,但是乳酸甲氧苄啶与磺胺盐复方,在水中溶解时会出现酸碱变化,析出浑浊,不能通过饮水方式给药。

常规甲氧苄啶产品和及其乳酸制剂,难以解决与磺胺盐合用的水溶性问题,在水中易沉淀,易堵塞饮水系统,造成药物浪费,动物吸收及生物利用度很低,且容易造成药物残留,并诱发耐药菌株的产生,严重制约了复方磺胺类药物在畜禽疾病预防和治疗上的应用。

fibrolase是一种由203个氨基酸残基组成的酶活性多肽(具体地说,是一种金属蛋白酶),该酶最初是由南方铜头蛇(southerncopperheadsnake)的毒液纯化分离的;1986年9月9日授予的美国专利第4,610,879号(markland等);和guan等,archivesofbiochemistryandbiophysics,第289卷,第2期,第197-207页(1991)。此酶显示出直接的纤维蛋白溶解活性、而极少或没有出血活性。它溶解或者由纤维蛋白原构成的血凝块或者由全血构成的血凝块。也已经测定了fibrolase的氨基酸序列,也有关于其酵母重组生产方法的描述和其在体内治疗血栓形成性病症的应用;randolph等,proteinscience,cambridgeuniversitypress(1992),第590-600页,和于1989年7月12日公布的欧洲专利申请第0323722号(valenzuela等)。

纤维蛋白溶解活性多肽具有潜在的工业用途,将其用于含甲氧苄啶的固体分散体中能够改善分散剂整体的水溶性,是本公开中新的尝试。虽然纤维蛋白溶解活性多肽对于促进甲氧苄啶的水溶性原理还不清晰,本发明人认为胃纤维蛋白溶解活性多肽对于兽类健康起到一定的作用,并且能够对甲氧苄啶和其他成分的复配起到一定的协同作用,且不影响该成分本身具有的功能,该原理正在通过更多的试验进行阐明。

为了更好的推广甲氧苄啶在养殖生产中的应用,充分发挥甲氧苄啶和磺胺盐的协同增效作用,本发明通过固体分散体的制剂工艺,改善甲氧苄啶的水溶性,寻找合适的组分配伍和恰当的各组分比例,研究生产工艺简单的甲氧苄啶固体分散体成为本领域亟待解决的技术问题。



技术实现要素:

本发明的一个目的是克服现有甲氧苄啶产品的缺陷和技术不足,提供一种甲氧苄啶固体分散体,亲水性极强,尤其是在碱性环境下水溶效果好,可与磺胺盐复方通过饮水方式给药,水溶液澄清不沉淀,不堵塞饮水系统。

本发明要解决的另一技术问题是寻找合适的组分配伍和恰当的各组分比例,提供所述甲氧苄啶固体分散体的制备方法,简单易行,成本较低。

本发明还有一个目的是提供所述甲氧苄啶固体分散体在复方磺胺可溶性粉的应用,充分发挥甲氧苄啶和磺胺盐的协同增效作用。

本发明的技术方案是:一种含甲氧苄啶的固体分散体,按下列组分配比:

所述纤维蛋白溶解活性多肽的序列氨基酸序列如序列表中seqidno.1所示;

所述高分子材料为聚丙烯酸树脂eudragitl100、聚丙烯酸树脂eudragits100、聚羧酸酯按等重量比的混合;

所述植物提取物粉是由苹果粉、黄芪多糖、芦荟乙酰化甘露聚糖、芝麻酚、白藜芦醇组成,按重量组分计,其中,苹果粉5-10份、黄芪多糖1-1.3份、芦荟乙酰化甘露聚糖0.1-0.2份、芝麻酚0.05-0.1份、白藜芦醇0.01-0.1份。苹果粉具有促进肠道健康,改善口味的作用,黄芪多糖具有增强免疫力额作用,芦荟乙酰化甘露聚糖具有增强免疫能力、防治癌症、愈合创伤、抗疾病和抗辐射等作用,芝麻酚件包邮较好的抗氧化作用,白藜芦醇具有抗炎抗菌降脂增强免疫作用。

进一步地,在上述方案中,所述的水溶性载体,包括羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠,优选十二烷基硫酸钠,它们可单一应用,也可联合应用。

进一步地,在上述方案中,所述固相分散辅料按重量组分计是由以下成分组成:多孔性微粉硅胶16-30份、海藻酸5-15份、藻酸丙二酯10-20份、淀粉乙醇酸钠11-15份、交联羧甲基纤维素钠5-50份、聚维酮k301.8-10份、十二烷基硫酸钠1-2份、亮氨酸0.02-0.2份。

进一步地,在上述方案中,所述植物提取物粉的粉体大小为10-100um。

本发明同时提供所述含甲氧苄啶的固体分散体的制备方法,步骤如下:

1)按所述组分配比称取甲氧苄啶、水溶性载体材料、纤维蛋白溶解活性多肽、高分子材料、植物提取物粉、固相分散辅料,备用;

2)将所述甲氧苄啶、水溶性载体材料、高分子材料、植物提取物粉、固相分散辅料分别用粉碎机充分粉碎至10-100um;

3)将粉碎后的甲氧苄啶和水溶性载体材料粉体在60-70℃下全部混合,并保温搅拌10-30min,搅拌机转速为400-800r/min;降温至50-55℃,加入粉碎后的高分子材料、植物提取物粉、固相分散辅料,保温搅拌10-30min,搅拌机转速为800-1000r/min;再冷却至常温,再加入纤维蛋白溶解活性多肽,剩余部分用无水葡萄糖补足至1000g,充分混合后,200-300r/min搅拌分散10-15分钟,再球磨均匀,即得。

本发明还提供了所述甲氧苄啶固体分散体的应用,将所述的含甲氧苄啶的固体分散体应用于制备复方磺胺可溶性粉,溶液澄清透明,畜禽饮水给药,充分发挥甲氧苄啶和磺胺盐的协同增效作用。

与现有技术相比,本发明的有益效果体现在以下几点:

(1)本发明寻找到合适的载体组分配伍和恰当的各组分比例,成功制备得到一种甲氧苄啶固体分散体,水溶效果好,各组分无毒无害价廉易得,制备方法简单易行,成本较低,适合产业化生产;

(2)甲氧苄啶固体分散体,亲水性极强,尤其是在碱性环境下水溶效果好,可与磺胺盐复方通过饮水方式给药,水溶液澄清不沉淀,不堵塞饮水系统,药物利用度高;

(3)甲氧苄啶固体分散体,可应用于制备复方磺胺可溶性粉,避免了采用乳酸甲氧苄啶时与磺胺盐所产生的酸碱反应;

(4)甲氧苄啶固体分散体与磺胺盐复方使用时,完全水溶,给药剂量更加准确,充分发挥甲氧苄啶和磺胺盐的协同增效作用。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步详细说明本发明。

实施例1:制备甲氧苄啶固体分散体,按下列组分配比:

其中,纤维蛋白溶解活性多肽的序列氨基酸序列如序列表中seqidno.1所示;

所述植物提取物粉是由苹果粉、黄芪多糖、芦荟乙酰化甘露聚糖、芝麻酚、白藜芦醇组成,植物提取物粉的粉体大小为10um。按重量组分计,其中,苹果粉5份、黄芪多糖1份、芦荟乙酰化甘露聚糖0.1份、芝麻酚0.05份、白藜芦醇0.01份。苹果粉具有促进肠道健康,改善口味的作用,黄芪多糖具有增强免疫力额作用,芦荟乙酰化甘露聚糖具有增强免疫能力、防治癌症、愈合创伤、抗疾病和抗辐射等作用,芝麻酚件包邮较好的抗氧化作用,白藜芦醇具有抗炎抗菌降脂增强免疫作用。

其中,水溶性载体为羧甲基纤维素钠。固相分散辅料按重量组分计是由以下成分组成:多孔性微粉硅胶16份、海藻酸5份、藻酸丙二酯10份、淀粉乙醇酸钠11份、交联羧甲基纤维素钠5份、聚维酮k301.8份、十二烷基硫酸钠1份、亮氨酸0.02份。

制备方法如下:

1)按所述组分配比称取甲氧苄啶、水溶性载体材料、纤维蛋白溶解活性多肽、高分子材料、植物提取物粉、固相分散辅料,备用;

2)将所述甲氧苄啶、水溶性载体材料、高分子材料、植物提取物粉、固相分散辅料分别用粉碎机充分粉碎至10um;

3)将粉碎后的甲氧苄啶和水溶性载体材料粉体在60℃下全部混合,并保温搅拌10min,搅拌机转速为400r/min;降温至50℃,加入粉碎后的高分子材料、植物提取物粉、固相分散辅料,保温搅拌10min,搅拌机转速为800r/min;再冷却至常温,再加入纤维蛋白溶解活性多肽,剩余部分用无水葡萄糖补足至1000g,充分混合后,200r/min搅拌分散10分钟,再球磨均匀,即得。

实施例2:

制备甲氧苄啶固体分散体,按下列组分配比:

其中,纤维蛋白溶解活性多肽的序列氨基酸序列如序列表中seqidno.1所示;

所述植物提取物粉是由苹果粉、黄芪多糖、芦荟乙酰化甘露聚糖、芝麻酚、白藜芦醇组成,植物提取物粉的粉体大小为55um。按重量组分计,其中,苹果粉7.5份、黄芪多糖1.15份、芦荟乙酰化甘露聚糖0.15份、芝麻酚0.075份、白藜芦醇0.05份。苹果粉具有促进肠道健康,改善口味的作用,黄芪多糖具有增强免疫力额作用,芦荟乙酰化甘露聚糖具有增强免疫能力、防治癌症、愈合创伤、抗疾病和抗辐射等作用,芝麻酚件包邮较好的抗氧化作用,白藜芦醇具有抗炎抗菌降脂增强免疫作用。

其中,水溶性载体是十二烷基硫酸钠。固相分散辅料按重量组分计是由以下成分组成:多孔性微粉硅胶23份、海藻酸10份、藻酸丙二酯15份、淀粉乙醇酸钠13份、交联羧甲基纤维素钠27.5份、聚维酮k305.9份、十二烷基硫酸钠1.5份、亮氨酸0.11份。

制备方法如下:

1)按所述组分配比称取甲氧苄啶、水溶性载体材料、纤维蛋白溶解活性多肽、高分子材料、植物提取物粉、固相分散辅料,备用;

2)将所述甲氧苄啶、水溶性载体材料、高分子材料、植物提取物粉、固相分散辅料分别用粉碎机充分粉碎至55um;

3)将粉碎后的甲氧苄啶和水溶性载体材料粉体在65℃下全部混合,并保温搅拌20min,搅拌机转速为600r/min;降温至52.5℃,加入粉碎后的高分子材料、植物提取物粉、固相分散辅料,保温搅拌20min,搅拌机转速为900r/min;再冷却至常温,再加入纤维蛋白溶解活性多肽,剩余部分用无水葡萄糖补足至1000g,充分混合后,250r/min搅拌分散12.5分钟,再球磨均匀,即得。

实施例3:

制备甲氧苄啶固体分散体,按下列组分配比:

其中,纤维蛋白溶解活性多肽的序列氨基酸序列如序列表中seqidno.1所示;

所述植物提取物粉是由苹果粉、黄芪多糖、芦荟乙酰化甘露聚糖、芝麻酚、白藜芦醇组成,植物提取物粉的粉体大小为100um。按重量组分计,其中,苹果粉10份、黄芪多糖1.3份、芦荟乙酰化甘露聚糖0.2份、芝麻酚0.1份、白藜芦醇0.1份。苹果粉具有促进肠道健康,改善口味的作用,黄芪多糖具有增强免疫力额作用,芦荟乙酰化甘露聚糖具有增强免疫能力、防治癌症、愈合创伤、抗疾病和抗辐射等作用,芝麻酚件包邮较好的抗氧化作用,白藜芦醇具有抗炎抗菌降脂增强免疫作用。

其中,水溶性载体是由羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠按1:2的重量比混合组成。固相分散辅料按重量组分计是由以下成分组成:多孔性微粉硅胶30份、海藻酸15份、藻酸丙二酯20份、淀粉乙醇酸钠15份、交联羧甲基纤维素钠50份、聚维酮k3010份、十二烷基硫酸钠2份、亮氨酸0.2份。

制备方法如下:

1)按所述组分配比称取甲氧苄啶、水溶性载体材料、纤维蛋白溶解活性多肽、高分子材料、植物提取物粉、固相分散辅料,备用;

2)将所述甲氧苄啶、水溶性载体材料、高分子材料、植物提取物粉、固相分散辅料分别用粉碎机充分粉碎至100um;

3)将粉碎后的甲氧苄啶和水溶性载体材料粉体在70℃下全部混合,并保温搅拌30min,搅拌机转速为800r/min;降温至55℃,加入粉碎后的高分子材料、植物提取物粉、固相分散辅料,保温搅拌30min,搅拌机转速为1000r/min;再冷却至常温,再加入纤维蛋白溶解活性多肽,剩余部分用无水葡萄糖补足至1000g,充分混合后,300r/min搅拌分散15分钟,再球磨均匀,即得。

实施例4:将实施例1制备的甲氧苄啶固体分散体应用于制备复方磺胺可溶性粉,配方如下:

磺胺氯达嗪钠:100g;

甲氧苄啶固体分散体:66.7g;

无水葡萄糖:833.3g。

制备方法是:按所述组分配比称取磺胺氯达嗪钠、30%甲氧苄啶固体分散体、无水葡萄糖,搅拌混合均匀,过100目筛即得。溶液澄清透明,畜禽饮水给药,充分发挥甲氧苄啶和磺胺盐的协同增效作用。

实施例5::将实施例2制备的甲氧苄啶固体分散体应用于制备复方磺胺可溶性粉,配方如下:

磺胺氯达嗪钠:200g;

甲氧苄啶固体分散体:133.3g;

无水葡萄糖:666.7g。

制备方法是:按所述组分配比称取磺胺氯达嗪钠、甲氧苄啶固体分散体、无水葡萄糖,搅拌混合均匀,过100目筛即得。溶液澄清透明,畜禽饮水给药,充分发挥甲氧苄啶和磺胺盐的协同增效作用。

实施例6:将实施例3制备的甲氧苄啶固体分散体应用于制备复方磺胺可溶性粉,配方如下:

磺胺氯达嗪钠:150g;

甲氧苄啶固体分散体:166.7g;

无水葡萄糖:683.3g。

制备方法是:按所述组分配比称取磺胺氯达嗪钠、甲氧苄啶固体分散体、无水葡萄糖,搅拌混合均匀,过100目筛即得。溶液澄清透明,畜禽饮水给药,充分发挥甲氧苄啶和磺胺盐的协同增效作用。

最后应该说明的是,以上实施例只是本发明的比较优选的实施方式,并不限制本发明的范围,本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

序列表

<110>揭阳市润达肠衣有限公司

<120>一种含甲氧苄啶的固体分散体及其制备方法

<141>2017.02.18

<160>198

<210>1

<211>201

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述:nat(agkistrodon?contourtrix的fibrolase的类似物)

<400>1

serpheproglnargtyrvalglnleuvalilevalalaasphisarg

151015

metasnthrlystyrasnglyaspserasplysileargglntrpval

202530

hisglnilevalasnthrileasngluiletyrargproleuasnile

354045

glnphethrleuvalglyleugluiletrpserasnglnaspleuile

505560

thrvalthrservalserhisaspthrleualaserpheglyasntrp

65707580

arggluthraspleuleuargargglnarghisaspasnalaglnleu

859095

leuthralaileasppheaspglyaspthrvalglyleualatyrval

100105110

glyglymetcysglnleulyshisserthrglyvalileglnasphis

115120125

seralaileasnleuleuvalalaleuthrmetalahisgluleugly

130135140

hisasnleuglymetasnhisaspglyasnglncyshiscysglyala

145150155160

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165170175

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