本发明涉及医药领域，尤其涉及一种他米巴罗汀口服固体制剂及其制备方法。
背景技术：
：急性早幼粒细胞白血病(apl)是急性髓细胞白血病(aml，或急性非淋巴细胞白血病)的一种特殊亚型，fab分类为m3型。90％以上apl患者都具有特征性染色体易位t(15,17)(q22～23；q12～21)，产生编码pml-rarα(早幼粒细胞白血病－维甲酸受体α)蛋白的融合基因，抑制pml或rarα机能从而阻止细胞凋亡和骨髓细胞分化，导致apl患者发病。apl以早幼粒细胞增生为主，起病多急骤，迅速恶化，出血倾向明显，易发生弥漫性血管内凝血。外周血白细胞数常不增高，骨髓中早幼粒细胞>30％。白细胞>10000，血小板<40000，年龄>60y，是apl的不良预后因素。apl约占全部急性髓细胞白血病(aml)的7～27％，其中中国约为12～23％。根据我国1986～1988年调查资料，我国急非淋发病率为1.62/10万，按13亿人口推算，我国apl毎年发病人数约为1500～5000人。apl的治疗一般主要分为诱导缓解、巩固、维持治疗3个阶段。apl是临床上第一个应用诱导分化和针对肿瘤特异性标志分子进行治疗并取得显著疗效的人类恶性肿瘤。维甲酸，又称维生素甲酸、视黄酸等，是动物体内维生素a的代谢中间产物，有着广泛的生理学和药理学活性。其具有使处于产生中的未成熟细胞分化成具有特定功能的成熟细胞、促进细胞增殖等对于生命维持作用及其重要的生理活性。全反式维甲酸(atra，1986)和三氧化二砷(as2o3，2004)是目前治疗apl的首选药物，这二种药物均为中国学者首先应用于apl的治疗。随着对其发病机制的深入研究，apl的疗效也在不断提高，使apl成为一种公认可能被治愈的成人白血病。然而atra的脂溶性高，易在体内蓄积，可并发视黄酸综合征，这种并发症是严重的且有时可致命，在患者中出现的比例已达25％。不幸的是，atra单独治疗诱导的缓解持续时间比较短暂。另外，患者经常对atra的二次治疗应答失败。如今，atra基础治疗失败的患者采用三氧化二砷治疗，此化合物由静脉内给药且具有明显的毒性(包括心搏不齐)。他米巴罗汀是由东京大学首藤教授发现并首次合成出来的维甲酸类化合物。该化合物由于对急性早幼粒细胞性白血病有可预计的效果而在1988年11月27日被指定为罕见病用药，日本新药株式会社降级研制成片剂，并于2005年在日本上市。该药是针对atra的耐药性和毒副作用而涉及研发的，属于第三代rarα受体选择性激动剂，具有高效、低耐药性和副作用小等特点。与维甲酸相比，他米巴罗汀对光、热、氧的稳定性更好，对细胞内维甲酸结合蛋白(crabp)的亲和力较低，对肿瘤细胞hl-60或nb4具有较维甲酸更强的分化诱导能力，而且不与维甲酸受体γ(rar-γ)结合，因而可能疗效更强而发生耐药性、不良反应的可能性较低。临床研究表明，对维甲酸治疗完全缓解后复发的急性早幼粒细胞白血病(apl)患者，他米巴罗汀诱导完全缓解率达61.8％(21例/34例)，显著高于历史报道的维甲酸疗效约20％；而严重不良反应维甲酸综合征的发生率(3例/41例，7.3％)也明显低于维甲酸(13/63例，21％)。因而，他米巴罗汀可为复发或难治性急性早幼粒细胞白血病患者提供一种有效且耐受性较好的治疗手段。他米巴罗汀的基本信息如下：分子式：c22h25no3分子量：351.45化学中文名：4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨甲酰基]苯甲酸理化性质：本品为白色或类白色结晶性粉末，不具引湿性。本品易溶于dmso，在甲醇、乙醇中略溶，在乙腈中稍溶，在水中不溶，在各种缓冲溶液(ph3～7)中难溶或者根本不溶解。由于他米巴罗汀原料粉末较轻、易漂浮且流动性较差，制成的片或胶囊剂易出现含量均匀度不合格和溶出度偏低的情况。此外他米巴罗汀属于维甲酸类化合物，易引起维甲酸类常见不良反应，主要有唇炎、口干、皮肤干燥。技术实现要素：因此，基于现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种他米巴罗汀口服固体制剂及其制备方法。为了实现上述目的，本发明提供了一种他米巴罗汀口服固体制剂，其中，所述固体制剂包括他米巴罗汀、崩解剂、填充剂和润滑剂，所述他米巴罗汀占所述固体制剂重量的1％～2％，所述填充剂占所述固体制剂重量的70％～90％，所述崩解剂占所述固体制剂重量的8％～25％，所述润滑剂占所述固体制剂重量的0.5％～0.6％。基于此，本发明的他米巴罗汀口服固体制剂的组成可以表述为由重量百分比计的所述他米巴罗汀1％～2％，所述填充剂70％～90％，所述崩解剂8％～25％和所述润滑剂0.5％～0.6％。优选地，根据上述的他米巴罗汀口服固体制剂，其中，所述他米巴罗汀占所述固体制剂重量的1％～1.5％。更优选地，根据上述的他米巴罗汀口服固体制剂，其中，所述他米巴罗汀占所述固体制剂重量的1.31％～1.35％，所述填充剂占所述固体制剂重量的77％～90％，所述崩解剂占所述固体制剂重量的10％～20％，和/或所述润滑剂占所述固体制剂重量的0.5％～0.6％。基于此，本发明的他米巴罗汀口服固体制剂的组成可以表述为由重量百分比计的所述他米巴罗汀1.31％～1.35％，所述填充剂77％～90％，所述崩解剂10％～20％和所述润滑剂0.5％～0.6％。再优选地，根据上述的他米巴罗汀口服固体制剂，其中，所述填充剂为乳糖。还优选地，根据上述的他米巴罗汀口服固体制剂，其中，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、微晶纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种。进一步优选地，根据上述的他米巴罗汀口服固体制剂，其中，所述润滑剂为硬脂酸镁。本发明所述的他米巴罗汀口服固体制剂包括但不限于下述：片剂、胶囊剂、固体分散体、颗粒剂、各类丸剂。药用乳糖(即乳糖)在制药业中已使用多年，是医药、营养和治疗用片剂生产中较常选用的糖类，能溶于水，无臭，在药物制剂领域中的应用是它其中的一种主要用途。乳糖是片剂和胶囊制剂生产中所需的重要物料。乳糖在空气中具有高度稳定性，可长期贮藏，易于操作掌握，且与大多数活性药物成分不起作用，并且它能改善化合物的流动性，使模孔得到均匀填充。此外，根据其吸附和吸收的特点，还可用做芳香矫味剂和着色剂以增强或控制片剂的芳香和着色。微晶纤维素(mcc)是一种以β-1,4葡萄糖苷键结合的直连式多糖，是由天然纤维素经稀酸水解后得到的可自由流动的白色或近白色粉末状固体产物。微晶纤维素是一种无味、极细微的白色短棒状多孔颗粒；不具纤维性而流动性极强；不溶于水、稀酸、有机溶剂和油脂。由于微晶纤维素分子之间存在氢键，受压时氢键缔合，故具有高度的可压性，常被用于片剂、胶囊剂、混悬剂的制备。它是片剂生产中经常使用的辅料，能够提高片剂的硬度，多作为黏合剂；压制的片剂遇到液体后，水分迅速进入含有微晶纤维素的片剂内部，氢键即刻断裂，所以在片剂中也可作为崩解剂。微晶纤维素粉末在水中能形成稳定的分散体系，将其与药物配合可制成奶油状或悬浮状的药业。羧甲淀粉钠(cms-na)是变性淀粉的代产品，属醚类淀粉，是一种水溶性阴离子高分子型化合物。它无味、无毒、不易霉变、易溶于水。其在医药方面的应用相当广泛。就药物制剂而言，cms可取代明胶，作为制作胶囊、片剂、糖衣的原材料。具有较强的吸水性和膨胀性，在冷水中能较快泡涨，且吸水后颗粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液，不阻碍水分的继续渗入而影响药片的进一步崩解，故可用作不溶性药物及可溶性药物片剂药物片剂的高效崩解剂、赋形剂。羟丙纤维素(hpc)是一种水溶性的非离子型纤维素醚，是一种以天然纤维素为原料经化学改性制得的半合成型高分子聚合物。hpc在制药领域的应用较广。hpc可作为片剂的崩解剂、粘合剂，可改善片剂的外观，并提高片剂的崩解度、溶出度。hpc的粉末有很大的表面积和孔隙率可加速片剂的吸湿速度，增加溶胀性，可增强片剂的崩解性能，提高了片剂的崩解度和溶出速率，从而提高生物利用度。由于hpc溶于水和乙醇，其溶液具有成膜性，hpc在溶液中具有增稠、乳化、分散、抗霉菌等作用，因此它可以作为药物的增稠剂、悬浮剂和稳定剂，并对药物有微粒包封作用，并已经成功地作为药物的载体、药片的薄膜包衣和微胶囊包衣材料，能改造药物剂型、改善给药方式和提高药效。本发明还提供了一种上述的他米巴罗汀口服固体制剂的制备方法，其中，所述制备方法为湿法制粒。优选地，根据上述的制备方法，其中，所述制备方法包括向所述他米巴罗汀、填充剂和崩解剂的混合物加入水制成软材。其中，所述水可以为纯水。更优选地，根据上述的制备方法，其中，所述制备方法包括：(1)粉碎他米巴罗汀原料，过筛得到所述他米巴罗汀；(2)所述填充剂、崩解剂和润滑剂过筛；(3)将步骤(2)中的所述填充剂和崩解剂混合均匀后，与步骤(1)中的所述他米巴罗汀以等量递加法混合均匀；(4)向步骤(3)中的所述他米巴罗汀、填充剂和崩解剂的混合物加水制成软材，过筛制粒；(5)干燥，整粒制成他米巴罗汀颗粒；(6)向步骤(5)中的所述他米巴罗汀颗粒加入所述润滑剂混合均匀，制成所述固体制剂。本发明还提供了上述的他米巴罗汀口服固体制剂或上述的制备方法制备的他米巴罗汀口服固体制剂在制备用于治疗急性早幼粒细胞白血病药物或产品中的应用。本发明所述的他米巴罗汀口服固体制剂通过对处方中辅料种类及用量的筛选，增加难溶性原料他米巴罗汀的在各种介质中溶解度，便于产品在体内吸收，达到与原研药品的疗效一致性。且其溶出介质可以为水，溶出行为优于现有他米巴罗汀制剂。本发明所述的他米巴罗汀口服固体制剂具有良好的溶出度、含量均匀度和稳定性，有利于提高人体的生物利用度，更适合临床应用。具体实施方式下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。以下实施例中使用的试剂和仪器如下：试剂：原辅料作用商购途径他米巴罗汀主药重庆天地药业有限责任公司乳糖稀释剂德国meggle公司羧甲淀粉钠崩解剂山东聊城阿华制药有限公司羟丙纤维素崩解剂日本曹达株式会社微晶纤维素崩解剂美国fmc公司硬酯酸镁润滑剂贵州省桐梓县光彩化工有限公司纯水自制仪器：仪器名称型号厂家电子天平xs205du梅特勒-托利多片剂硬度测试仪yd-1天津天光光学仪器有限公司片剂脆碎度测定仪cjy-300d上海黄海药检仪器有限公司智能溶出试验仪rc12ad天津市天大天发科技有限公司高效液相色谱仪lc-2010aht日本岛津实施例1本实施例用于说明本发明的他米巴罗汀固体制剂及其制备方法。根据下述处方制备他米巴罗汀固体制剂。制备方法：(1)粉碎他米巴罗汀原料，过筛得到所述他米巴罗汀；(2)所述填充剂、崩解剂和润滑剂过筛；(3)将步骤(2)中的所述填充剂和崩解剂混合均匀后，与步骤(1)中的所述他米巴罗汀以等量递加法混合均匀；(4)向步骤(3)中的所述他米巴罗汀、填充剂和崩解剂的混合物加水制成软材，过筛制粒；(5)干燥，整粒制成他米巴罗汀颗粒；(6)向步骤(5)中的所述他米巴罗汀颗粒加入所述润滑剂混合均匀，制成所述固体制剂。实施例2本实施例用于说明本发明的他米巴罗汀固体制剂及其制备方法。根据下述处方制备他米巴罗汀固体制剂。制备方法：参照实施例1的方法制备。实施例3本实施例用于说明本发明的他米巴罗汀固体制剂及其制备方法。根据下述处方制备他米巴罗汀固体制剂。制备方法：参照实施例1的方法制备。实施例4本实施例用于说明本发明的他米巴罗汀固体制剂及其制备方法。根据下述处方制备他米巴罗汀固体制剂。制备方法：参照实施例1的方法制备。实施例5本实施例用于说明本发明的他米巴罗汀固体制剂及其制备方法。根据下述处方制备他米巴罗汀固体制剂。制备方法：参照实施例1的方法制备。实施例6本实施例用于说明本发明的他米巴罗汀固体制剂及其制备方法。根据下述处方制备他米巴罗汀固体制剂。制备方法：参照实施例1的方法制备。实施例7本实施例用于说明本发明的他米巴罗汀固体制剂及其制备方法。根据下述处方制备他米巴罗汀固体制剂。制备方法：参照实施例1的方法制备。实施例8本实施例用于说明本发明的他米巴罗汀固体制剂及其制备方法。根据下述处方制备他米巴罗汀固体制剂。制备方法：参照实施例1的方法制备。试验例1：实施例1～8制备的他米巴罗汀固体制剂检验将实施例1～8制备的他米巴罗汀固体制剂进行颗粒性状、流动性和可压性检验。具体检验方法如下：颗粒性状：目测流动性：休止角测定法，休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30度时流动性好，θ≤40度时可以满足生产过程中的流动性需求。可压性：卡尔系数＝(实密度－堆密度)/堆密度，大一点可压性比较好，一般为20左右。最终以压片机上压片硬度情况来证明。检验结果如表1。表1以上实验结果显示，实施例3和4的处方中加入微晶纤维素，使得制得的颗粒较黏，且随着微晶纤维素比例的增加黏度增加；实施例5在微晶纤维素的基础上加入羧甲淀粉钠，可部分改善微晶纤维素的黏度；实施例6、实施例7和实施例8的处方中使用了羟丙纤维素，制得的颗粒细分较多，压片时不易压制成片；实施例1和实施例2的处方中仅使用羧甲基纤维素钠，制得的颗粒流动性和可压性较好。试验例2实施例1、2和5制备的他米巴罗汀固体制剂的各项指标检查将实施例1、2和5制备的他米巴罗汀固体制剂进行硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度、含量均匀度和含量检查。具体检查方法如下：硬度：片剂硬度测试仪脆碎度：片剂脆碎度测定仪溶出度：溶出度测定仪含量：高效液相色谱法溶出度测定方法及检测波长的选择精密称取他米巴罗汀约2mg，置10ml量瓶中，加入溶出介质，超声30分钟，放冷，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液在200nm～400nm范围内扫描，他米巴罗汀在235nm附近处有较大吸收，辅料对样品测定无明显干扰。采用高效液相色谱法进行测定，波长为235nm。溶出度测定法采用中国药典2015年版四部0931第二法，以水1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，60分钟取样，限度不低于75％。有关物质检测方法同含量测定，采用高效液相色谱法检测。检查结果如表2。表2备注(1)：普通片的硬度要求一般在3～5kgf备注(2)：脆碎度标准为减失重量不得超过1％备注(3)：崩解时限标准为除另有规定外，各片均应在15分钟内全部崩解。从上述比较结果可知，实施例1的样品，虽然流动性较好，但制备成的片剂存在易脆碎的情况，制备成的片剂受到震动或磨擦之后容易引起碎片、顶裂、破裂等。实施例5的样品硬度大，脆碎度低，但崩解时间过长，溶出度低，不利于药品的吸收，生物利用度低；实施例2的样品硬度优于实施例1和实施例5；脆碎度优于实施例1，略低于实施例5；崩解时限略低于实施例1，优于实施例5。试验例3：实施例2制备的他米巴罗汀固体制剂的加速稳定性试验取实施例2试制样品3批，置于温度40±2℃，相对湿度rh75±5％条件下放置6个月进行加速试验考察。于第0、1、2、3、6个月末各取样一次，按照考察方法对各项考察项目进行检测，结果与0月比较。结果如下表：表3上述结果表明，本样品模拟上市包装样品在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置六个月，其他各项指标均无明显变化，说明按实施例2处方制备的他米巴罗汀固体制剂在加速试验的条件下基本稳定。试验例4：实施例2制备的他米巴罗汀固体制剂的长期稳定性试验取实施例2试制样品3批，在温度25±2℃，相对湿度rh60±10％的条件下放置进行长期试验。于第0、3、6、9、12个月末各取样一次，按照考察方法对各项考察项目进行检测，与0月结果比较。结果如下表：表4长期稳定性试验结果表明，本样品在室温条件下比较稳定，24月各项指标均无明显变化，室温密封保存24月各项考察指标均符合要求。尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。当前第1页12